SARS-CoV-2: l’infezione nella madre altera il sistema immunitario del bambino

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Sebbene ci siano stati molti studi su COVID-19 e persino studi sull’effetto dell’infezione da SARS-CoV-2 sulle madri in gravidanza, relativamente pochi studi hanno esaminato l’impatto che l’infezione materna COVID-19 può avere sul feto in via di sviluppo.

Un nuovo studio dei ricercatori della School of Immunology & Microbial Sciences di King’s, pubblicato oggi su Nature Immunology, ha esaminato il sistema immunitario dei bambini nati da madri esposte a SARS-CoV-2 in diverse fasi della gravidanza.

Hanno scoperto che, forse non sorprendentemente, i bambini nati da madri con infezione recente o in corso avevano livelli migliorati di mediatori circolanti e percentuali aumentate di cellule note per essere coinvolte nella risposta rapida all’infezione.

In particolare, la capacità delle cellule immunitarie di creare mediatori è stata potenziata anche nei bambini nati da madri che avevano contratto il COVID-19 all’inizio della gravidanza. Ciò suggerisce che l’infezione nella madre ha alterato il sistema immunitario del bambino.

Hanno anche scoperto che la madre trasmetteva anticorpi contro SARS-CoV-2 al loro bambino attraverso la placenta, noto come trasferimento dell’immunità passiva. Ciò era particolarmente evidente se l’infezione era avvenuta all’inizio della gravidanza.

Commentando l’importanza delle loro scoperte, la dott.ssa Deena Gibbons ha affermato che “questi dati evidenziano che il sistema immunitario neonatale può essere influenzato dallo stato materno anche in assenza di infezione diretta del bambino. 

Ciò apre molte strade di ricerca e suggerisce che altri fattori materni potrebbero essere in grado di modificare lo sviluppo del sistema immunitario fetale”.

Sarah Gee, prima autrice dell’articolo e Ph.D. studente del Dipartimento di Immunobiologia di Peter Gorer, ha aggiunto che “sarà interessante sapere se questi cambiamenti immunitari consentiranno al neonato di rispondere meglio alle successive infezioni dopo la nascita”.

Gli autori del documento testeranno più neonati per vedere se altri possono avere risposte specifiche a SARS-CoV-2 che suggeriscono il trasferimento del virus dalla madre al bambino, il che sembra essere raro.

Ora stanno anche esaminando come l’infezione materna potrebbe modificare il sistema immunitario del bambino e per quanto tempo potrebbero persistere questi cambiamenti.


Perché le donne in gravidanza sono sensibili al COVID-19?

ARS-Cov-2 può infettare neonati, bambini, giovani adulti, donne in gravidanza e anziani (3). Questo virus è più contagioso del coronavirus che causa la sindrome da distress respiratorio grave (SARS), che finora ha infettato circa 8.000 persone e causato 800 decessi. La combinazione di risposta immunitaria inadeguata e alta infettività può contribuire alla diffusione del SARS-CoV-2. Il contagio avviene principalmente attraverso goccioline e aerosol diffusi nell’ambiente dalle persone infette (1) (Figura 1).

Figura 1. Meccanismo di trasmissione di SARS-CoV-2 per via aerea. Bambini, adulti e anziani infetti diffondono particelle virali starnutendo o tossendo. Dopo aver raggiunto la mucosa delle vie aeree superiori o degli alveoli, le particelle virali SARS-CoV-2 si legano a recettori specifici sulla superficie cellulare e avviano il processo di penetrazione cellulare e successiva replicazione virale.

Una volta in contatto con il corpo, SARS-CoV-2 si lega a un recettore della superficie cellulare, invade l’endosoma e alla fine fonde le membrane virali e lisosomiali. Nei virus maturi, la proteina spike è presente come trimero, con tre teste di legame al recettore S1, posizionate sopra un’asta di fusione della membrana S2. Come SARS-CoV, SARS-CoV-2 riconosce l’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) come suo recettore (4).

Durante la gravidanza, il sistema immunitario materno affronta alcune sfide che includono stabilire e mantenere la tolleranza al feto, oltre a preservare la capacità di combattere virus e batteri, quindi una gravidanza sana dipende dagli adattamenti immunitari. 

Il sistema immunitario materno, infatti, si adatta e si modifica con la crescita e lo sviluppo del feto nelle diverse fasi della gravidanza, che passa da uno stato proinfiammatorio (benefico per l’impianto e la placenta dell’embrione) nel primo trimestre ad uno antinfiammatorio stato (utile per la crescita fetale) nel secondo trimestre. Nel terzo trimestre raggiunge un secondo stato proinfiammatorio (in preparazione all’inizio del parto) (3, 5).

Il sistema immunitario di una donna incinta è ben preparato per difendersi dall’invasione di agenti patogeni in modo tale che le cellule immunitarie innate come le cellule NK e i monociti rispondano più fortemente alle sfide virali. D’altra parte, alcune risposte immunitarie adattative sono regolate negativamente durante la gravidanza. 

Inoltre, gli alti livelli di estrogeni e progesterone inducono il rigonfiamento della parte superiore delle vie respiratorie che, oltre alla limitata espansione polmonare nell’ultimo trimestre gestazionale, rendono la gestante più suscettibile ai patogeni respiratori come SARS-CoV- 2 (3, 5) (Figura 2).

Figura 2. Cambiamenti fisiologici nel sistema respiratorio durante la gravidanza che lo rendono più vulnerabile alle infezioni. Gli alti livelli di estrogeni e progesterone provocano edema del tratto respiratorio superiore e contribuiscono anche ad aumentare il rischio di infezioni. Con l’espansione uterina, il diaframma si sposta superiormente, rendendo difficile l’espansione polmonare e quindi diminuendo la capacità di riserva respiratoria.

Rapporti precedenti hanno dimostrato che l’infezione da SARS durante la gravidanza può portare a parto prematuro, restrizione della crescita intrauterina e aborto spontaneo. Tuttavia, non ci sono ancora prove evidenti della trasmissione verticale di SARS-Cov-2. Pertanto, sembra che queste complicazioni siano causate dall’effetto diretto di questo virus sulle madri. 

Sebbene le prove attuali siano limitate per quanto riguarda la trasmissione del nuovo coronavirus durante la gravidanza e l’allattamento, non deve essere escluso il potenziale rischio di trasmissione verticale (3, 6, 7).

In questa recensione vengono discussi i principali cambiamenti nel sistema immunitario che si verificano durante la gravidanza, che possono aumentare la suscettibilità all’infezione da SARS-Cov-2, nonché i possibili meccanismi coinvolti nella trasmissione del virus al feto per trasmissione verticale e durante l’allattamento.

Gravidanza, immunologia e suscettibilità alla SARS-COV-2

La decidua umana durante la gravidanza coinvolge un numero elevato di cellule immunitarie, principalmente macrofagi, cellule natural killer (NK) e cellule T regolatorie (Treg). Durante il primo trimestre di gravidanza, i macrofagi e le cellule natural killer (NK) si accumulano attorno alle cellule trofoblastiche, il che si traduce in un effetto protettivo, prevenendo l’aborto del feto allogenico (33, 34).

Il sistema immunitario materno protegge la madre dagli aggressori provenienti dall’ambiente e previene danni al feto. D’altra parte, il feto attiva la risposta immunitaria che cambia il modo in cui la donna incinta risponde all’ambiente, il che rende la risposta immunitaria davvero unica durante la gravidanza.

Pertanto, questo particolare sistema immunitario deve essere caratterizzato da una condizione immunitaria modulata, piuttosto che soppressa (33).

In gravidanza il progesterone ha proprietà immunomodulatorie che oltre a impedire alla madre di riconoscere il feto come antigene, può influenzare l’evoluzione delle malattie autoimmuni con miglioramento di condizioni come l’artrite reumatoide. 

Durante la gravidanza, vi è un aumento di molecole antinfiammatorie come l’antagonista del recettore dell’interleuchina-1 (IL-RA) e il recettore del fattore di necrosi tumorale-α (TNF-R), mentre una diminuzione di IL-1b e del fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α) sono osservati (35).

Nella placenta umana, il trofoblasto esprime recettori di riconoscimento di pattern (PRR) che agiscono come sensori per rilevare aggressori esterni. Attraverso di loro, il trofoblasto è in grado di riconoscere batteri e virus, e quindi secernere citochine e interferoni.

Gli interferoni sono potenti proteine ​​antivirali che hanno anche importanti funzioni immunomodulanti (34, 36). Inoltre, il trasporto attivo degli anticorpi della classe IgG prodotti dall’immunità umorale materna avviene attraverso la placenta dopo 16 settimane di gravidanza, con conseguente aumento dell’immunità fetale contro i microrganismi (34).

L’immunità subisce alcuni cambiamenti durante la gravidanza che evitano una risposta immunologica esacerbata contro il feto allogenico, ma mantengono un’adeguata risposta immunitaria contro i microrganismi invasori (3). Aghaepour et al. descritto come un “orologio immunitario” si verifica durante la gravidanza attraverso un progressivo aumento del rilascio di cellule Treg CD25+FoxP3+, cellule T CD4+ e CD8+ naive e di memoria e cellule T γδ (37).

Considerando che le donne in gravidanza sono in uno stato pro-infiammatorio nel primo e nel terzo trimestre, la tempesta di citochine indotta da SARS-CoV-2 può provocare uno stato infiammatorio più grave in queste donne. Inoltre, l’insorgenza di infiammazione materna a seguito di infezioni virali durante la gravidanza può influenzare vari aspetti del cervello fetale e può portare a un’ampia gamma di disfunzioni neuronali e fenotipi comportamentali (7) (Figura 6).

Figura 6. Diagramma delle complicanze immunologiche che possono peggiorare la prognosi dell’infezione da SARS-CoV-2 nelle donne in gravidanza. Oltre alla “tempesta di citochine” indotta da SARS-CoV-2, si registra un naturale aumento di mediatori proinfiammatori come le cellule CD25+FoxP3+Treg, CD4+ e CD8+ naive e di memoria durante la prima e la terza trimestri di gravidanza, che è noto come “orologio immunitario”. Questi due aspetti insieme portano a uno stato proinfiammatorio più grave che può peggiorare l’infezione da SARS-CoV-2, specialmente durante il primo e il terzo trimestre di gravidanza.

Tuttavia, i cambiamenti nei livelli di estrogeni e progesterone dal primo trimestre gestazionale causano cambiamenti respiratori, cardiovascolari e immunitari che rendono le donne in gravidanza più suscettibili all’infezione da SARS-Cov-2, oltre ad un aumentato rischio di sviluppare una sindrome respiratoria acuta grave (SARS ).

L’effetto del progesterone sulla mucosa nasale facilita l’adesione del virus e ne ostacola l’eliminazione. Inoltre, l’aumento del consumo di ossigeno dovuto alla congestione vascolare e la diminuzione della capacità funzionale residua del polmone contribuiscono ad un aumento del rischio di gravi sintomi respiratori nelle donne in gravidanza infette (38).

Tali variazioni dei livelli di estrogeni e progesterone nel primo trimestre provocano una degenerazione reversibile del timo, con diminuzione dei linfociti CD4+ e CD8+. Inoltre, l’attività di queste cellule si riduce notevolmente, contribuendo ad una maggiore suscettibilità alle infezioni durante la gravidanza (38).

Un altro fattore di rischio riguarda il recettore dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2), a cui il virus si lega prima di infettare la cellula e viene sovraregolato durante la gravidanza. Come risultato di una maggiore espressione di ACE2, le donne in gravidanza possono essere ad alto rischio di complicanze da infezione da SARS-CoV-2 (39).

Precedenti studi hanno riportato un aumento di questi recettori nei reni delle donne in gravidanza, che possono contribuire alla regolazione efficiente della pressione sanguigna durante la gravidanza. Tuttavia, può favorire il legame del virus e quindi facilitarne l’ingresso nelle cellule dell’ospite (38) (Figura 7).

Figura 7. Infezione da SARS-CoV-2 durante la gravidanza: nel primo trimestre di gravidanza, i livelli dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) aumentano, raggiungendo un picco nel secondo trimestre e raggiungendo un plateau nel terzo semestre. Questo enzima facilita il legame del virus alle cellule. D’altra parte, a causa della presenza di antigeni paterni estranei all’organismo materno, l’immunità viene modulata riducendo i livelli di linfociti CD4+T e CD8+T nel primo trimestre, aumentando gradualmente nel secondo e terzo trimestre.

SARS-COV-2 nel Postpartum

Nell’immediato dopo il parto si raccomanda una distanza minima di due metri dalla culla al letto della madre infetta da SARS-CoV-2. Si consiglia inoltre l’isolamento con uno schermo o tende e l’uso di mascherine sia da parte della partoriente che da parte dell’accompagnatore. Tuttavia, uno studio di revisione sistematica che includeva 666 neonati non ha mostrato alti tassi di infezione postnatale da SARS-CoV-2 dopo parti vaginali, allattamento al seno e interazione madre-bambino (65) (Figura 10).

Figura 10 . Assistenza post parto. Se la madre è in buone condizioni di salute e non necessita di cure intensive, si raccomanda che il neonato rimanga in una culla adeguata ad una distanza di 2 metri dalla madre. La donna puerperale deve sempre rimanere con una mascherina protettiva con un indice di filtraggio adeguato e obbedire a rigorose modalità di igiene delle mani. È consentita anche la presenza di un accompagnatore, seguendo il rigore dell’igiene delle mani con alcol al 70% e l’uso di un’apposita mascherina.

Non è stato dimostrato che il rilevamento RT-PCR di SARS-CoV-2 nel sangue del cordone ombelicale sia il miglior obiettivo per il rilevamento del virus durante il parto sia vaginale che cesareo. Pertanto, non è stato riportato un aumento del rischio di trasmissione verticale con il clampaggio del cordone ombelicale tra 1 e 3 minuti dopo la nascita (64).

L’allattamento al seno in pazienti infetti da SARS-CoV-2 non è controindicato, purché abbiano il desiderio di allattare e abbiano condizioni cliniche stabili. Fattori come la gravità dei sintomi, l’igiene del seno, l’uso della maschera e l’igiene delle vie respiratorie devono essere considerati prima e durante l’allattamento. Uno studio condotto da ricercatori tedeschi ha valutato mediante RT-PCR la presenza del virus in campioni di latte di 2 donne infette

it. Nei quattro campioni raccolti da una delle madri, i test erano negativi per SARS-CoV-2, mentre il latte raccolto dall’altra madre aveva rilevato RNA virale per 4 giorni consecutivi. Tuttavia, gli autori affermano che sono necessari ulteriori studi per determinare se il virus può essere trasmesso durante l’allattamento (45, 66) (Figura 11).

Figura 11. Assistenza post-partum. L’allattamento al seno è raccomandato fintanto che le condizioni della madre infetta sono appropriate, che includono un’adeguata procedura di allattamento al seno, l’uso di una maschera con un filtro adeguato, la pulizia del seno e dei capezzoli e cure generali che riducono al minimo la contaminazione del neonato. La mungitura può essere effettuata anche, preferibilmente con un’apposita pompa aspirante, previa igiene delle mammelle e con successivo adeguato stoccaggio. La presenza di IgA secretorie nel latte materno rappresenta un’importante protezione passiva trasmessa dalla madre al neonato attraverso l’allattamento.

Hand e Noble affermano che i fattori antinfiammatori e antinfettivi presenti nel latte materno diventano particolarmente importanti nel mitigare le condizioni infettive, come dimostrato da un recente rapporto che ha trovato una forte risposta immunitaria SARS-CoV-2 dell’anticorpo sIgA nel latte materno da 12 su 15 madri (80%) precedentemente infettate da COVID-19 (67).

Le madri infette da SARS-CoV-2 sono generalmente asintomatiche o presentano sintomi lievi. Uno studio prospettico ha esaminato 70 donne in gravidanza che avevano avuto una PCR reattiva al momento del ricovero per il parto e di queste, 12 (13%) hanno avuto complicanze nel puerperio, di cui 3 sono state ricoverate in unità di terapia intensiva 7 giorni dopo il parto a causa di ipossia e tachipnea con segni di polmonite multifocale e necessità di ossigeno attraverso la cannula nasale (54).

Uno dei primi studi retrospettivi condotti in Cina ha riportato che tra dicembre 2019 e febbraio 2020 nove bambini fino a 1 anno di età sono risultati positivi al test SARS-CoV-2. I dati del paese avevano appena riportato oltre 31.000 casi confermati di Covid-19 nello stesso periodo e questo studio ha rilevato che almeno un membro della famiglia di ciascun bambino aveva l’infezione. Inoltre, la maggior parte dei bambini aveva febbre e sintomi respiratori lievi, anche se in questa popolazione erano certamente presenti più casi non diagnosticati, poiché nello studio erano inclusi solo i bambini ospedalizzati (68).

Uno studio prospettico condotto anche in Cina su 33 neonati di madri con diagnosi di Covid-19 ha rivelato che solo 3 erano positivi alla PCR per SARS-CoV-2, due erano nati a 40 settimane di gravidanza con taglio cesareo, indicati per sofferenza fetale. e la gravità della polmonite materna. Dopo la raccolta di tamponi nasali e rettali, entrambi i neonati hanno avuto l’infezione confermata il secondo giorno dopo la nascita e hanno presentato febbre, letargia e segni radiologici di polmonite.

Il terzo figlio è nato con taglio cesareo a 31 settimane dopo un acuto distress fetale e ha dovuto essere rianimato. Infine, quest’ultimo presentava una condizione suggestiva di sepsi neonatale con emocoltura positiva per Enterobacter e polmonite alla RX torace (69).

In un altro studio prospettico, gli autori hanno confrontato i nati morti, il peso alla nascita, il punteggio di Apgar e il numero di ricoveri nell’unità di terapia intensiva neonatale tra neonati di donne infette (n = 69) e non infette (n = 599). I risultati non hanno mostrato differenze significative tra questi gruppi con solo 1 nato morto a 37 settimane di gestazione da una madre infetta con diabete scompensato (54).

A New York, uno studio osservazionale condotto in 3 ospedali ha identificato 120 neonati nati da 116 madri positive per SARS-CoV-2. Tutti i neonati sono stati testati a 24 ore di vita e nessuno è risultato positivo. Ottantadue neonati hanno completato il follow-up al giorno 5-7 di vita. A tutte le madri è stato permesso di allattare e 79 su 82 neonati hanno ripetuto il test PCR a 5-7 giorni di vita con risultati negativi in ​​tutti. Dopo 14 giorni di vita, sono stati testati anche 72 (88%) neonati e nessuno è risultato positivo. Nessuno dei neonati aveva sintomi di COVID-19 (70).

La revisione della letteratura ha studiato le caratteristiche cliniche di 25 neonati con RT-PCR positiva nei primi 28 giorni di vita. I neonati avevano un’età gestazionale media di 37 settimane e 4 giorni e un peso medio alla nascita di 3.041 grammi. I segni e sintomi più comuni sono stati febbre, vomito e tosse, non ci sono stati decessi e la degenza ospedaliera media è stata di 15 giorni, con un intervallo compreso tra 5 e 40 giorni (71) (Figura 12).

Figura 12. I sintomi più comuni nel neonato infetto da SARS-CoV-2 derivano dalla replicazione del virus nelle cellule delle vie respiratorie. La febbre deriva dalla risposta immunitaria alla presenza del virus, mentre il vomito deriva dalla tosse a seguito del processo infettivo nelle vie aeree.

link di riferimento: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgwh.2021.602572/full


Maggiori informazioni: Gee, S. et al. L’eredità dell’infezione materna da SARS-CoV-2 sull’immunologia del neonato. Nat Immunolo (2021). doi.org/10.1038/s41590-021-01049-2

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