Al Technion è in fase di sviluppo un nuovo approccio al trattamento del diabete di tipo 2. La malattia, causata dall’insulino-resistenza e dalla riduzione della capacità delle cellule di assorbire lo zucchero, è caratterizzata da un aumento dei livelli di zucchero nel sangue.
Attualmente è trattato con una combinazione di cambiamenti nello stile di vita, farmaci e iniezioni di insulina, ma alla fine è associato a una riduzione di 10 anni dell’aspettativa di vita.
Guidato dal professor Shulamit Levenberg, Ph.D. la studentessa Rita Beckerman del Laboratorio di ingegneria delle cellule staminali e dei tessuti presso la Facoltà di ingegneria biomedica del Technion presenta un nuovo approccio terapeutico, utilizzando un innesto autologo di cellule muscolari progettate per assorbire lo zucchero a velocità maggiori. I topi trattati in questo modo hanno mostrato livelli normali di zucchero nel sangue per mesi dopo una singola procedura. I risultati del gruppo sono stati recentemente pubblicati su Science Advances.
Le cellule muscolari sono tra i principali bersagli dell’insulina e dovrebbero assorbire lo zucchero dal sangue.
Queste cellule sono state poi coltivate per formare un tessuto muscolare ingegnerizzato e infine trasportate nell’addome di topi diabetici.
Dopo questo trattamento, i topi sono rimasti guariti dal diabete per quattro mesi, per tutto il periodo in cui sono rimasti sotto osservazione. I loro livelli di zucchero nel sangue sono rimasti più bassi e avevano livelli ridotti di fegato grasso normalmente visualizzati nel diabete di tipo 2.
“Prendendo le cellule dal paziente e trattandole, eliminiamo il rischio di rigetto”, ha spiegato il prof. Levenberg. Queste cellule possono facilmente integrarsi di nuovo nell’essere parte del corpo e rispondere all’attività di segnalazione del corpo.
Un trattamento efficace – e uno che è un trattamento una tantum piuttosto che un farmaco quotidiano – potrebbe migliorare significativamente sia la qualità della vita che l’aspettativa di vita di coloro che hanno il diabete. Lo stesso metodo potrebbe essere utilizzato anche per trattare vari disturbi da carenza enzimatica.
Il tessuto muscolare scheletrico partecipa a varie funzioni del corpo. Comprende circa il 40% del peso corporeo totale e fornisce stabilità e movimento allo scheletro (1). Il muscolo scheletrico svolge anche un ruolo importante nell’omeostasi del glucosio, nel metabolismo del glicogeno e dei lipidi e altro ancora. Negli ultimi anni, il tessuto muscolare scheletrico è stato identificato come un organo secretorio; dopo la contrazione, rilascia citochine e miochine muscolo-specifiche che hanno effetti locali e/o sistemici (2-4).
Il tessuto muscolare scheletrico è responsabile di circa l’80% dell’assorbimento del glucosio infuso (5). La resistenza all’insulina del muscolo scheletrico è un difetto chiave nel diabete di tipo 2 (T2D) e nell’obesità (5-7). La linea guida clinica per il trattamento del diabete di tipo 2 è di normalizzare la glicemia e quindi ridurre al minimo le complicanze croniche legate al diabete che possono portare a disabilità medica, riduzione dell’aspettativa di vita e costi sanitari elevati (8, 9).
Il trattamento consiste nella modifica dello stile di vita e in vari agenti farmaceutici orali e iniettabili. I farmaci comunemente usati mirano principalmente a stimolare la secrezione di insulina, ridurre la produzione epatica di glucosio, modulare i livelli di incretina e inibire l’attività del co-trasportatore sodio-glucosio-2. Agenti specifici per migliorare l’azione dell’insulina, come i recettori agonisti attivati dal proliferatore dei perossisomi, sono scarsamente utilizzati (7, 10, 11).
Nonostante le numerose opzioni di trattamento, i pazienti spesso non riescono a raggiungere i valori glicemici target (8, 12). Per migliorare la salute generale del paziente, è necessario sviluppare sistemi di somministrazione a lunga durata d’azione, responsivi agli stimoli e alternativi (13-17).
La resistenza all’insulina è una caratteristica clinica principale del diabete di tipo 2; quindi, aumentare la sensibilità all’insulina è un valido obiettivo terapeutico. Dopo la stimolazione dell’insulina, l’assorbimento del glucosio è mediato dal trasportatore del glucosio di tipo 4 (GLUT4) (18-20) sensibile all’insulina adiposo e muscolo-specifico. GLUT4 ha un’emivita molto lunga di oltre 24 ore (21) e un lento tasso di riciclo che consente un’elevata disponibilità in risposta a stimoli insulinici (20).
Uno dei principali difetti rilevati nel T2D è l’alterazione del meccanismo di traslocazione GLUT4 e una riduzione dei livelli cellulari GLUT4 (20, 22-25). Gli studi su animali GLUT4 transgenici (TG) e knockout hanno fornito importanti spunti; l’espressione modificata di GLUT4 in questi animali, sia sistemica (26-31) che specifica del tessuto muscolare (32-35), ha influenzato l’azione dell’insulina in tutto il corpo e il metabolismo del glucosio. Topi knockout per GLUT4 hanno mostrato resistenza all’insulina e intolleranza al glucosio e hanno sviluppato un fenotipo diabetico (30, 34, 35). I topi che sovraesprimono GLUT4 hanno mostrato una migliore azione dell’insulina e una riduzione dei livelli glicemici sia a digiuno che postprandiale (26-29, 31-33).
A seguito di questi risultati e del potenziale di GLUT4 per normalizzare i valori glicemici, proponiamo una piattaforma terapeutica innovativa alternativa basata sull’ingegneria tissutale. L’ingegneria del muscolo scheletrico offre una potenziale soluzione per la rigenerazione muscolare in seguito alla perdita muscolare dovuta a traumi o malattie (36, 37).
Negli ultimi anni, gli studi hanno dimostrato il potenziale dei costrutti muscolari ingegnerizzati (EMC) per migliorare la ricostruzione muscolare in vivo. Gli EMC composti da cellule muscolari da sole o in combinazione con endotelio e tessuto connettivo, seminati su scaffold adatti, hanno mostrato una maggiore integrazione nell’ospite al momento dell’impianto e della miogenesi (38-42).
Di conseguenza, abbiamo ipotizzato che gli EMC che sovraesprimono GLUT4 aumenterebbero l’assorbimento del glucosio e, contemporaneamente, influenzeranno l’omeostasi del glucosio negli animali diabetici. Pertanto, abbiamo costruito un EMC composto da cellule muscolari scheletriche che sono state geneticamente modificate per sovraesprimere il trasportatore GLUT4 e le abbiamo impiantate in topi diabetici per poi valutare la loro omeostasi del glucosio.
Maggiori informazioni: Margarita Beckerman et al, costrutti muscolari ingegnerizzati con sovraespressione di GLUT4 come piattaforma terapeutica per normalizzare la glicemia nei topi diabetici, Science Advances (2021). DOI: 10.1126/sciadv.abg3947
