Qual è il legame tra HIV/AIDS/COVID-19 e microbioma?

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Secondo una nuova ricerca, gli uomini che hanno contratto l’HIV nei primi giorni della pandemia dell’HIV/AIDS ospitavano una maggiore abbondanza relativa di microbi intestinali pro-infiammatori rispetto a quelli antinfiammatori prima di diventare sieropositivi rispetto alle loro controparti che sono rimaste HIV-negative. pubblicato oggi sulla rivista Microbiome.

Inoltre, gli uomini che sono progrediti più rapidamente verso l’AIDS avevano la composizione del microbioma intestinale meno favorevole.

Lo studio, condotto presso l’Università di Pittsburgh e utilizzando campioni di pazienti conservati dall’inizio della pandemia di HIV/AIDS nei primi anni ’80, è il primo a collegare la composizione del microbioma intestinale prima dell’infezione alla suscettibilità e alla progressione dell’HIV.

“C’era qualcosa che stava succedendo nel tratto intestinale di questi uomini prima che acquisissero l’HIV che era diverso dagli uomini che non hanno contratto il virus”, ha detto il co-autore senior Charles Rinaldo, Ph.D., professore di malattie infettive al Pitt . “Non solo erano a maggior rischio di contrarre l’HIV, ma una volta sieropositivi, erano anche a maggior rischio di sviluppare l’AIDS rispetto alle persone con un microbioma più normale.

Questa scoperta ci aiuta a capire cosa c’era alla base della suscettibilità degli uomini all’HIV ben prima che avessimo farmaci antivirali per controllare il virus. Potrebbe anche avere implicazioni per la cura delle malattie o addirittura per la prevenzione”.

Gli scienziati hanno analizzato campioni di feci e sangue donati a partire dalla primavera del 1984, mesi prima che l’HIV fosse scoperto essere responsabile dell’AIDS, da uomini gay iscritti al Multicenter AIDS Cohort Study (MACS) finanziato dal National Institutes of Health (NIH), che aveva quattro siti a livello nazionale, incluso a Pittsburgh.

A quel tempo, l’AIDS stava uccidendo gli amici dei partecipanti, ma gli scienziati non sapevano perché, quindi il MACS ha raccolto campioni di feci da volontari ogni sei mesi per cercare di trovare una causa. 

Una volta scoperto l’HIV, hanno smesso di raccogliere tali campioni, ma invece di buttare via quelli che già avevano, il team del MACS li ha congelati criogenicamente e li ha conservati in un biodeposito.

Nel 2017, Rinaldo, allora presidente del Dipartimento di malattie infettive e microbiologia della Pitt Graduate School of Public Health, stava discutendo del biorepository con Shyamal Peddada, Ph.D., che era allora presidente del Dipartimento di Biostatistica presso la scuola e ha esperienza nel microbioma.

“A quel tempo, un nuovo e crescente corpo di ricerca ha collegato il microbioma alla nostra risposta immunitaria”, ha affermato Peddada, autore senior e ora capo del ramo di biostatistica e bioinformatica presso l’Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human del NIH. Sviluppo (NICHD).

“Era chiaro a entrambi che MACS, per fortuna, aveva conservato un tesoro di esemplari. La scienza era avanzata al punto che ora potremmo rivisitare questo biodeposito per scoprire cosa stava succedendo nel microbioma e nel sistema immunitario degli uomini prima e dopo aver contratto l’HIV».

I ricercatori hanno ottenuto campioni conservati di sangue e feci da 265 partecipanti che non avevano l’HIV quando si sono iscritti al MACS. Dei partecipanti, 109 hanno contratto il virus in quel primo anno; il resto no.

Yue Chen, Ph.D., professore associato presso Pitt Public Health e co-autore, ha elaborato i campioni di feci di 35 anni con l’aiuto di Alison Morris, MD, MS, presidente di medicina polmonare, allergia e terapia intensiva presso Pitt.

I dati sono stati quindi analizzati dal co-autore principale Huang Lin, Ph.D., un collega presso il NICHD, che ha determinato quali famiglie e specie di microbi abitavano l’intestino dei partecipanti e come l’abbondanza di questi microbi differiva tra i campioni utilizzando nuovi metodi statistici che ha sviluppato come parte del suo dottorato di ricerca. lavoro di tesi sotto la supervisione di Peddada presso il Dipartimento di Biostatistica di Pitt Public Health.

I partecipanti che hanno continuato a contrarre l’HIV avevano una maggiore abbondanza relativa di Prevotella stercorea, un batterio che promuove l’infiammazione, e livelli inferiori di quattro specie di Bacteroides che sono note per essere coinvolte nella risposta immunitaria.

Allo stesso tempo, Chen stava anche studiando i marcatori di infiammazione nel sangue dei partecipanti. Ha scoperto che i partecipanti che alla fine hanno contratto l’HIV avevano livelli più alti di infiammazione prima dell’infezione rispetto alle loro controparti che non hanno contratto l’HIV.

Gli scienziati ritengono che il microbioma intestinale stesse aggravando la risposta immunitaria e promuovendo l’infiammazione, rendendo gli uomini con profili microbici sfavorevoli più suscettibili a contrarre l’HIV e meno in grado di prevenire la progressione della malattia verso l’AIDS conclamato in un tempo prima che esistesse la terapia antiretrovirale.

“Questo tipo di studio non è mai stato fatto prima con l’HIV – per quanto il nostro team è a conoscenza”, ha detto Rinaldo. “Se il microbioma intestinale influenza la suscettibilità di una persona all’HIV in questo modo, potrebbe fare lo stesso per altri agenti patogeni, come il COVID-19”.

Sono necessarie ulteriori ricerche prima che i risultati possano essere utilizzati per creare una guida specifica per le persone che desiderano migliorare il proprio microbioma per prevenire l’acquisizione dell’HIV, hanno osservato gli scienziati.

“Ma sappiamo che, in generale, una dieta ricca di frutta, verdura e fibre si traduce in genere in un microbioma intestinale più sano”, ha detto Pedadda. “Direi a chiunque cerchi di migliorare la propria salute di considerare di migliorare la propria dieta”.

Altri autori sono Mariah Cole, MS, Jeremy Martinson, D.Phil., Adam Fitch, MS, Barbara Methé, Ph.D. e Vatsala Rangachar Srinivasa, MPH, tutti di Pitt al momento della ricerca; Heather McKay, Ph.D., e Joseph Margolick, MD, Ph.D., entrambi della Johns Hopkins University; e Matthew Mimiaga, Ph.D., dell’Università della California a Los Angeles.


I primi studi hanno dimostrato che la mucosa intestinale è il sito primario della riproduzione precoce dell’HIV-1, indipendentemente dal modo in cui l’HIV-1 invade il corpo, sia per contatto sessuale che per trasfusione di sangue (Mehandru et al., 2004). L’HIV-1, che penetra nella mucosa intestinale nelle primissime fasi dell’infezione, può causare la distruzione e l’esaurimento delle cellule Th17 CD4+T dell’intestino e l’indebolimento dell’integrità della mucosa intestinale (Epple et al., 2010 ; Hirao et al., 2014).

Inoltre, può verificarsi la traslocazione del microbioma intestinale e il microbioma intestinale e i suoi prodotti possono entrare nella circolazione sanguigna sistemica (Balagopal et al., 2008), portando infine all’attivazione del sistema immunitario e alla diffusione dell’infezione da HIV-1 (Brenchley et al., 2008). al., 2006).

Negli ultimi anni, l’esplorazione del ruolo e del meccanismo del microbioma intestinale nello sviluppo dell’infezione da HIV è diventata gradualmente un argomento popolare della ricerca accademica. Tuttavia, ci sono ancora prove incoerenti sulla diversità alfa e sulla composizione del microbioma intestinale dopo l’infezione da HIV.

La maggior parte degli studi attuali suggerisce che lo stato di HIV+ è correlato alla downregulation della diversità alfa nel microbioma intestinale (Mutlu et al., 2014; Yu et al., 2014; Nowak et al., 2015; Dubourg et al., 2016; Noguera- Julian et al., 2016; Pinto-Cardoso et al., 2017; Vesterbacka et al., 2017; Villanueva-Millan et al., 2017). Alcuni ricercatori (McHardy et al., 2013; Dinh et al., 2015; Nowak et al., 2017) hanno anche confrontato la diversità alfa del microbioma intestinale negli individui HIV+ e HIV-, ma non è stata trovata alcuna differenza significativa.

Lo studio di Lozupone et al. (2013) hanno mostrato che la diversità alfa del microbioma intestinale negli individui HIV+ che non hanno ricevuto la terapia antiretrovirale (ART) era significativamente superiore a quella degli individui HIV–. Inoltre, in molti studi, ci sono risultati incoerenti riguardo al cambiamento nella composizione del microbioma intestinale dopo l’infezione da HIV.

Alcuni studi hanno dimostrato che l’abbondanza di Prevotella aumenta significativamente e l’abbondanza di Bacteroides diminuisce significativamente negli individui HIV+ rispetto agli individui HIV– (Vujkovic-Cvijin et al., 2013; Dillon et al., 2014; Mutlu et al., 2014; Vázquez-Castellanos et al., 2015; Sun et al., 2016; Yang et al., 2016; Armstrong et al., 2018; Neff et al., 2018).

Tuttavia, uno studio di Noguera-Julian et al. (2016) hanno mostrato che l’aumento del rapporto Prevotella/Bacteroides è associato allo stato di MSM piuttosto che allo stato di HIV, che da allora è stato corroborato da diversi altri studi (Armstrong et al., 2018; Neff et al., 2018; Li et al. ., 2019).

Sebbene molti studi abbiano esplorato i cambiamenti nel microbioma intestinale associati all’infezione da HIV, il modello di questi cambiamenti non è stato chiarito. Lo stato di MSM è molto probabilmente un fattore di influenza indipendente del microbioma intestinale, ma mancano ancora ricerche pertinenti per esplorarlo.

Inoltre, l’infezione da HIV può causare la disregolazione di molteplici percorsi funzionali nel corpo umano (Vázquez-Castellanos et al., 2015, 2018). Da un lato, i microbiomi intestinali correlati all’HIV sono ben adattati agli ambienti infiammatori, come l’elevata espressione della via di risposta allo stress antiossidante e la bassa espressione del processo di risposta antinfiammatoria.

D’altra parte, il microbioma intestinale può favorire l’insorgenza e lo sviluppo di infiammazioni intestinali. Pertanto, l’esplorazione dei cambiamenti funzionali legati all’infezione da HIV in base al profilo di espressione genica del microbioma intestinale può aumentare la nostra comprensione dell’interazione tra il microbioma intestinale e il corpo umano.

Per chiarire la diversità del microbioma intestinale correlato all’infezione da HIV, per determinare se lo stato di MSM è un fattore indipendente che influenza il microbioma intestinale e per esplorare il cambiamento coerente nel microbioma intestinale e nei percorsi funzionali negli individui HIV+ e MSM, abbiamo esaminato 12 pubblicati studi sul sequenziamento dell’amplicone del gene 16S rRNA del microbioma intestinale correlato all’HIV/AIDS (sei di questi studi contengono dati rilevanti e disponibili per MSM) da database NCBI ed EBI.

Sono stati calcolati gli indici di diversità alfa, gli indici di diversità beta, i generi, le specie e i percorsi funzionali KEGG relativi al microbioma intestinale. Infine, è stato valutato l’andamento complessivo degli indicatori di cui sopra.

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Abbiamo identificato il genere e la specie che causano cambiamenti nella composizione del microbioma intestinale di individui HIV+ e MSM. In almeno tre studi, il genere di  Bacteroides, coprococcus, faecalibacterium prausnitzii e  SMB53  e le specie di  Bifidobacterium adolescentis, Bacteroides caccae, coprococcus catus, Parabacteroides distasonis, akkermansia muciniphila, Blautia obeum, Bacteroides ovatus, faecalibacterium prausnitzii prausnitzii e  uniformis Bacteroides  erano significativamente ridotto negli individui HIV+.

La specie di  Prevotella stercorea  era significativamente aumentata negli individui HIV+ (Figura 8). In MSM, il genere di  Catenibacterium, Eubacterium, Mitsuokella, Phascolarctobacterium, Prevotella e  Slackia  e le specie di  Eubacterium biforme, Prevotella copri e  Prevotella stercorea  erano significativamente aumentate, e il genere di  Adlercreutzia, Bacteroides, Bifidobacterium, Bilophila, Holdribacterium , Parabacteroides  e le specie di  Bacteroides caccae, Parabacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Ruminococcus torques e  Bacteroides uniformis  sono state significativamente ridotte (Figura 9).

link di riferimento: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcimb.2020.00434/full


L’intestino come serbatoio per HIV e SARS-CoV-2

La superficie mucosa dell’intestino svolge un ruolo chiave durante l’infezione da HIV.32 33 In effetti, l’intestino contiene un gran numero di cellule infette, anche in soggetti sottoposti a terapia antiretrovirale (ART). Questo processo è facilitato dall’aumentata suscettibilità delle cellule T CD4+ della mucosa all’infezione da HIV a causa della maggiore espressione del recettore delle chemochine CC (CCR)-5 e dell’attivazione locale delle cellule T.34 35 In caso di infezione, si verifica una rapida perdita della funzione di barriera della mucosa con traslocazione di prodotti microbici36 e perdita di cellule T CD4+ della mucosa.37

Questi cambiamenti favoriscono l’infiammazione locale e sistemica negli individui con infezione da HIV. È stato dimostrato che il trattamento probiotico dei pazienti con infezione da HIV sopprime la traslocazione microbica e i marcatori infiammatori sierici nei pazienti naive all’ART,38 39 evidenziando una barriera che perde come componente chiave dell’infiammazione intestinale indotta dall’HIV. Inoltre, è stato dimostrato che la mucosa, in quanto organo linfoide più grande del corpo, è un importante serbatoio per le cellule infettate dall’HIV.

Coerentemente, gli studi hanno riportato che i livelli di HIV-DNA nelle cellule T CD4+ erano in media 5-6 volte superiori nell’ileo rispetto al sangue nei pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale40 e da 2 a 12 volte superiori nel duodeno, nell’ileo e nel colon destro. e retto rispetto al sangue periferico.41 Sulla base di questi risultati è stato stimato che l’intestino ospita l’83%-95% di tutte le cellule infette da HIV nel corpo e fornisce quindi un serbatoio chiave per la persistenza della malattia.

Le cellule mieloidi CD13+ locali infette e le cellule T CD4+ possono raggiungere i linfonodi regionali e il flusso sanguigno attraverso il traffico di cellule immunitarie, favorendo così la disseminazione virale in tutto il corpo.35 42 43 Questo concetto ha importanti implicazioni per la terapia clinica. Infatti, l’ART non cura l’infezione da HIV a causa della persistenza dei serbatoi di HIV nelle cellule T CD4 di memoria a lunga vita presenti nel sangue, nei linfonodi e nel tratto intestinale.44

La pandemia di COVID-19 è causata da SARS-CoV-2. È stata segnalata un’infezione di oltre 144 milioni di casi e ha portato a 3 milioni di decessi confermati.45 Poiché le cellule epiteliali intestinali esprimono elevate quantità del recettore SARS-CoV-2 ACE2 e del sottotipo 2 della serina proteasi transmembrana (TMPRSS2), una proteasi cellulare importante per l’ingresso virale, l’infezione gastrointestinale è frequentemente osservata nel COVID-19 e i sintomi gastrointestinali sono stati riportati nel 30%-70% dei pazienti.46-48

Sorprendentemente, l’infezione gastrointestinale provoca segni limitati o assenti di infiammazione locale e una bassa mortalità in COVID-19, suggerendo un potenziale ruolo del tratto gastrointestinale nell’attenuazione dell’infezione da SARS-CoV-2.49 Le analisi delle feci hanno confermato la presenza di SARS-CoV -2 RNA genomico e subgenomico nei pazienti affetti,50 ma l’isolamento del virus da campioni di feci raramente ha avuto successo,51 indicando che l’infezione gastrointestinale può essere autolimitante.

Tuttavia, l’infezione locale delle cellule epiteliali intestinali in COVID-19 può influenzare il viroma intestinale. Nei pazienti con COVID-19, è stata osservata una diversità virale di Shannon significativamente ridotta rispetto ai viromi intestinali di controlli sani.52 In particolare, i viroma erano composti da virus a DNA/RNA (principalmente famiglie Herelleviridae e Virgaviridae) e batteriofagi (Caudovirales, Fago simil-crasso, famiglie Inoviridae, Microviridae, Myoviridae, Podoviridae e Siphoviridae).52

Un recente studio metagenomico ha profilato l’RNA fecale e i viroma del DNA di pazienti con COVID-19 e ha scoperto che il viroma fecale nell’infezione da SARS-CoV-2 ospitava più capacità di codifica dei geni associati allo stress, all’infiammazione e alla virulenza, compresi quelli relativi all’integrazione dei batteriofagi, alla riparazione del DNA e al metabolismo e alla virulenza associati al loro ospite batterico. Diversi virus intestinali erano anche correlati alla gravità della malattia COVID-19, suggerendo che il viroma intestinale può calibrare l’immunità dell’ospite e regolare la gravità dell’infezione da SARS-CoV-2.53

L’immunità cellulare e umorale mediata dalle cellule T e B gioca un ruolo chiave in COVID-19.54-57 In particolare, gli anticorpi derivati ​​dalle cellule B contro la proteina spike e il suo dominio di legame al recettore sono rilevanti in questo contesto, poiché impediscono il legame del virus a cellule epiteliali.54 55 Inoltre, un’espansione delle cellule T helper follicolari è indicativa di una risposta immunitaria umorale matura che consente alle cellule B della memoria di prevenire una possibile reinfezione.54

Tuttavia, le ragioni delle risposte persistenti della memoria antigene-specifica in COVID-19 sono rimaste misteriose, nonostante i risultati di cui sopra, suggerendo la presenza di serbatoi per proteine ​​virali che potrebbero innescare risposte immunitarie prolungate. È interessante notare che c’è un alto tasso di risultati positivi della PCR nelle feci anche settimane o mesi dopo che i campioni respiratori sono diventati negativi, indicando la persistenza dell’mRNA della mucosa SARS-CoV-2 in pazienti con COVID-19.58

Ciò potrebbe essere dovuto all’infezione delle cellule epiteliali intestinali, poiché SARS-CoV-2 potrebbe infettare e replicarsi in modo produttivo nei tessuti intestinali umani ex vivo con successivo rilascio di particelle virali infettive, suggerendo che il tratto gastrointestinale funge da potenziale via di diffusione del virus all’interno un ospite infetto.59

Coerentemente, un recente studio ha mostrato che la nucleoproteina (N) SARS-CoV-2 è presente nelle cellule epiteliali intestinali di circa il 35% dei pazienti con COVID-19 anche diverse settimane o mesi dopo la diagnosi iniziale, indicando la persistenza dell’antigene nell’intestino dopo la risoluzione di malattia clinica.60 Dato l’elevato turnover delle cellule epiteliali intestinali, la persistenza dell’antigene virale è anche suggestiva di una replicazione continua del virus.

Poiché anche piccole quantità di antigene virale persistente sono state suggerite per alimentare l’evoluzione anticorpale, l’osservazione sull’espressione persistente della proteina N per periodi di tempo prolungati è coerente con la relativa persistenza degli anticorpi IgA SARS-CoV-2 e la continua evoluzione dell’anticorpo, nonché risposte polifunzionali persistenti di memoria delle cellule B e T specifiche dell’antigene SARS-CoV-2

È probabile che queste risposte immunitarie a loro volta supportino una risposta immunitaria adattativa rapida ed efficace al virus alla riesposizione e quindi forniscano una pietra angolare fondamentale nella protezione immunitaria contro COVID-19. Tuttavia, non si può escludere la possibilità che la diffusione a lungo termine dei virus possa contribuire al COVID-19 a lungo termine e riteniamo che questo punto richieda ulteriori indagini.

LINK DI RIFERIMENTO: https://gut.bmj.com/content/70/9/1605


Ulteriori informazioni: I  cambiamenti caratteristici nel microbioma intestinale sono associati a una maggiore suscettibilità all’infezione da HIV-1 in MSM,  Microbiome , 2021.

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