In che modo la carne rossa aumenta il rischio di malattie cardiovascolari?

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Uno studio condotto dalla Cleveland Clinic ha rivelato nuove intuizioni su come una dieta ricca di carne rossa aumenta il rischio di malattie cardiovascolari. I risultati sono stati pubblicati su Nature Microbiology e si basano su oltre un decennio di ricerche dell’autore principale Stanley Hazen, MD, Ph.D..

In una precedente serie di studi di riferimento, il Dr. Hazen ha scoperto che un sottoprodotto che si forma quando i batteri intestinali digeriscono alcuni nutrienti abbondanti nella carne rossa e in altri prodotti animali – chiamato TMAO (trimetilammina N-ossido) – aumenta il rischio di malattie cardiache e ictus.

Le ultime scoperte offrono una comprensione più completa del processo in due fasi mediante il quale i microbi intestinali convertono la carnitina nutriente in TMAO, una molecola che promuove l’aterosclerosi e la formazione di coaguli di sangue, a seguito dell’ingestione di una dieta ricca di carne rossa.

“Questi nuovi studi identificano il cluster di geni microbici intestinali responsabile della seconda fase del processo che collega una dieta ricca di carne rossa a rischi elevati di malattie cardiache”, ha affermato il dott. Hazen, che dirige il Cleveland Clinic Center for Microbiome & Human Health. “Questa scoperta ci aiuta a orientarci verso nuovi obiettivi terapeutici per prevenire o ridurre il rischio di malattie cardiovascolari associate alla dieta”.

Nel 2018, il Dr. Hazen ha pubblicato i risultati nel Journal of Clinical Investigation che mostrano che la carnitina alimentare viene convertita in TMAO nell’intestino attraverso un processo in due fasi e due microbi. Un metabolita intermedio in questo processo è una molecola chiamata γBB (gamma-butirrobetaina).

Secondo il Dr. Hazen, più microbi intestinali possono convertire la carnitina alimentare in γBB, ma pochissimi possono trasformare la molecola in TMA, il precursore del TMAO.

“Negli onnivori, Emergencia timonensis è il principale microbo intestinale umano coinvolto nella trasformazione di γBB in TMA/TMAO. Al contrario, i vegetariani e i vegani a lungo termine hanno livelli molto bassi di questo microbo nel loro intestino e quindi hanno una capacità minima o nulla di convertire la carnitina in TMAO.

I ricercatori hanno studiato la relazione tra i livelli plasmatici di BB a digiuno e gli esiti della malattia utilizzando campioni e dati clinici raccolti da quasi 3.000 pazienti. Livelli più elevati di γBB sono stati associati a malattie cardiovascolari e eventi avversi maggiori tra cui morte, infarto non fatale o ictus.

Per comprendere il legame meccanicistico tra γBB e gli esiti osservati nei pazienti, i ricercatori hanno studiato campioni fecali raccolti da topi e pazienti, nonché modelli preclinici di danno arterioso. Hanno scoperto che l’introduzione di E. timonensis completa la trasformazione della carnitina in TMAO, eleva i livelli di TMAO e migliora il potenziale di coagulazione della macchia.

I ricercatori hanno utilizzato la tecnologia di sequenziamento per identificare il cluster di geni microbici intestinali rilevanti. Il cluster è stato chiamato cluster di geni gbu (utilizzo gamma-butirrobetaina), in base alla sua funzione appena scoperta, e comprende sei geni. Hanno scoperto che in presenza di γBB, l’espressione di tutti e sei i geni nel cluster di geni gbu aumenta e che quattro geni (gbuA, gbuB, gbuC e gbuE) sono fondamentali nella conversione di γBB in TMA/TMAO.

“Studiando i campioni dei pazienti, abbiamo visto che l’abbondanza di gbuA è significativamente associata a una dieta ricca di carne rossa e livelli plasmatici di TMAO”, ha affermato il dott. Hazen, che è anche presidente del Dipartimento di malattie cardiovascolari e scienze metaboliche e praticante medico.

“I pazienti che sono passati a una dieta priva di carne hanno continuato a mostrare livelli microbici intestinali ridotti di gbuA. Nel loro insieme, ciò suggerisce che le modifiche dietetiche possono aiutare a ridurre il rischio di malattie cardiovascolari associate alla dieta e al TMAO. Allo stesso modo, vale la pena esplorare il ruolo del cluster del gene gbu come potenziale bersaglio terapeutico”.

Gli studi sono stati eseguiti in parte durante una collaborazione tra il team del Dr. Hazen e Procter & Gamble (P&G). Jennifer Buffa, MS; Kymberleigh Romano, Ph.D.; e Matthew Copeland, Ph.D., sono co-primi autori dello studio, che è stato supportato in parte dal National Heart, Lung & Blood Institute (parte del National Institutes of Health), dalla Leducq Foundation e da P&G.

Il Dr. Hazen è nominato co-inventore dei brevetti in attesa e rilasciati detenuti dalla Cleveland Clinic relativi alla diagnostica e alle terapie cardiovascolari e ha il diritto di ricevere il pagamento delle royalty per invenzioni o scoperte relative alla diagnostica o alle terapie cardiovascolari. Il Dr. Hazen riferisce anche di essere stato pagato come consulente per P&G e di aver ricevuto fondi per la ricerca da P&G. Il Dr. Hazen detiene la cattedra Jan Bleeksma Endowed in Biologia cellulare vascolare e aterosclerosi.


Il microbiota intestinale umano sintetizza collettivamente una serie di metaboliti di piccole molecole. La produzione metabolica di questa comunità microbica varia sostanzialmente tra i singoli soggetti umani e metaboliti specifici sono fortemente associati alla salute e alla malattia (1⇓-3). In molti casi, tuttavia, ci manca sia una comprensione molecolare di come i metaboliti microbici intestinali influenzino la fisiologia umana sia di come vengono prodotti i metaboliti stessi.

Queste lacune nella conoscenza limitano la nostra capacità di stabilire gli effetti causali dei metaboliti microbici nelle malattie umane e di sviluppare strategie basate sul microbiota per migliorare la salute umana. L’identificazione degli organismi, dei geni e degli enzimi specifici responsabili della produzione di metaboliti è necessaria per profilare accuratamente le funzioni metaboliche specifiche nelle comunità microbiche, per studiare sperimentalmente i collegamenti alla malattia e per modulare l’output metabolico del microbiota intestinale.

La trimetilammina (TMA) è un metabolita microbico intestinale che è stato fortemente associato alle malattie umane. Deriva dalle trasformazioni microbiche intestinali di nutrienti alimentari tra cui fosfatidilcolina, colina, L-carnitina, betaina e TMA N-ossido (TMAO) (4⇓⇓⇓⇓-9).

Il TMA prodotto microbicamente viene assorbito dall’ospite nel tratto gastrointestinale, entra nella circolazione epatica e viene ossidato a TMAO nel fegato dalla monoossigenasi flavina-dipendente FMO3 (10). Le mutazioni genetiche nel gene umano FMO3 portano all’accumulo di TMA nel corpo, causando il disturbo metabolico trimetilaminuria o sindrome del cattivo odore di pesce (11).

Inoltre, elevati livelli plasmatici di TMA e TMAO sono stati associati a molteplici malattie umane, tra cui malattie cardiovascolari, renali croniche e steatosi epatica non alcolica, obesità, diabete di tipo II e cancro del colon-retto (12). Correlazioni particolarmente forti tra TMAO e i suoi precursori sono state dimostrate per le malattie cardiovascolari (CVD). Anche livelli plasmatici elevati di precursori alimentari di TMA erano associati al rischio di malattia, ma solo quando si verificavano contemporaneamente a livelli elevati di TMAO (6, 7, 9).

Inoltre, la somministrazione orale dei precursori della TMA fosfatidilcolina, colina e carnitina a topi predisposti all’aterosclerosi ha portato allo sviluppo di placche aterosclerotiche in modo dipendente dal microbiota intestinale (6, 7). La somministrazione orale diretta di TMAO in questi topi ha provocato in modo simile fenotipi di aterosclerosi (6).

Queste osservazioni suggeriscono un ruolo causale della TMAO in modelli animali di CVD e che il metabolismo microbico intestinale è un fattore cruciale che contribuisce alla patogenesi. Tuttavia, un ruolo causale della TMA o TMAO nello sviluppo o nell’esacerbazione di malattie complesse non è stato ancora definitivamente stabilito nell’uomo. Decifrare il contributo della produzione di TMA alla malattia umana richiede chiaramente una migliore comprensione delle vie metaboliche microbiche intestinali che generano questa piccola molecola.

La L-Carnitina è un importante precursore alimentare della TMA e il suo metabolismo da parte dei microbi intestinali è associato alla CVD (13). Nutriente essenziale per l’ospite, la L-carnitina svolge un ruolo chiave nella -ossidazione degli acidi grassi trasportando gli acidi grassi attraverso la membrana mitocondriale per il metabolismo (5, 14). Sebbene sia prodotta in modo endogeno, l’uomo deve assorbire ulteriore L-carnitina nella dieta per supportare la funzione cellulare (5, 14).

Le principali fonti di L-carnitina sono i prodotti di origine animale, in particolare la carne rossa (15), ma viene anche ingerita come integratore per migliorare le prestazioni fisiche (16, 17). A differenza dell’ospite che non può scomporre la L-carnitina, i batteri intestinali metabolizzano questa molecola in diversi modi.

La conversione più nota della L-carnitina comporta la produzione di TMA; tuttavia, è stato recentemente riportato che anche il batterio intestinale umano Eubacterium limosum demetila la L-carnitina (18). Studi su ratti e soggetti umani hanno dimostrato che una grande proporzione della L-carnitina alimentare viene convertita in TMA e che questo metabolismo dipende dal microbiota intestinale (7, 19, 20).

Inoltre, questi studi hanno rilevato l’accumulo di un metabolita intermedio identificato come -butirrobetaina (γbb) prodotto dal microbiota intestinale (19⇓-21). Inoltre, γbb ha dimostrato di essere un metabolita proaterogenico in modelli murini come il suo precursore L-carnitina (21).

La via metabolica ben caratterizzata che converte la L-carnitina in γbb è codificata dall’operone del gene cai (Fig. 1) e viene utilizzata durante la respirazione anaerobica da Proteobatteri anaerobi facoltativi come Escherichia coli, Salmonella typhimurium e Proteus mirabilis (5). I geni microbici e gli enzimi responsabili della generazione di TMA da γbb derivato dalla L-carnitina, tuttavia, non sono stati completamente chiariti.

Fig. 1.
Fig. 1. Vie metaboliche batteriche anaerobiche e aerobiche che producono TMA dalla L-carnitina.

In particolare, esiste una lacuna significativa nella nostra comprensione delle basi molecolari per la produzione di TMA da precursori di L-carnitina e γbb in condizioni anaerobiche. Selezionare Proteobatteri e Actinobacteria anaerobi facoltativi possiedono una monoossigenasi di tipo Rieske (CntA) ferro-dipendente che può convertire direttamente la L-carnitina in TMA (21⇓-23).

Questo enzima utilizza il diossigeno per idrossilare la L-carnitina nella posizione C4, seguita dalla formazione non enzimatica di un’aldeide attraverso l’eliminazione del TMA (Fig. 1).

Mentre la L-carnitina era l’unico substrato testato per l’attività con CntA da Acinetobacter baumannii (22), l’omologo di E. coli, noto anche come YeaW (identità dell’amminoacido 71%), ha dimostrato di produrre bassi livelli di TMA sia da L- carnitina e γbb (21). Sebbene l’attività del CntA fosse stata originariamente proposta per rappresentare il principale meccanismo di conversione della L-carnitina in TMA da parte del microbiota intestinale umano, questa conclusione è stata messa in discussione.

Questo enzima richiede rigorosamente diossigeno per la catalisi; tuttavia, i livelli di ossigeno nel colon lume sono <1 mm Hg (24). Inoltre, uno studio sull’uomo ha mostrato che i livelli plasmatici di TMAO dopo un challenge con carnitina non erano correlati con l’abbondanza del gene cntA nei microbiomi intestinali (25).

In particolare, la produzione di TMA da L-carnitina e γbb è stata dimostrata in incubazioni anaerobiche ex vivo di tessuti ciecali e del colon di topo (21). Infine, è stato recentemente scoperto che l’isolato intestinale umano Emergencia timonensis, un anaerobio obbligato che non codifica un omologo CntA, metabolizza γbb a TMA in condizioni di crescita strettamente anaerobica (13). Nel loro insieme, queste informazioni indicano l’esistenza di una via anaerobica non ancora caratterizzata per il metabolismo di γbb nel microbiota intestinale umano.

Presentiamo qui l’identificazione e la caratterizzazione della via metabolica, dei geni e degli enzimi responsabili della produzione anaerobica di TMA da γbb in E. timonensis. L’enzima che catalizza la reazione di scissione del legame C–N chiave che genera TMA è un enzima simile alla deidrogenasi acil-coenzima A (CoA) dipendente dalla flavina che utilizza il tioestere CoA attivato di γbb come substrato.

Questa reazione chimicamente impegnativa genera l’intermedio crotonil-CoA, che viene ulteriormente metabolizzato da E. timonensis per la respirazione anaerobica e come fonte di carbonio ed energia. Cluster di geni omologhi per il metabolismo γbb sono presenti in altri batteri associati all’ospite coltivati ​​e non coltivati ​​dall’ordine Clostridiales.

Troviamo che il metabolismo anaerobico γbb è prevalente nei microbiomi intestinali umani ed è probabilmente un importante contributo sottovalutato della TMA derivata dalla L-carnitina. Insieme, questo lavoro amplia la nostra conoscenza degli enzimi, dei percorsi e degli organismi che producono TMA, fornendo una comprensione più completa della produzione microbica di TMA nell’intestino umano anossico. Questi risultati identificano potenziali bersagli per la manipolazione di questa funzione microbica e aiuteranno a risolvere i principali contributori dietetici e microbici alla produzione di TMA.

LINK DI RIFERIMENTO: https://www.pnas.org/content/118/32/e2101498118


Maggiori informazioni:  Stanley Hazen, Il cluster di geni microbici gbu collega il rischio di malattie cardiovascolari associato al consumo di carne rossa al catabolismo della l-carnitina del microbiota ,  Nature Microbiology  (2021). DOI: 10.1038/s41564-021-01010-x . www.nature.com/articles/s41564-021-01010-x

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