COVID-19: il trattamento di pazienti con alte dosi di eparina a basso peso molecolare (LMWH) ha ridotto significativamente il potenziale di formazione di coaguli e morte

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Nessun aspetto dell’infezione da SARS-CoV-2 è stato più sorprendente – o problematico – dell’elevato rischio di coagulazione del sangue, una preoccupazione che durante la pandemia è stata associata a un grave COVID-19, spesso caratterizzato da eventi di coagulazione che hanno portato a ictus , infarto e danni agli organi.

Ma un team di scienziati medici di una dozzina di istituzioni negli Stati Uniti ha fatto due scoperte chiave che alterano il trattamento: i pazienti con malattia moderata possono anche sviluppare coaguli pericolosi per la vita e devono essere identificati in anticipo e trattati.

Lo stesso team di ricercatori medici ha individuato il modo più efficace per affrontare il problema della coagulazione, una scoperta che potrebbe avere conseguenze in tutto il mondo nel trattamento del COVID-19 e nel suo impatto sul sangue.

Il dottor Alex Spyropoulos, professore presso il Feinstein Institutes for Medical Research di Manhasset, New York, ha scoperto che i pazienti moderatamente malati ricoverati in ospedale dopo una diagnosi di COVID e che avevano livelli ematici elevati di una proteina nota come d-dimero, erano particolarmente a rischio di grumi pericolosi.

Spyropoulos, il ricercatore principale dello studio, ha scoperto insieme al suo team che il trattamento di questi pazienti con una dose elevata dell’anticoagulante chiamato eparina a basso peso molecolare (LMWH) riduceva significativamente il rischio di formazione di coaguli e morte.

Il farmaco è prontamente disponibile in tutto il mondo ed è un modo conveniente per prevenire coaguli e vite risparmiate, secondo la ricerca.

Si prevede che i risultati cambieranno la pratica, influenzando il modo in cui i medici identificano e trattano i pazienti COVID ricoverati, potenzialmente invertendo il corso della malattia e aumentando la sopravvivenza.

Segnalando in JAMA Internal Medicine, Spyropoulos e colleghi suonano una potente nota di cautela e speranza dallo studio clinico intitolato lo studio HEP-COVID: solo perché i pazienti sono ricoverati con sintomi COVID moderati non significa che siano a minor rischio di coaguli di sangue correlati al COVID potenzialmente letali.

“Lo studio HEP-COVID è stato in grado di identificare uno squisito biomarcatore – d-dimero molto elevato – che non solo prediceva una popolazione di pazienti ricoverati COVID-19 ad alto rischio, ma quelli il cui rischio era migliorato dall’uso precoce dell’anticoagulante eparinico terapeutico per la tromboprofilassi”, Spyropoulos ha detto a Medical Xpress, riferendosi alla prevenzione del coagulo.

Il D-dimero è un prodotto di degradazione della fibrina, che è intimamente coinvolto nella coagulazione del sangue. La fibrina si forma attraverso l’azione della proteasi trombina sul fibrinogeno, che fa sì che crei un polimero. La fibrina polimerizzata si combina con le minuscole cellule note come piastrine e altri detriti cellulari per formare un coagulo.

Come prodotto di degradazione, il d-dimero è un piccolo frammento proteico nel sangue dopo che un coagulo ha subito un attacco enzimatico attraverso la fibrinolisi, un processo che tenta di impedire la crescita dei coaguli. Il dimero prende il nome, nel frattempo, perché, chimicamente, ha due frammenti “D” della proteina fibrina. La quantità di d-dimero presente nel sangue può essere determinata da un esame del sangue per aiutare a diagnosticare i coaguli.

La trombosi si riferisce alla formazione di coaguli, ostruzioni che sono state una causa perniciosa di disabilità e morte durante la pandemia. Ad esempio, il tromboembolismo venoso, o TEV, si riferisce ai coaguli che si sviluppano in una vena, come nella trombosi venosa profonda.

L’embolia polmonare si riferisce a un coagulo che può viaggiare ai polmoni e il tromboembolismo arterioso, o TEA, descrive i coaguli che possono causare ictus ischemico o infarto miocardico – attacchi di cuore. Tutti sono stati comuni tra gli adulti ricoverati in ospedale a causa di COVID.

“Il virus può danneggiare direttamente l’endotelio causando endotelialiti, una risposta immunitaria all’interno dell’endotelio nei vasi sanguigni, così come la risposta dell’ospite, che negli individui suscettibili, si manifesta con una risposta iperinfiammatoria e tempesta di citochine, attivando il sistema di coagulazione e piastrine”, ha detto Spyropoulos. Le piastrine sono i minuscoli dischi appiccicosi che circolano nel sangue e aiutano il corpo a formare coaguli.

Sono una gradita popolazione di cellule quando si tappa una ferita, ma potenzialmente letali quando si uniscono con altri fattori nel sangue per formare coaguli.

Lo studio clinico randomizzato HEP-COVID ha reclutato 253 pazienti adulti COVID ricoverati in ospedale con livelli di d-dimero quattro volte superiori al limite superiore della norma. Anche i pazienti sono stati reclutati nello studio con una diagnosi di eccessiva coagulazione indotta dalla sepsi. I pazienti sono stati studiati dall’8 maggio 2020 al 14 maggio 2021 in 12 centri accademici negli Stati Uniti.

Tromboembolia maggiore e morte nei pazienti è stata del 28,7% per quelli trattati con una dose terapeutica di eparina a basso peso molecolare, che ancora una volta è una dose elevata che misura quattro volte l’attuale standard di cura. Lo studio ha rilevato che il tromboembolismo maggiore e la morte erano del 41,9% per i pazienti che ricevevano dosi standard di cura o eparine a dose intermedia.

“L’attuale standard è stato [in circolazione] negli ultimi 30 anni circa nei pazienti medici ospedalizzati, compresi quelli con polmonite e sepsi”, ha affermato Spyropoulos, che ha lavorato con un ulteriore team internazionale in una parte dello studio riportato sulla rivista Thrombosis Ricerca.

Il beneficio del trattamento della terapia con eparina a basso peso molecolare non è stato osservato nei pazienti in condizioni critiche che richiedevano cure in terapia intensiva, una scoperta durante la ricerca che, secondo Spyropoulos, può essere compresa nel contesto dei risultati. “Erano troppo avanzati nel loro stato iperinfiammatorio/tempesta di citochine/coagulopatico per vedere gli effetti del trattamento semplicemente aumentando il dosaggio di eparina”.

Per quanto riguarda i dati pubblicati su JAMA Internal Medicine, ha osservato che “HEP-COVID ora presenta dati convincenti che dovremmo, nei pazienti ospedalizzati ad alto rischio con elevati d-dimeri, utilizzare dosi terapeutiche di eparine per prevenire i coaguli. Questo è un cambiamento importante nelle linee guida ospedaliere”.


L’anticoagulazione è stata associata a una migliore sopravvivenza dei pazienti ospedalizzati con malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) in studi su larga scala. Tuttavia, lo sviluppo della coagulopatia associata a COVID-19 (CAC) e il meccanismo responsabile del miglioramento della sopravvivenza dei pazienti anticoagulati con COVID-19 rimangono in gran parte sfuggenti. Questa indagine mirava a esplorare gli effetti dell’anticoagulazione e dell’eparina a basso peso molecolare (LMWH) in particolare sull’esito del paziente, sullo sviluppo di CAC, sulla tromboinfiammazione, sulla morte cellulare e sulla persistenza virale.

Discussione

In questa indagine osservazionale multicentrica su 586 pazienti ricoverati per COVID-19 in Austria, siamo stati in grado di dimostrare che l’uso di EBPM era associato a una ridotta persistenza virale in COVID-19 che portava a una riduzione della diffusione del virus di 4 giorni. 

Le LMWH usano la guerra ulteriormente associata a un aumento della sopravvivenza e alla diminuzione dei marcatori circolanti di morte cellulare, mentre non sono state osservate differenze nei biomarcatori dello sviluppo di CAC e della tromboinfiammazione tra utilizzatori e non utilizzatori di LMWH.

La coagulazione e lo sviluppo di uno stato di ipercoagulabilità svolgono un ruolo centrale nella fisiopatologia del COVID-19.3,13-17 In effetti, il CAC, come illustrato dall’aumento del D-dimero durante il ricovero, si è evoluto principalmente nei pazienti che necessitano di terapia intensiva e nei non sopravvissuti.

Mentre i meccanismi che portano al CAC sono oggetto di indagini in corso, è stato ipotizzato un aumento dei livelli di D-dimero come marker surrogato per la presenza di CAC, lo sviluppo di complicanze trombotiche e, infine, come predittore di mortalità in COVID-194,18

Come riportato in precedenza , l’analisi del D-dimero e di altri biomarcatori emostatici ha rivelato che questi marcatori hanno un valore prognostico limitato per la previsione della mortalità in COVID-19.19 Ciò indica che sono necessari biomarcatori più specifici per prevedere in modo affidabile l’esito del paziente.

La tromboinfiammazione rappresenta un collegamento centrale tra ipercoagulabilità sistemica, insufficienza respiratoria e mortalità nei pazienti con COVID-19 e i NET sono frequentemente osservati in CAC20,21 L’indagine su biopsie post-mortem in pazienti con COVID-19 ha mostrato trombi occlusivi positivi per l’istone 3 citrullinato come marker specifico per NET non solo nel tessuto polmonare ma anche nel tessuto renale e cardiaco.20

Nel presente studio, è stato osservato un aumento dei marcatori circolanti della formazione di NET in pazienti con una maggiore gravità della malattia COVID-19 al momento del ricovero, che è stato accompagnato da un aumento dei livelli di D-dimero, indicando che la tromboinfiammazione potrebbe essere un potenziale determinante della gravità della malattia, come suggerito in precedenza. .21

Tuttavia, i pazienti in terapia intensiva e nei sottogruppi non sopravvissuti hanno mostrato un aumento dei livelli di H3Cit-DNA in circolazione durante l’intero ricovero. A nostra conoscenza, questo studio è il primo a valutare i marcatori della formazione di NET in un approccio longitudinale, mentre gli studi precedenti si sono concentrati su un solo punto temporale durante l’insorgenza della malattia.

Curiosamente, abbiamo osservato una diminuzione generale di H3Cit-DNA indipendentemente dall’esito. Questa scoperta è in netto contrasto con l’aumento osservato di D-dimero in pazienti che necessitano di trattamento in terapia intensiva e non sopravvissuti, suggerendo un ruolo minore della formazione di NET nello sviluppo del CAC o nelle fasi successive di COVID-19. 

In effetti, nel nostro studio non c’era alcuna correlazione diretta tra H3Cit-DNA e D-dimero. Di conseguenza, mentre potrebbe essere convalidato un ruolo dei NET nella fisiopatologia del COVID-19, il contributo della tromboinfiammazione al CAC deve essere messo in discussione.

È importante sottolineare che abbiamo scoperto che l’anticoagulazione era associata a un miglioramento della sopravvivenza all’analisi di regressione di Cox multivariata, tra cui età, malattie cardiovascolari, insufficienza renale cronica e trattamento concomitante con altri farmaci che influenzano il decorso di COVID-19 come potenziali fattori confondenti, nonché in tutti i substrati valutati. -gruppi.

Questo risultato è in linea con i precedenti studi osservazionali in pazienti COVID-19, che mostrano effetti comparabili dell’anticoagulazione profilattica e terapeutica sulla sopravvivenza dei pazienti COVID-19.6,7,17 ​​L’uso di anticoagulanti e EBPM in particolare è entrato nelle linee guida per il trattamento di COVID-19 nel luglio 2020. Di conseguenza, abbiamo osservato un aumento della probabilità di utilizzo di LMWH durante il periodo di studio (materiale supplementare online, figura S5).

È importante sottolineare che non siamo stati in grado di valutare un’influenza del punto temporale di inclusione sull’associazione di EBPM e sul miglioramento della sopravvivenza, anche se la più grande proporzione di pazienti nel sottogruppo no-LMWH è stata inclusa all’inizio del periodo di studio. Curiosamente, nella nostra coorte, l’anticoagulazione con EBPM o con NOAC non era associata a dinamiche alterate del D-dimero, indicando un effetto minore di EBPM sullo sviluppo di CAC.

In alternativa, i livelli di D-dimero nei pazienti che hanno ricevuto EBPM potrebbero essere soppressi ai livelli osservati nei pazienti che non hanno ricevuto EBPM, come suggerito in precedenza da Blasi et al.9 Tuttavia, le osservazioni fatte in questo approccio longitudinale non consentono di collegare il miglioramento CAC o emostasi alterata in pazienti con EBPM trattati con COVID-19 per il miglioramento osservato della sopravvivenza. Di conseguenza, abbiamo mirato a indagare sui potenziali effetti fuori bersaglio dell’anticoagulazione. Abbiamo osservato una diminuzione del cfDNA, marker di morte cellulare, in pazienti che utilizzavano EBPM e NOAC durante il ricovero.

Questo è di particolare interesse, poiché un aumento del cfDNA è stato osservato solo nei non sopravvissuti. È evidente che una correlazione tra cfDNA e D-dimero potrebbe già essere osservata al basale, collegando potenzialmente la morte cellulare a squilibri emostatici. 

Tuttavia, questi risultati devono essere interpretati con cautela a causa del carattere osservazionale e del basso numero di pazienti che non ricevono anticoagulanti in questo sottogruppo valutato. Tuttavia, i nostri dati suggeriscono un potenziale ruolo protettivo degli anticoagulanti nel COVID-19 oltre l’emostasi.

In questo contesto, è stato dimostrato che gli inibitori diretti del fattore Xa e l’eparina riducono lo stress ossidativo e producono proprietà antinfiammatorie, alterando così potenzialmente l’ambiente infiammatorio in vivo e influenzando la morte cellulare in COVID-19.22,23 Conservazione dell’integrità vascolare tramite l’inibizione dell’endotelio l’eparinasi cellulare o la compromissione della formazione di epcidina e la concomitante riduzione dell’iperferritinemia potrebbero essere altri potenziali meccanismi attraverso i quali EBPM esercita i suoi effetti benefici.24,25

È importante sottolineare che abbiamo osservato una ridotta persistenza virale SARS-CoV-2 su qPCR in pazienti trattati con EBPM, rispetto ai pazienti senza anticoagulazione o a quelli che utilizzano NOAC. Questi dati forniscono prove cliniche esplorative compatibili con un effetto diretto di EBPM sulla patologia virale, che è stato precedentemente suggerito in studi in vitro, in cui è stato scoperto che l’eparina interferisce con il legame di SARS-CoV-2 sulle cellule che esprimono ACE2, limitando così la sua infettività.26

L’effetto sulla persistenza virale era specifico per LMWH nelle nostre analisi e l’aumento delle probabilità di riduzione dell’infezione da SARS-CoV-2 è culminato in una riduzione media di 4 giorni della diffusione virale. Mentre l’interazione diretta di LMWH con il legame SARS-CoV-2 è un potenziale meccanismo che spiega le dinamiche virali osservate,27 il disegno dello studio sottostante non consente di valutare l’esatto meccanismo patogeno responsabile di queste osservazioni.

In particolare, il nostro studio presenta alcune limitazioni. In particolare, il carattere retrospettivo dello studio consente solo di ipotizzare una potenziale interazione di EBPM con SARS-CoV-2 che diminuisce la persistenza virale. Questa limitazione è ulteriormente importante per l’interpretazione delle analisi di sopravvivenza, poiché il disegno dello studio retrospettivo è associato a una notevole quantità di dati mancanti. Di conseguenza, sono necessari studi interventistici per stabilire la causalità.

Alla luce degli studi clinici in corso, miriamo a sensibilizzare su questi potenziali effetti fuori bersaglio degli anticoagulanti e incoraggiare ulteriori ricerche in questo settore. Inoltre, non abbiamo analizzato gli effetti di diverse dosi di EBPM nella nostra coorte, poiché solo nove pazienti (2,2% dei pazienti trattati con EBPM) hanno ricevuto dosi terapeutiche di EBPM e il potere statistico per le rispettive analisi non era sufficiente.

Da notare che i rapporti precedenti non erano in grado di valutare una differenza tra usi profilattici e terapeutici di EBPM in più di 4.000 pazienti.6 Inoltre, dati recenti provenienti da studi interventistici che confrontavano dosi terapeutiche di EBPM con la tromboprofilassi standard di cura hanno mostrato un effetto benefico di trattamenti a dose sulla sopravvivenza ospedaliera in pazienti non critici, mentre i pazienti critici non hanno beneficiato di questi schemi.28,29

Tuttavia, non possiamo escludere che una differenza nel dosaggio di LMWH possa influenzare i dati ottenuti per la persistenza virale SARS-CoV-2 nel presente studio. In definitiva, vogliamo sottolineare che i pazienti che utilizzano NOAC erano sottorappresentati nelle nostre coorti, il che rende i risultati per questa sottocoorte esplorativi e generatrici di ipotesi. Mentre abbiamo cercato di prendere in considerazione vari possibili fattori di confondimento, ad esempio comorbilità ed età, non possiamo escludere che i nostri dati riflettano solo la situazione in Austria e le mutazioni del virus presenti.

Nel loro insieme, la presente indagine conferma un’associazione di anticoagulanti con una migliore sopravvivenza dei pazienti COVID-19 in una grande coorte multicentrica dell’Europa centrale e suggerisce un effetto benefico dell’uso di EBPM sulla persistenza virale di SARS-CoV-2.

Sebbene gli esatti meccanismi patogenetici alla base di queste osservazioni non possano essere studiati a causa del disegno dello studio osservazionale retrospettivo, il presente studio incoraggia la valutazione della persistenza virale in studi randomizzati e controllati che valutano l’effetto di EBPM nei pazienti COVID-19 al fine di stabilire una relazione causale del risultati presentati. Limitare la persistenza virale, accorciando così l’ospedalizzazione e la contagiosità è un aspetto rilevante durante questa pandemia.

collegamento di riferimento: https://academic.oup.com/cardiovascres/advance-article/doi/10.1093/cvr/cvab308/6381563


Maggiori informazioni: Alex C. Spyropoulos et al, Efficacia e sicurezza dell’eparina a dose terapeutica vs eparine profilattiche standard o a dose intermedia per la tromboprofilassi in pazienti ospedalizzati ad alto rischio con COVID-19 Studio clinico randomizzato HEP-COVID JAMA Internal Medicine (2021) DOI: 10.1001/jamainternmed.2021.6203

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