La fase acuta di COVID-19 e lo sviluppo di sequele post-acute si riflette nell’espressione genica del sangue

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A due anni dall’inizio della pandemia di SARS-CoV-2, le sequele post-acute dell’infezione stanno aggravando la crisi sanitaria globale. Spesso debilitanti, queste sequele sono clinicamente eterogenee e di eziologia molecolare sconosciuta.

Qui, un’indagine a livello di trascrittoma di questa nuova condizione è stata eseguita in un’ampia coorte di pazienti con infezione acuta seguiti clinicamente nel periodo post-acuto.

Le firme di espressione genica delle sequele post-acute erano già presenti nel sangue intero durante la fase acuta dell’infezione, con il coinvolgimento di cellule immunitarie sia innate che adattative.

Le plasmacellule si sono distinte per aver guidato almeno due distinti gruppi di sequele, uno in gran parte dipendente dagli anticorpi circolanti contro la proteina spike di SARS-CoV-2 e l’altro indipendente dall’anticorpo. 

Complessivamente, sono state riscontrate molteplici eziologie di sequele post-acute concomitanti con l’infezione da SARS-CoV-2, collegando direttamente l’emergere di queste sequele con la risposta dell’ospite al virus.

Dallo scoppio della sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2), oltre 232 milioni di persone hanno sviluppato la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) in tutto il mondo.

Le sequele post-acute dell’infezione da SARS-CoV-2 (PASC) comprendono un’ampia gamma di sintomi che emergono dopo il recupero fino al 30% degli individui e oltre il 40% di quelli che richiedono il ricovero in ospedale1,2.

Questi sintomi includono, tra gli altri, affaticamento generale, dispnea, problemi di olfatto e gusto e spesso durano per lunghi periodi di tempo3-6. È stato dimostrato che elementi della risposta immunitaria durante la fase acuta di COVID-19 sono associati a determinati esiti PASC6-10.

Tuttavia, le dimensioni dei campioni fino ad oggi sono state ridotte e l’ambito del profilo molecolare limitato. È quindi necessario caratterizzare in modo completo i processi molecolari che si verificano durante l’infezione e che si associano al successivo sviluppo di PASC.


Qui, l’espressione genica del sangue intero e i titoli anticorpali sono stati profilati in un’ampia coorte di pazienti COVID-19 ospedalizzati seguiti clinicamente nel periodo post-acuto11. Sono state identificate più firme di espressione genica della fase acuta distinte, che collegano diversi tipi di cellule immunitarie a sequele post-acute.

Sono state trovate almeno due eziologie indipendenti di PASC, distinte per la loro dipendenza dai titoli degli anticorpi contro la proteina di superficie dello spike SARS-CoV-2.

Insieme, i nostri risultati mostrano che i processi molecolari che portano alla PASC sono già rilevabili durante la fase acuta di COVID-19, stabiliscono molteplici eziologie distinte che portano a diversi esiti a lungo termine e collegano direttamente l’emergere di questi sintomi alla risposta dell’ospite a Infezione da SARS-CoV-2.

Conclusione


Questo rapporto presenta un’indagine a livello di trascrittoma che mostra che i processi che portano alla PASC sono già iniziati durante il ricovero per COVID-19 acuto. Sono state identificate almeno due eziologie divergenti per diversi set di sintomi, una dipendente e una indipendente dalla risposta anticorpale alla proteina spike SARS-CoV-2.

Questi due punti, presi insieme, suggeriscono che i progetti di studio che catturano solo la fase post-acuta rischiano di perdere una finestra critica nella patogenesi della PASC. L’associazione tra le firme DE in fase acuta e PASC introduce il potenziale per la scoperta di biomarcatori molecolari predittivi.

Il controllo per la presentazione clinica di COVID-19 dimostra che i processi molecolari che portano al PASC non sono spiegati semplicemente dalla gravità acuta.

Ciò è coerente con l’occorrenza riportata di PASC nell’intervallo di gravità dell’infezione da SARS-CoV-21,2. Saranno necessari ulteriori studi per determinare se i nostri risultati si generalizzano a lievi infezioni da COVID-19 e asintomatiche. Si prevede inoltre che studi futuri sulla relazione tra infezione acuta e PASC definiranno ulteriori gruppi di sintomi con meccanismi sottostanti comuni. La conoscenza dei meccanismi specifici dei sintomi offrirà opportunità per studiare un trattamento di precisione e strategie di prevenzione.

Le plasmacellule sono identificate come giocatrici di un ruolo chiave nella PASC. La downregulation dei geni coinvolti nella produzione e nella funzione anticorpali nel cluster dei sintomi polmonari era indipendente dai titoli anticorpali anti-picco. Questi ultimi sono rappresentativi della risposta immunitaria specifica alla SARS-CoV-2, suggerendo così una downregulation non specifica dell’attività umorale alla base dei sintomi polmonari.

Al contrario, la sovraregolazione dei geni coinvolti negli stessi processi nel cluster di sintomi vari dipende in gran parte dalla risposta anticorpale anti-spike, collegando direttamente i sintomi in questo cluster alla risposta immunitaria al virus.

Questa dipendenza da anticorpi potrebbe essere spiegata dalla reattività crociata degli anticorpi contro SARS-CoV-212. È interessante notare che due sintomi in questo cluster (eruzione cutanea e problemi di odore/gusto) avevano anche firme DE separate dal titolo indipendenti, suggerendo ulteriori eziologie divergenti per questi sintomi. Oltre alle plasmacellule, sono state osservate associazioni con i sintomi PASC per CD8+ e memoria CD4+

cellule T. Il complesso schema di associazioni osservato tra DEG di tipo cellulare e sintomi supporta l’ipotesi che PASC sia un insieme complesso di tratti con eziologie multiple.

Figura 1: flusso di lavoro dello studio

link di riferimento : : https://doi.org/10.1101/2021.10.04.21264434

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