COVID-19: Nafamostat e Pegasys (IFNα) possono sopprimere efficacemente l’infezione

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I paesi con maggiori risorse si stanno aprendo a una vita più normale. Ma COVID-19 e il virus SARS-CoV-2 sono ancora una minaccia significativa in gran parte del mondo.

La mancanza di farmaci efficaci, di facile distribuzione e di facile reperibilità costituisce una parte significativa del problema. Tuttavia, la recente ricerca su una nuova combinazione di farmaci sta mostrando risultati promettenti.

L’uso combinato di nafamostat e Pegasys (IFNα) soddisfa tutti i requisiti di disponibilità ed efficacia.

“Questa combinazione sopprime efficacemente l’infezione”, afferma il professor Denis Kainov del Dipartimento di medicina clinica e molecolare (IKOM) dell’Università norvegese di scienza e tecnologia (NTNU). 

Gli esperimenti sono stati condotti in colture cellulari e criceti. Questo non significa necessariamente che la combinazione funzioni negli esseri umani, ma è un buon segno.

Nafamostat è già in uso come monoterapia contro COVID-19 ed è in fase di test approfonditi in Giappone.

Pegasys (IFNα) è attualmente utilizzato principalmente per il trattamento dell’epatite C. La combinazione dei due sembra avere un effetto positivo.

“Entrambi i farmaci attaccano un fattore nelle nostre cellule chiamato TMPRSS2, che svolge un ruolo fondamentale nella replicazione virale”, afferma Magnar Bjørås, professore presso il Dipartimento di Medicina Clinica e Molecolare.

Sono necessarie anche solo basse dosi del medicinale combinato.

“Le basse dosi dei farmaci in combinazione possono avere diversi vantaggi clinici. inclusi un minor numero di eventi avversi e risultati migliori per i pazienti”, afferma Aleksandr Ianevski, un ricercatore di dottorato affiliato al Dipartimento di medicina clinica e molecolare.

In altre parole, la medicina combinata può salvare vite e rendere la vita più facile ai pazienti. Nafamostat è relativamente poco costoso.

Lo svantaggio di Pegasys (IFNα) è il suo costo più elevato.

Ufficialmente, 4,55 milioni di persone sono morte a causa del COVID-19 in tutto il mondo. Ma i numeri non riportati sono molto probabilmente molto grandi in parti del mondo in cui la causa della morte non è sempre accuratamente registrata.


L’afamostat mesilato è un farmaco giapponese esistente utilizzato per la pancreatite acuta e la coagulazione intravascolare disseminata (DIC), inibisce efficacemente la fusione della membrana mediata dalla proteina MERS-CoV S mirando all’attività di innesco di TMPRSS2. 

Nafamostat, un analogo strutturale di camostat, è un farmaco riproposto originariamente approvato come anticoagulante a breve durata d’azione ed è utilizzato anche per il trattamento della pancreatite [14]. È attualmente in sperimentazione clinica per il trattamento di COVID-19 (NCT04623021, NCT04473053, NCT04390594 e NCT04483960).

Gli IFNα e le sue forme pegilate sono anche farmaci riproposti che si sono dimostrati efficaci per i pazienti COVID-19 [15,16]. Poiché studi precedenti hanno dimostrato l’elevato potenziale terapeutico di nafamostat e IFNα come trattamenti antivirali separati, abbiamo ipotizzato che la terapia combinata IFNα-nafamostat possa rappresentare un’opzione terapeutica ancora più pratica contro l’infezione da SARS-CoV-2.


Discussione

I nostri risultati indicano chiaramente che il nafamostat mesilato, l’inibitore TMPRSS2 più efficace finora riportato, inibisce potentemente la fusione mediata dalla proteina SARS-CoV-2 S in un sistema di test di fusione cellulare e l’infezione virale in vitro in modo dipendente dal tipo di cellula. 

Inoltre, i valori di EC50 per le cellule Calu-3 con il pretrattamento erano di circa 10 nM, simili ai nostri precedenti risultati con l’infezione da MERS-CoV [8]. Questa sensibilità estremamente elevata al nafamostat mesilato può essere dovuta al fatto che la via di ingresso dipendente da TMPRSS2 predomina nelle cellule Calu-3 derivate dall’epitelio polmonare [8,14,18].

L’inibizione mediata da Camostat mesilato di TMPRSS2 ha ridotto significativamente l’infezione da SARS-CoV-2 delle cellule epiteliali primarie delle vie aeree umane [14], suggerendo che la via di ingresso dipendente da TMPRSS2 è probabilmente dominante nelle cellule epiteliali polmonari. Questa idea è supportata anche dall’analisi dei dati RNA-seq di una singola cellula che dimostra un’elevata espressione di TMPRSS2 nelle cellule alveolari di tipo 1 e 2 [5,6].

Dato che le concentrazioni ematiche di nafamostat mesilato sono state mantenute a 30-240 nM quando è stato somministrato per via endovenosa tramite infusione continua secondo il protocollo standard per i pazienti con DIC [19], nafamostat mesilato potrebbe essere usato per trattare COVID-19. Al contrario, sono necessarie dosi significativamente più elevate di nafamostat mesilato per bloccare l’infezione da SARS-CoV-2 delle cellule VeroE6/TMPRSS2 del rene di scimmia come riportato in precedenza [20], il che è probabilmente dovuto al contributo significativo del TMPRSS2-indipendente, catepsina-dipendente. via endosomiale [17].

Poiché uno studio di farmacocinetica sui ratti ha rivelato che la concentrazione massima di nafamostat mesilato intatto nel polmone dopo l’infusione è circa 60 volte superiore rispetto alla concentrazione massima nel sangue [21], tale accumulo può sopprimere parzialmente l’infezione da SARS-CoV-2 di Cellule simili a VeroE6/TMPRSS2, in cui predomina la via di ingresso dell’endosoma [17]. Pertanto, sono necessarie l’identificazione e la caratterizzazione delle cellule che svolgono un ruolo chiave nella diffusione del virus e nello sviluppo della malattia.

Hoffmann et al. hanno recentemente riportato che nafamostat mesilato blocca l’attivazione di SARS-CoV-2 [22]. Tuttavia qui abbiamo chiaramente dimostrato che il nafamostat mesilato ha bloccato la fase di fusione della membrana dell’ingresso del virus e la sua attività per bloccare l’infezione da SARS-CoV-2 dipendeva dal tipo di cellula. Questi risultati sono cruciali per lo sviluppo di strategie terapeutiche. È stato recentemente riportato che la coagulazione anormale con elevate concentrazioni di D-dimero, caratteristica della DIC con fibrinolisi potenziata, può influenzare la prognosi di COVID-19 [23,24].

Inoltre, in un modello murino di asma, nafamostat mesilato attenua l’infiammazione respiratoria bloccando l’attivazione di NF-κB, un fattore di trascrizione critico per la produzione di citochine infiammatorie [25]. Pertanto, si prevede che nafamostat mesilato abbia molteplici effetti terapeutici. 

Poiché nafamostat mesilato è stato prescritto in Giappone per molti anni e si sono accumulati dati clinici adeguati sulla sicurezza, suggeriamo che dovrebbe essere valutato nei pazienti COVID-19 da solo o in combinazione con altri farmaci antivirali che mirano a processi separati necessari per la produzione del virus.

collegamento di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7354595/


Ulteriori informazioni: Aleksandr Ianevski et al, la combinazione Nafamostat-Interferon-α sopprime l’infezione da SARS-CoV-2 in vitro e in vivo mirando in modo cooperativo all’host TMPRSS2, virus (2021). DOI: 10.3390/v13091768

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