Il rilascio di autoanticorpi nei bambini dopo la vaccinazione con mRNA contro il COVID-19 è un fattore di rischio della sindrome infiammatoria multisistemica

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Ricercatori tedeschi e specialisti in pediatria del Caritas-Krankenhaus Bad Mergentheim Hospital-Germany e del Kinderkardiologie und Erwachsene Mit Angeborenen Herzfehlern Instutute-Germany in uno studio hanno evidenziato che gli autoanticorpi indotti come risultato dei vaccini COVID mRNA nei bambini sono un fattore di rischio per la sindrome infiammatoria multisistemica (MIS-C).

Lo studio è stato pubblicato sulla rivista peer reviewed: Vaccines. https://www.mdpi.com/2076-393X/9/11/1353

La sindrome infiammatoria multisistemica (MIS) è una nuova malattia infiammatoria sistemica ad esordio acuto che colpisce principalmente i bambini (MIS-C) e, con minore frequenza, gli adulti. 

La malattia di solito si verifica nei bambini 3-6 settimane dopo l’infezione acuta da SARS-CoV.

Nel febbraio del 2021, la definizione del caso e le linee guida per la raccolta, l’analisi e la presentazione dei dati sulla sicurezza delle vaccinazioni da una collaborazione di Brighton sono state pubblicate sul Journal Vaccine [1].

A quel tempo, il vaccino contro il coronavirus era utilizzato principalmente negli adulti e non è stato pubblicato nessun caso di sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini (MIS-C) dopo la vaccinazione.

Tuttavia, nel luglio 2021 sono stati pubblicati i primi tre casi con sindrome infiammatoria multisistemica negli adulti (MIS-A) dopo la vaccinazione SARS-CoV-2 [2].

Il vaccino non è stato specificato in questa pubblicazione, ma due di questi pazienti avevano la malattia COVID-19, poco prima della vaccinazione (34 giorni e 43 giorni), e la malattia è iniziata con un breve ritardo 4 giorni dopo il secondo vaccino o 19 giorni dopo la primo vaccino.

Tutti i pazienti sono sopravvissuti e sono stati trattati con Metilprednisolone e antibiotici.

Un altro caso di MIS-A dopo la vaccinazione è stato pubblicato nel luglio 2021 e gli autori hanno proposto il termine sindrome infiammatoria multisistemica dopo la vaccinazione (MIS-V) [3].

Il 2 agosto 2021, l’Agenzia danese per i medicinali ha indagato su un caso di condizioni infiammatorie, segnalato dopo la vaccinazione COVID-19, in un ragazzo di 17 anni, dopo aver ricevuto il vaccino COVID-19 da Pfizer/BionTech (BNT162b2) (Mainz, Germania) (https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-30-august-2-september-2021 , consultato il 3 settembre 2021, pubblicato da European Agenzia per i medicinali, Domenico Scarlattilaan 6, 1083 HS Amsterdam, Paesi Bassi).

Il nostro primo caso clinico dimostra una grave malattia infiammatoria in un ragazzo di 18 anni con febbre alta, oltre a versamenti pericardici e pleurici, dieci settimane dopo il secondo vaccino COVID-19 di Pfizer/BionTech (BNT162b2), che soddisfa il pubblicato Criteri MIS-C Livello 1 di certezza diagnostica [1].

La miocardite è diventata un segno distintivo delle complicanze non solo nel COVID-19, ma anche come effetto collaterale indesiderato della vaccinazione contro l’mRNA del coronavirus [3]. 

Una recente revisione riassume e valuta le prove disponibili sulla patogenesi, la diagnosi e il trattamento della miocardite e della cardiomiopatia infiammatoria, con particolare attenzione alla miocardite indotta da virus [4].

Gli autoanticorpi beta adrenorecettori sembrano essere importanti per la fisiopatologia con implicazioni terapeutiche [5].

Abbiamo misurato autoanticorpi elevati contro i recettori accoppiati alla proteina G in bambini con sindrome infiammatoria multisistemica (MIS-C) dopo un’infezione naturale da SARS-CoV-2 [6]. I dati sono in accordo con autoanticorpi più elevati dopo infezioni da SARS-CoV-2 negli adulti [7,8].

In questa nostra pubblicazione evidenziamo gli autoanticorpi in un ragazzo di 18 anni con grave malattia infiammatoria dopo la vaccinazione con mRNA di coronavirus e dimostriamo il rilascio di questi autoanticorpi contro i recettori accoppiati a proteine ​​G in una ragazza con tiroidite di Hashimoto dopo la vaccinazione con mRNA di coronavirus (Pfizer-BioNTech BNT162b2 ).

Gli autoanticorpi anti-recettori anti-adrenergici (α1, α2, β1, 2), anti-muscarinici (M1-M5), anti-recettore dell’endotelina di tipo A e anti-recettore dell’angiotensina II di tipo 1 sono stati misurati in campioni di siero utilizzando un ELISA sandwich. kit (CellTrend GmbH Luckenwalde, Germania).

Le piastre di polistirene da 96 pozzetti per microtitolazione sono state rivestite con recettori accoppiati a proteine ​​G. Per mantenere gli epitopi conformazionali del recettore, ad ogni tampone è stato aggiunto cloruro di calcio 1 mM. Campioni duplicati di una diluizione di siero 1:100 sono stati incubati a 4 ° C per 2 ore.

Dopo le fasi di lavaggio, le piastre sono state incubate per 60 minuti con una diluizione 1:20.000 di anti-IgG umane di capra marcate con perossidasi di rafano, utilizzate per il rilevamento. Al fine di ottenere una curva standard, le piastre sono state incubate con il siero di test di un paziente indice di positività per gli autoanticorpi anti-recettori accoppiati a proteine ​​G.

Gli ELISA sono stati validati, secondo gli standard nazionali (DIN EN ISO 138485:2016) e la “Guidance for industry: Bioanalytical method validation” della FDA.

Discussione

Dopo il caso danese (https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-30-august-2-september-2021; accesso 3 settembre 2021 ), il nostro primo caso è il secondo caso pubblicato con una sindrome infiammatoria multisistemica (MIS-C) in un adolescente dopo la vaccinazione SARS-CoV-2 , che soddisfa i criteri di livello 1 pubblicati per una malattia definitiva: età < 21 anni, febbre > 3 giorni consecutivi, versamento pericardico e pleurico, debolezza, elevata CRP/NT-BNP/Troponina T/D-dimero, coinvolgimento cardiaco, anticorpi SARS-CoV-2, intervallo di tempo < 12 settimane.

Come recentemente mostrato nei bambini con complicanze immunologiche dopo infezioni da SARS-CoV-2 [6], ha avuto un modello comparabile di aumento degli autoanticorpi contro i recettori accoppiati alla proteina G (Tabella 1, Figura 1). 

Soprattutto, è stato dimostrato che gli autoanticorpi anti-recettore adrenergico sono elevati negli adulti con insufficienza cardiaca [5] e nei bambini con cardiomiopatie [10].

Tuttavia, gli autoanticorpi anti-α1 e anti-recettore muscarinergico 3 + 4 erano più elevati in quattro bambini dopo l’infezione da SARS-CoV-2, rispetto a questo caso. Il numero di casi era troppo basso per poterne trarre conclusioni generali. Inoltre, non conosciamo i valori di base (prima della vaccinazione) nel ragazzo che aveva una malattia preesistente.

Per dimostrare la nostra ipotesi sul rilascio di autoanticorpi indotto dalla vaccinazione BNT162b2 nei bambini, abbiamo misurato gli autoanticorpi contro i recettori accoppiati alla proteina G in una ragazza con tiroidite di Hashimoto dopo la vaccinazione (Caso 2, Figura 2). 

Abbiamo riscontrato un aumento uniforme di tutti questi autoanticorpi dopo la prima vaccinazione, che è tornata al valore basale sei settimane dopo la seconda vaccinazione, ma gli autoanticorpi per la perossidasi tiroidea sono ulteriormente aumentati.

Non ha avuto effetti collaterali clinici, ma il monitoraggio del pacemaker ha mostrato una compromissione della sua aritmia, nota fin dalla prima infanzia e attualmente trattata con successo con il pacemaker bicamerale. Inoltre, mentre gli anticorpi contro la TPO aumentavano significativamente dopo la vaccinazione, abbiamo dovuto aumentare il suo trattamento con tiroxina per normalizzare i valori elevati di TSH.

Con questi casi, cerchiamo di collegare le conoscenze sul potenziale di SARS-CoV-2 di innescare l’autoimmunità [7] con note complicanze cardiovascolari della malattia e la vaccinazione. L’autoinfiammazione può spiegare l’impatto delle infezioni da SARS-CoV-2 sulla tiroidite di Hashimoto [11], nonché sull’aritmogenesi [9] e sulla miocardite [10].

Almeno, sembra non essere l’intero virus ma la proteina spike che induce l’autoimmunità, il pericolo più imminente per i bambini in questa pandemia.
Insieme ai nostri dati pubblicati sugli autoanticorpi funzionali elevati contro i recettori accoppiati alla proteina G nei bambini con MIS-C, gli attuali case report dopo la vaccinazione mostrano un effetto comparabile sulla rete di autoanticorpi e diversi autoanticorpi si spostano uniformemente a livelli ematici migliorati dopo la risposta immunologica al vaccino, paragonabile ai nostri dati dopo l’infezione naturale [6].

In entrambi i casi, la proteina spike è il bersaglio della risposta immunitaria. Abbiamo cercato di spiegare l’effetto della proteina spike su più vie di autoanticorpi, con un blocco della cosiddetta via antinfiammatoria colinergica [12]. Come recentemente pubblicato, la miocardite correlata a COVID-19 può essere correlata alla via antinfiammatoria colinergica [13].

La subunità alfa7 del recettore nicotinergico dell’acetil-colina (α7nAChR) è cardinale in questa via ed è principalmente espressa sulla membrana delle cellule immunitarie [14].

Ci sono alcune prove di un mimetismo molecolare della subunità alfa7 del recettore nicotinergico dell’acetil-colina e della proteina spike [15], che potrebbe spiegare l’effetto proinfiammatorio da un blocco della via antinfiammatoria che è controllata a livello neuronale dal nervo vago.

Abbiamo studiato l’impatto del sistema nervoso autonomo sull’infezione da SARS-CoV-2 utilizzando un’analisi della variabilità della frequenza cardiaca e abbiamo riscontrato variabilità molto basse della frequenza cardiaca durante la malattia acuta e la sindrome infiammatoria multisistemica (MIS-C) [16,17] , che indica una bassa attività del vago. 

Una bassa variabilità della frequenza cardiaca negli anziani e nei pazienti con malattie croniche può spiegare il maggior rischio di morte per infezioni da SARS-CoV-2. Abbiamo sviluppato un algoritmo, basato su un’analisi di 24 ore della variabilità della frequenza cardiaca, per stimare il rischio di morte per COVID-19 [18].

La pubblicazione dei casi attuali è molto importante, al fine di sensibilizzare i medici sulle complicanze vaccinali, come MIS-C, se la terapia con immunoglobuline per via endovenosa può essere iniziata in una fase precoce. 

Questa consapevolezza è essenziale quando si vaccinano bambini e adolescenti che non sono a maggior rischio di morte per COVID-19. Nell’informare i genitori, dovremmo astenerci dal sostenere che la vaccinazione protegge contro MIS-C, come mostrato nel primo caso.

I test di laboratorio degli autoanticorpi, contro i recettori accoppiati alla proteina G, possono aiutare a comprendere la fisiopatologia, ma questi test non sono conclusivi per la diagnosi di MIS-C, se la ragazza con malattia di Hashimoto ha avuto un aumento comparabile degli anticorpi ma nessun segno clinico di MIS-C.

Vorremmo sottolineare, ancora, che la dimensione del campione è troppo piccola, oltre a mancare di una metodologia adeguata (livelli di autoanticorpi prima della vaccinazione nel caso 1) per arrivare a una conclusione definitiva. Tuttavia, i nostri dati ci hanno incoraggiato a studiare in modo prospettico la formazione di autoanticorpi contro i recettori accoppiati alla proteina G dopo varie vaccinazioni SARS-CoV-2.

Molti paesi stanno approvando la vaccinazione per tutti i bambini perché l’obiettivo della politica sanitaria di raggiungere l’immunità di gregge sembra essere raggiunto solo vaccinando la popolazione nel modo più completo possibile. Sebbene le complicanze della vaccinazione siano apparentemente rare, possiamo concentrarci sull’importanza della gestione e della terapia di questi rari casi se vogliamo mantenere l’accettazione pubblica della vaccinazione SARS-CoV-2.

Siamo consapevoli che un’errata attribuzione di MIS-C come grave complicanza della vaccinazione contro il coronavirus può portare a un aumento dell’esitazione vaccinale e smussare la campagna globale di vaccinazione contro il COVID-19.

Tuttavia, la popolazione pediatrica ha un rischio più elevato di MIS-C e un rischio molto basso di mortalità da COVID-19.

Al tasso di infezione attualmente elevato, la decisione sulla vaccinazione nell’infanzia dovrebbe essere subordinata alla valutazione del rischio di malattie autoinfiammatorie da COVID-19, rispetto alla vaccinazione.

Dati osservativi recenti di Clalit Health Services, la più grande organizzazione sanitaria in Israele, mostrano un minor rischio di miocardite dopo la vaccinazione con BNT162b2mRNA (rapporto di rischio, 3,24; intervallo di confidenza, 1,55-12,44; differenza di rischio, 2,7 eventi per 100.000 persone), rispetto a COVID-19 (18,28; IC 95%, da 3,95 a 25-12; differenza di rischio [11], 0 eventi per 100.000 persone) [3].

È stato postulato e dimostrato negli adulti che la MIS può verificarsi dopo la vaccinazione SARS-CoV-2 (MIS-V). 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34034858/
 
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34432976/

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