Iota-Carragenina ha la capacità di inibire la replicazione di tutti i VOC SARS-CoV-2

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Scienziati della Friedrich-Alexander University Erlangen-Nürnberg-Germany, Ulm University Medical Center-Germany, University Hospital Tübingen-Germany e Marinomed Biotech AG-Austria hanno scoperto in un nuovo studio che il composto naturale sicuro e non tossico  iota-carragenina  ha il capacità di inibire la replicazione di tutte le varianti di SARS-CoV-2 o VOC esistenti.

Gli ultimi risultati dello studio rafforzano numerose ricerche precedenti che mostrano la capacità dello iota-carragenina come antivirale contro vari virus tra cui il coronavirus SARS-CoV-2.

Il team di studio ha studiato l’effetto antivirale di iota, lambda e kappa-carragenina, polisaccaridi solfati estratti da alghe rosse, sul tipo di SARS-CoV-2 Wuhan e sulle varianti di preoccupazione (VOC) Alpha, Beta, Gamma e Delta.

Le carragenine come parte degli spray nasali e orali ampiamente utilizzati, nonché le losanghe, hanno il potenziale di difesa di prima linea per inibire l’infezione e la trasmissione di SARS-CoV-2.
 
Il team di studio dimostra utilizzando un sistema di particelle lentivirali pseudotipizzate (SSPL) SARS-CoV-2 e VOC SARS-CoV-2 isolati dal paziente per infettare le cellule polmonari umane transgeniche A549ACE2/TMPRSS2 e Calu-3 che tutti e tre i tipi di carragenina esercitano attività antivirale attività.

Iota-carragenina mostra attività antivirale con valori IC50 comparabili contro il tipo SARS-CoV-2 Wuhan e i COV.
 
I risultati dello studio indicano che lo iota-carragenina potrebbe essere efficace per la profilassi e il trattamento delle infezioni da SARS-CoV-2 indipendentemente dalle varianti presenti e potenzialmente future.
 
I risultati dello studio sono stati pubblicati sull’International Journal of Molecular Sciences, sottoposto a revisione paritaria. 

https://www.mdpi.com/1422-0067/22/24/13202

L’attività antivirale dello iota-carragenina è ben consolidata ed è stata dimostrata per una varietà di virus respiratori [35,36,37]. Recentemente, è stato dimostrato che iota-carragenina inibisce la replicazione di SARS-CoV-2 in varie linee cellulari [38] e in colture epiteliali primarie differenziate delle vie aeree umane [39]. Per lambda-carragenina è stata segnalata un’attività antivirale nelle cellule Vero E6 contro SARS-CoV-2 [40].

Inoltre, il trattamento dell’infezione virale respiratoria con lo spray nasale iota-carragenina ha già dimostrato di essere sicuro ed efficace in cinque studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo con più di 600 bambini e adulti affetti da infezione virale respiratoria. L’applicazione terapeutica di uno spray nasale iota-carragenina ha ridotto la carica virale, che si è manifestata anche clinicamente riducendo la gravità e la durata dei sintomi, nonché il numero di recidive nel gruppo verum [41,42,43,44,45].

Molto recentemente, è stato dimostrato in uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che uno spray nasale contenente iota-carragenina mostra un’efficacia profilattica nella prevenzione dell’infezione da SARS-CoV-2 negli operatori sanitari che assistono pazienti con COVID- 19 malattia con una riduzione del rischio relativo del 79,8% [46].

Uno studio precedente che studiava uno spray nasale contenente ivermectina e iota-carragenina ha mostrato una riduzione del COVID-19 e della gravità della malattia [47]. Inoltre, sono in corso studi clinici su casi di COVID-19 nel Regno Unito [48] e in Austria [49,50] che studiano l’effetto profilattico e terapeutico dello iota-carragenina come inalante.

Abbiamo precedentemente pubblicato che iota-carragenina mostra attività antivirale contro il tipo SARS-CoV-2 Wuhan nelle cellule Vero B4 [38]. Nel nostro lavoro attuale, mostriamo per la prima volta che la carragenina mostra attività antivirale non solo contro il tipo SARS-CoV-2 Wuhan, ma anche contro i VOC Alpha, Beta, Gamma e Delta con valori IC50 comparabili.

Questo effetto è stato mostrato per tutti i tipi di carragenina con iota come il più efficace, che si verifica nelle linee cellulari umane e nel sistema SSPL, come mostrato per il tipo di SARS-CoV-2 Wuhan e i VOC Alpha, Beta e Gamma.

I valori di IC50 variavano a seconda della forma di infezione e delle linee cellulari utilizzate, variando da 1,4–5 µg/mL di iota-carragenina nel sistema di particelle SSPL a 2,1–10,3 µg/mL nelle cellule A549-ACE2/TMPRSS2 e 0,04–0,15 µg/mL in cellule polmonari umane Calu-3 infettate con le varianti SARS-CoV-2. Pertanto, iota-carragenina ha mostrato un’efficacia almeno 10 volte maggiore rispetto a lambda- e kappa-carragenina.

Discussione

Dall’inizio dell’epidemia nel dicembre 2019, il virus causale della pandemia di COVID-19 ha esercitato una drammatica crisi sanitaria e socioeconomica in tutto il mondo. Si può presumere che, come prima per SARS-CoV e MERS-CoV, in futuro i coronavirus potrebbero diffondersi dagli animali all’uomo tramite trasmissione zoonotica, causando potenzialmente minacce di pandemia.

Ciò richiede chiaramente una necessità generale di preparazione alla pandemia. Per quanto riguarda SARS-CoV-2, i programmi di vaccinazione in tutto il mondo rimangono una sfida poiché l’inefficienza e la mancanza di approvvigionamento, in particolare nei paesi in via di sviluppo, potrebbero portare all’emergere di nuove varianti che possono essere trasmesse in modo più efficiente, più virulente e più in grado di sfuggire ai vaccini acquisiti naturalmente. -immunità indotta.

Pertanto, c’è un enorme bisogno di sviluppo di nuove terapie che siano ampiamente attive, sicure, relativamente economiche e facilmente distribuibili per un’ampia gamma di pazienti rispetto agli antivirali standard. Come approccio alternativo al riutilizzo di farmaci sintetici esistenti, come l’idrossiclorochina e il remdesivir, che si è dimostrato inefficace [55], le sostanze naturali avrebbero i vantaggi di un migliore profilo tossicologico con una finestra terapeutica più ampia, meno effetti collaterali e un più rapido processo di ammissione rispetto ai farmaci ingegnerizzati chimicamente.

Inoltre, a causa della loro modalità d’azione generale, la maggior parte dei prodotti naturali mostra un ampio spettro antivirale se confrontata, ad esempio, con anticorpi monoclonali altamente specifici o inibitori di piccole molecole di fattori virali. In passato, gli effetti benefici delle sostanze naturali sono stati mostrati per molte malattie, inclusi i disordini metabolici o il cancro [56]. Ancora più importante, si sono anche dimostrati promettenti contro una varietà di virus diversi, tra cui SARS-CoV, MERS-CoV e SARS-CoV-2 [31,32,33].

In questo studio, dimostriamo che la sostanza naturale iota-carragenina, esercita attività antivirale non solo contro il tipo SARS-CoV-2 Wuhan originariamente emerso, ma anche contro i COV Alpha, Beta, Gamma e Delta. I dati provenienti da un sistema SSPL e dalle cellule polmonari transgeniche A549-ACE2/TMPRSS2 e Calu-3 umane erano comparabili, indicando che le carragenine mostrano un’ampia attività antivirale.

L’effetto antivirale dello iota-carragenina è stato dimostrato in vitro contro diversi virus respiratori [35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51, 52,53,54,55,56,57,58,59] ed è stato anche dimostrato in studi clinici [41,42,43,44,45,46]. È interessante notare che uno studio molto recente ha rivelato un’attività antivirale sinergica utilizzando una combinazione di carragenina con un’altra sostanza naturale, la lectina Griffithsin, quando testata contro gli pseudovirus SARS-CoV-2 [54].

Hemila et al. ha eseguito una meta-analisi indipendente con dati pubblicamente disponibili provenienti da studi clinici con uno spray nasale contenente iota-carragenina [60]. Gli autori attestano la qualità dei dati clinici disponibili nonché l’ampia efficacia contro i virus influenzali e i coronavirus endemici [60].

Concludono inoltre che la carragenina può anche inibire il nuovo coronavirus SARS-CoV-2, un’ipotesi confermata da un recente studio clinico che mostra che uno spray nasale contenente iota-carragenina offre una protezione significativa se usato come profilassi COVID-19 negli operatori sanitari gestione dei pazienti con malattia COVID-19 [46].

Inoltre, un altro studio clinico pubblicato di recente ha sottolineato questa ipotesi in quanto ha dimostrato che succhiare iota-carragenina contenente pastiglie inibisce la replicazione virale di SARS-CoV-2 ex vivo [61]. Inoltre, esistono diverse raccomandazioni regionali per l’uso di iota-carragenina nella prevenzione di COVID-19, come ad esempio dalla Società tedesca di igiene ospedaliera e dalla società austriaca [62,63].

Spray nasali, spray per la gola e pastiglie contenenti carragenina sono opzioni comuni approvate per la prevenzione del raffreddore e sono state lanciate in più di 20 paesi [64]. La carragenina più comunemente usata in questi prodotti è iota-carragenina. Per verificare se i tipi di carragenina hanno proprietà antivirali diverse, abbiamo confrontato iota, kappa e lambda-carragenina in vari esperimenti di infezione. Sebbene tutti i tipi di carragenina abbiano mostrato effetti antivirali contro il tipo di SARS-CoV-2 Wuhan e i suoi COV Alpha, Beta e Gamma, iota-carragenina ha chiaramente portato alla riduzione più forte con valori di IC50 che sono ~ 1 log-stage inferiori a quelli per lambda o kappa-carragenina.

Questi risultati sono in accordo con altri studi in cui è stato dimostrato che lo iota-carragenina mostra la più potente riduzione dell’infezione da rinovirus umano e della replicazione del virus dell’epatite A rispetto al kappa- o lambda-carragenina [35,36,37,38,39, 40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64, 65]. La base molecolare per la differenza osservata, tuttavia, rimane ampiamente poco chiara. L’interpretazione dei dati è ostacolata dalla scoperta che anche i preparati acquistati di kappa- e lambda-carragenina contenevano rispettivamente il 16% e il 27,3% di iota-carragenina [38], indicando così che l’attività antivirale osservata di kappa- e lambda-carragenina è piuttosto dovuto alla presenza di iota-carragenina che ad un effetto dei rispettivi polimeri stessi.

Ci sono alcune differenze tra i valori IC50 di iota-carragenina ottenuti per i sistemi SSPL e SARS-CoV-2 (Tabella 1). Le particelle simili a virus pseudotipizzate rispetto ai virus competenti per la replicazione reagiscono in modo diverso alle carragenine, poiché anche Vero non umane e le cellule polmonari umane mostrano differenze. Inoltre, le cellule A549 sono transgeniche per ACE2/TMPRSS2, mentre Calu-3 esprimono ACE2 e TMPRSS2 in modo endogeno [31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44, 45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66]. Tuttavia, c’era una chiara attività antivirale con valori IC50 comparabili contro il tipo SARS-CoV-2 Wuhan e i COV dopo il trattamento con iota-carragenina per tutti i sistemi.

I carragenini non solo hanno proprietà antivirali ma esercitano anche attività antitumorali, immunomodulanti e coagulative, rispettivamente [58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71]. In questo contesto, è stato pubblicato che kappa- e lambda-carragenina mostrano sia effetti antitumorali che immunostimolatori [58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70]. Al contrario, tali effetti immunomodulanti e antitumorali non sono stati ancora descritti per lo iota-carragenina, supportando un’ampia applicazione come sostanza altrimenti biologicamente inerte. Inoltre, lo iota-carragenina è stato approvato come sicuro per gli alimenti dall’EFSA [72] e dalla FDA [73] per un quantum satis di 75 mg/kg di peso corporeo al giorno che si tradurrebbe in 10 L di budino di prugne [72].

Il polisaccaride solfato non entra nelle cellule umane poiché viene prima degradato [73]. Di concerto con questo, uno studio non clinico che ha analizzato iota-carragenina non ha mostrato intolleranza locale o tossicità quando iota-carragenina è stato applicato per via intranasale o per inalazione [74]. Inoltre, non sono state osservate immunogenicità o immunotossicità in quanto non è stata rilevata la stimolazione di un pannello di citochine pro-infiammatorie da parte di iota-carragenina [74].

In accordo con ciò, i nostri dati non hanno mostrato alcun effetto tossico sulle cellule A549-ACE2/TMPRSS2+ e Calu-3 quando trattate con diverse concentrazioni di iota-carragenina fino a 100 µg/mL. È intrigante ipotizzare che iota-carragenina, che mostra la migliore attività antivirale rispetto agli altri tipi di carragenina, sia biologicamente inerte e, quindi, possa essere usato contro SARS-CoV-2 e varianti nella pandemia in corso senza alcuna preoccupazione alla luce degli effetti negativi.

Vari carragenini e altri polisaccaridi solfati, come eparina, destrano solfato e pentosano solfato, esercitano attività antivirale contro i virus con involucro [75,76,77,78,79]. Per interagire con i loro recettori specifici delle cellule ospiti [38], si ipotizza che i virus utilizzino la loro carica elettrica positiva per raggiungere la superficie cellulare caricata negativamente [80]. Molecole polianioniche, come iota-carragenina, possono presentare un modo per intrappolare il virus a causa della loro affinità per le superfici virali di base [81]. Poiché iota-carragenina avvolge i virus in modo non specifico, impedendo in tal modo l’interazione tra virus e superficie cellulare, è improbabile lo sviluppo di resistenza a causa della presenza di mutanti di fuga.

Questa conoscenza attuale è supportata da una serie di esperimenti che mostrano che l’interazione diretta tra virus e carragenina è necessaria per inibire efficacemente l’infezione delle cellule [35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46 ,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71 ,72,73,74,75,76,77,78,79,80,81,82]. L’attività della carragenina si basa sulla sua capacità di neutralizzare le particelle virali quando entrano per la prima volta nella cavità nasale e inoltre quando le particelle virali di nuova sintesi vengono rilasciate dalle cellule infette.

Le lunghe molecole iota-carragenina caricate negativamente attraggono e intrappolano questi virus caricati positivamente appena rilasciati e impediscono loro stericamente di legarsi alle cellule ospiti, inibendo così l’infezione delle cellule epiteliali adiacenti. Infine, lo iota-carragenina insieme ai virus intrappolati verranno quindi eliminati mediante clearance mucociliare [80].

La mancanza di qualsiasi attività farmacologica, immunologica o tossicologica di grandi molecole polianioniche come lo iota-carragenina e la loro mancanza di assorbimento o metabolismo li rende un antivirale biologicamente inerte sicuro che può essere applicato localmente, ad esempio, come pastiglie o spray nasale. Poiché iota-carragenina ha valori IC50 simili a seguito di infezione con diversi VOC, un’interazione selettiva covalente di carragenina con la proteina spike di SARS-CoV-2 sembra piuttosto improbabile, mentre l’involucro elettrostatico dei virioni mediati dal polisaccaride solfato supporta l’applicazione profilattica di questo naturalmente sostanza presente contro SARS-CoV-2 indipendentemente dalle varianti emergenti.

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