Gli inibitori del checkpoint immunitario (ICI) possono causare gravi cardiotossicità inclusa la miocardite

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Gli inibitori del checkpoint immunitario (ICI) hanno trasformato la cura del cancro liberando le cellule T per combattere i tumori, ma possono causare gravi cardiotossicità tra cui la miocardite.

La miocardite indotta da ICI rappresenta una nuova sindrome clinica a causa della novità e del notevole utilizzo degli ICI.

Sebbene sia stato difficile definire completamente le caratteristiche cliniche della miocardite ICI, una nuova ricerca fornisce un quadro più chiaro della natura altamente aritmogena della miocardite causata da questi inibitori.

In uno studio guidato dai ricercatori dell’UC San Francisco e pubblicato su Circulation questa settimana, i ricercatori riportano le caratteristiche elettrocardiografiche e aritmogene dell’ICI-miocardite. Il gruppo ha utilizzato una piattaforma online per creare un registro internazionale di 49 istituzioni e 11 paesi di ICI-miocardite.Mentre sono stati raccolti quasi 500 casi, sono stati identificati 125 pazienti con elettrocardiogrammi al momento del ricovero. Due cardiologi hanno analizzato gli elettrocardiogrammi mentre erano all’oscuro del singolo caso e dell’esito.

I risultati stabiliscono che l’ICI-miocardite è altamente aritmogena e definiscono caratteristiche elettrocardiografiche specifiche che aiuteranno i medici a diagnosticare e pronosticare la sindrome.

Lo studio si basa su ricerche precedenti di Javid Moslehi, MD, William Grossman Distinguished Professor e capo della sezione di Cardio-Oncologia e Immunologia per l’UCSF Heart and Vascular Center.

La sua ricerca ha riportato i casi di due pazienti con melanoma deceduti per miocardite fatale che hanno sviluppato dopo il trattamento con ipilimumab e nivolumab, due terapie farmacologiche utilizzate per il trattamento dei melanomi.

“Ici-miocardite è ancora poco conosciuta, ma i pazienti ei medici devono essere consapevoli dell’impatto negativo che l’ICI può avere sul cuore di alcuni pazienti”, ha affermato Moslehi. “Sono necessari ulteriori studi per valutare come i cambiamenti dell’ECG nei pazienti trattati con ICI possono informare le strategie di previsione e monitoraggio per ICI-miocardite”.

Lo studio ha incluso tutti gli ICI approvati (oggi in totale 9) ma si è concentrato principalmente su ipilimumab, nivolumab e pembrolizumab, i primi tre farmaci approvati e più utilizzati. I pazienti nello studio presentavano un’ampia gamma di anomalie ECG tra cui blocchi di conduzione, diminuzione del voltaggio e anomalie della ripolarizzazione che spesso degenerano in aritmie maligne.

Oltre a Moslehi, altri due cardiologi dell’UCSF – Mandar Aras, MD, Ph.D., e Alan Baik, MD, – sono coautori del manoscritto.

“Questo studio esemplifica davvero il potere del lavoro di squadra. Abbiamo formato una vera rete internazionale con cardiologi e cardio-oncologi di tutto il mondo”, ha affermato Moslehi. In particolare, il gruppo ha stretto una stretta collaborazione con i cardiologi dell’Università Sorbona di Parigi, guidati da Joe-Elie Salm, MD. “Ora siamo entusiasti dei prossimi studi che utilizzano il database”, ha detto Moslehi.


Gli inibitori del checkpoint immunitario (ICI) sono stati introdotti nella pratica clinica come anticorpi monoclonali specifici che dimostrano una significativa attività antitumorale attraverso il potenziamento della risposta immunitaria mediata dalle cellule T contro le cellule tumorali (1). Questi agenti sono stati considerati la più importante svolta nella gestione del cancro negli ultimi 10 anni con un potenziale significativo di indurre cambiamenti radicali nell’algoritmo di gestione di molti tipi di cancro, tra cui il melanoma maligno, il carcinoma polmonare non a piccole cellule e il carcinoma a cellule renali. 1-3).

Meccanicisticamente, gli ICI, invece dell’azione antitumorale diretta, inibiscono principalmente percorsi specifici che sottoregolano la risposta dei linfociti T alle cellule tumorali rendendoli potenzialmente bersaglio di cellule T citotossiche. Gli ICI esercitano le loro azioni attraverso tre vie di base: antigene 4 associato ai linfociti T citotossici (CTLA-4), proteina di morte cellulare programmata 1 (PD-1) e ligando di morte cellulare programmata 1 (PD-L1) (Fig. 1) (4).

Tuttavia, con l’uso in graduale espansione degli ICI nella pratica clinica, sono stati riscontrati sempre più vari eventi avversi autoimmuni, inclusa la miocardite acuta, probabilmente a causa dell’attivazione incontrollata delle cellule T citotossiche (5). La tabella 1 elenca i principali eventi cardiotossici segnalati per essere associati all’uso di ICI in letteratura (1-10). Questo studio mirava a discutere le implicazioni diagnostiche e terapeutiche della miocardite associata a ICI nella pratica clinica.

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Figura 1
Principali tipi di cardiotossicità correlata all’inibitore del checkpoint immunitario
CTLA-4 – antigene-4 associato ai linfociti T citotossici; PD-1 – recettore della proteina di morte cellulare programmata; PD-L-1 – ligando della proteina di morte cellulare programmata

Tabella 1 – Principali tipi di cardiotossicità correlata all’ICI

CardiotossicitàIncidenza *
Miocardite0.09%-2.4%
pericardite<1% -2%
Versamento pericardico2%
Aritmia cardiaca4%
Infarto miocardico<1% -2%
Insufficienza cardiaca0.4%
Cardiomiopatia di TakotsuboRaramente segnalato
InfartoRaramente segnalato

* La frequenza della cardiotossicità correlata all’ICI varia a seconda della molecola utilizzata e della modalità di trattamento (monoterapia/combinazione)

ICI e
meccanismi di miocardite immunitaria

Il meccanismo della miocardite correlata all’ICI non è stato ancora chiaramente chiarito. Tuttavia, è stato suggerito che il fallimento dell’omeostasi immunologica sia causato dall’inibizione dei recettori CTLA-4, PD-1 e PD-L1, noto come sistema immunitario del checkpoint, e la ridotta tolleranza delle cellule T ai tessuti normali avvia tutti gli effetti avversi correlati al sistema immunitario eventi, inclusa la miocardite (8, 10-12). Le proteine ​​CTLA-4 e PD-1 sono recettori sui linfociti T citotossici che consentono il controllo della risposta immunitaria sopprimendo l’eccessiva attivazione di queste cellule (1, 2).

I recettori PD-L1, invece, sono ligandi presenti nelle cellule normali come i cardiomiociti e si legano ai recettori sui linfociti T citotossici e svolgono un ruolo cardioprotettivo contro l’eccessiva attivazione di queste cellule (11, 12). In letteratura, è stato riportato che l’infiltrazione di cellule T citotossiche e l’inibizione di PD-L1 sono osservate nel tessuto miocardico nell’analisi post mortem di casi di miocardite letale correlata a ICI (8, 12).

Inoltre, miocardite letale e cardiomiopatia dilatativa associate all’infiltrazione di linfociti T citotossici sono state riportate in studi con topi knockout per CTLA-4 e PD-1 che studiano gli effetti dell’immunoterapia (13). Un altro studio ha riportato che le infiltrazioni di macrofagi e cellule B, principalmente cellule T CD4+ e CD8+, erano meno comuni nel miocardio delle scimmie cynomolgus somministrate con la combinazione di ipilimumab e nivolumab (14).

In sintesi, alla luce dei dati delle analisi post mortem e degli studi sugli animali, i meccanismi primari responsabili dello sviluppo della miocardite correlata all’ICI sono i seguenti: 1. Infiltrazione con reazione crociata del tessuto miocardico normale, che è stato rilevato come cellula tumorale dalle cellule del sistema immunitario (soprattutto linfociti T citotossici) e 2. Danno miocardico dovuto all’inibizione dei recettori PD-1/PD-L1, che svolgono un ruolo cardioprotettivo contro la risposta immunitaria incontrollata (10, 11, 15).

Caratteristiche cliniche

Anche se l’incidenza complessiva della miocardite immunitaria associata a ICI sembra aggirarsi intorno all’1%, il suo tasso di mortalità potrebbe potenzialmente raggiungere il 46%, imponendo un processo diagnostico rapido con un approccio multidisciplinare (5-7). La presentazione clinica generalmente varia da un aumento asintomatico degli enzimi cardiaci alla morte improvvisa dovuta a insufficienza cardiaca.

Di conseguenza, i sintomi generalmente si presentano con uno spettro clinico eterogeneo che potrebbe includere dispnea (solitamente accompagnata da un valore ridotto della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)), palpitazioni, nausea, affaticamento, perdita di peso e dolore toracico (6). Nei casi conclamati, tutti gli aspetti di uno scenario di insufficienza cardiaca acuta sono di solito completamente stabiliti.

Tuttavia, i risultati clinici in questo contesto potrebbero essere facilmente trascurati poiché i pazienti che ricevono il trattamento ICI sembrano già soffrire di una fragilità significativa che generalmente si manifesta come malessere, scarsa capacità di esercizio e dispnea associati alla malattia primaria stessa (cancro del polmone, ecc.).

Emergenza temporale

In particolare, i primi tre mesi di trattamento con ICI sono considerati un periodo ad alto rischio nello sviluppo della miocardite immunitaria (7, 16, 17). Secondo un’ampia casistica di Mahmood et al. (7), il tempo mediano all’inizio dello sviluppo della miocardite dalla prima dose di ICI è stato riportato di 34 giorni. È importante sottolineare che un altro studio di Atallah-Yunes et al. (17) hanno riferito che il 93% dei soggetti con miocardite fatale ha ricevuto solo una o due dosi di ICI.

Da notare che sono stati segnalati casi precedenti di miocardite immunitaria che si sono sviluppati anche entro i primi 15 giorni di terapia, in particolare in coloro che avevano ricevuto una terapia di combinazione (ICI+inibitori della tirosin-chinasi (TKI) e/o precedente inibizione del PD-1) (6)

Condizioni cliniche di accompagnamento

È ben noto che una seconda condizione immuno-correlata può potenzialmente svilupparsi con la miocardite immunitaria associata a ICI (7, 16, 17). Sono state riportate condizioni di accompagnamento in questo contesto come miosite, colite, nefrite ed epatite. È interessante notare che queste condizioni concomitanti potrebbero semplicemente precedere l’evoluzione della miocardite e, quindi, potrebbero fungere da predittore di una miocardite imminente (7, 16).

Tuttavia, vari sintomi in queste condizioni possono portare a ritardi significativi nella loro diagnosi. In particolare nella miosite (la condizione di accompagnamento più frequente), l’attribuzione dei sintomi (compresi affaticamento e mialgia diffusa) a un tumore metastatico potrebbe ritardare la diagnosi di una miosite esistente (che giustifica fortemente l’interruzione della terapia ICI) e, quindi, anche aumentare sostanzialmente la rischio di miocardite con uso ininterrotto di ICI.

Pertanto, i medici curanti dovrebbero anche essere pienamente consapevoli di questi eventi immuno-correlati e delle loro implicazioni cliniche durante la terapia ICI (7, 16, 17).

collegamento di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7460679/


Maggiori informazioni:  John R. Power et al, Manifestazioni elettrocardiografiche della miocardite inibitrice del checkpoint immunitario,  Circolazione  (2021). DOI: 10.1161/CIRCOLAZIONEAHA.121.055816

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