Le nuove pillole COVID-19 non sono una panacea per SARS-CoV-2

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I pazienti appena infetti da COVID-19 hanno due nuove opzioni di trattamento che possono essere assunte a casa.

Ma questa comodità ha un problema: le pillole devono essere assunte il prima possibile una volta che compaiono i sintomi.

La sfida è sottoporsi a test, ottenere una prescrizione e iniziare a prendere le pillole in un breve lasso di tempo.

La scorsa settimana i regolatori statunitensi hanno autorizzato la pillola di Pfizer, Paxlovid e il molnupiravir di Merck.

Nei pazienti ad alto rischio, entrambi hanno dimostrato di ridurre le possibilità di ricovero in ospedale o di morte per COVID-19, sebbene Pfizer fosse molto più efficace.

Uno sguardo più da vicino:

CHI DEVE PRENDERE QUESTE PILLOLE?

Le pillole antivirali non sono per tutti coloro che ottengono un test positivo. Le pillole sono destinate a coloro con COVID-19 lieve o moderato che hanno maggiori probabilità di ammalarsi gravemente.

Ciò include le persone anziane e quelle con altre condizioni di salute come malattie cardiache, cancro o diabete che le rendono più vulnerabili.

Entrambe le pillole sono state approvate per gli adulti mentre Paxlovid è autorizzato per i bambini dai 12 anni in su.

CHI NON DEVE PRENDERE QUESTE PILLOLE?

Il molnupiravir di Merck non è autorizzato per i bambini perché potrebbe interferire con la crescita ossea.

Inoltre non è raccomandato per le donne in gravidanza a causa del potenziale di difetti alla nascita. 

La pillola di Pfizer non è raccomandata per i pazienti con gravi problemi ai reni o al fegato.

Potrebbe anche non essere l’opzione migliore per alcuni perché potrebbe interagire con altre prescrizioni che un paziente sta assumendo. Le pillole antivirali non sono autorizzate per le persone ricoverate con COVID-19.

QUAL È LA FINESTRA DEL TRATTAMENTO?

Le pillole devono essere iniziate il prima possibile, entro cinque giorni dall’inizio dei sintomi. Tosse, mal di testa, febbre, perdita del gusto o dell’olfatto e dolori muscolari e muscolari sono tra i segni più comuni. I Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie offrono un  sito Web  per controllare i sintomi.

Il dottor Cameron Wolfe, specialista in malattie infettive presso il Duke University Hospital, consiglia di sottoporsi a un test non appena si manifestano sintomi di COVID-19.

“Se aspetti fino a quando non hai iniziato a rimanere senza fiato, hai già perso in larga misura la finestra in cui questi farmaci saranno utili”, ha detto Wolfe.

DOVE POSSO OTTENERE LE PILLOLE?

Avrai bisogno di una prescrizione da un medico o altro operatore sanitario autorizzato. Il governo degli Stati Uniti sta acquistando le pillole da Merck e Pfizer e le fornisce gratuitamente, ma inizialmente le scorte saranno limitate. Verranno spediti negli stati in cui saranno disponibili presso farmacie, centri sanitari comunitari e altri luoghi. Il trattamento dura cinque giorni.

Alcuni farmacisti potrebbero essere in grado di somministrare un rapido test COVID-19 e prescrivere le pillole in una sola visita. Lo fanno già in molti stati per l’influenza o il mal di gola.

LE PILLOLE FUNZIONANO PER LA VARIANTE OMICRON?

Le pillole dovrebbero essere efficaci contro l’omicron perché non prendono di mira la proteina spike dove risiedono la maggior parte delle mutazioni preoccupanti della variante. Le due pillole funzionano in modi diversi per impedire la riproduzione del virus.

CI SONO ALTRE OPZIONI PER I NUOVI PAZIENTI COVID-19?

Sì, ma non sono facili da usare come una pillola: vengono somministrati per via endovenosa o per iniezione, in genere in un ospedale o in una clinica. Tre farmaci forniscono anticorpi anti-virus, anche se i test di laboratorio suggeriscono che i due non sono efficaci contro l’omicron. Il farmaco anticorpale della casa farmaceutica britannica GlaxoSmithKline sembra funzionare e i funzionari affermano che stanno lavorando per aumentare l’offerta negli Stati Uniti. L’unico farmaco antivirale approvato negli Stati Uniti, il remdesivir, è per le persone ricoverate in ospedale con COVID-19.

Covid-19: il paxlovid di Pfizer è efficace all’89% nei pazienti a rischio di malattie gravi, riporta l’azienda

Il farmaco antivirale orale paxlovid di Pfizer riduce significativamente i ricoveri ospedalieri e i decessi tra le persone con covid-19 che sono ad alto rischio di malattie gravi, rispetto al placebo, ha riferito la società.

L’analisi ad interim dei dati di fase II-III, delineata in un comunicato stampa, ha incluso 1219 adulti arruolati entro il 29 settembre 2021. Ha rilevato che, tra i partecipanti che hanno ricevuto trattamenti entro tre giorni dall’inizio dei sintomi di covid-19, il rischio di Il ricovero ospedaliero correlato al covid o la morte per qualsiasi causa è stata dell’89% inferiore nel gruppo paxlovid rispetto al gruppo placebo.

Il governo del Regno Unito ha acquistato 250.000 corsi di paxlovid, che è una combinazione di PF-07321332 e ritonavir, insieme a 480 000 corsi di un altro antivirale per covid-19, molnupiravir, che ora è stato approvato dall’Agenzia di regolamentazione dei medicinali e dei prodotti sanitari. 1

Dati questi risultati positivi e dopo la guida del comitato indipendente di monitoraggio dei dati dello studio e della Food and Drug Administration statunitense, l’iscrizione allo studio è terminata. È stato arruolato un totale del 70% dei 3000 pazienti pianificati provenienti da centri di sperimentazione clinica in Nord e Sud America, Europa, Africa e Asia, con il 45% dei pazienti negli Stati Uniti.

Pfizer ha affermato che presenterà i suoi dati alla FDA il prima possibile nell’ambito della sua presentazione continuativa per l’autorizzazione all’uso di emergenza. Anche l’MHRA del Regno Unito esaminerà il farmaco per un potenziale lancio questo inverno.

Commentando l’annuncio, il segretario alla sanità e all’assistenza sociale dell’Inghilterra, Sajid Javid, ha dichiarato: “Se approvato, questa potrebbe essere un’altra arma significativa nel nostro arsenale per combattere il virus insieme ai nostri vaccini e altri trattamenti, incluso il molnupiravir, che il Regno Unito è stato il primo paese al mondo ad approvare questa settimana”.

Nello studio, i partecipanti allo studio sono stati randomizzati 1:1, con metà che riceveva paxlovid e l’altra metà riceveva un placebo per via orale ogni 12 ore per cinque giorni. Di coloro che sono stati trattati entro tre giorni dall’insorgenza dei sintomi, lo 0,8% (3/389) dei pazienti che hanno ricevuto paxlovid è stato ricoverato in ospedale fino al giorno 28 dopo la randomizzazione, senza decessi. In confronto, è stato ammesso il 7% (27/385) dei pazienti che hanno ricevuto il placebo, con sette decessi. La significatività statistica di questi risultati è stata riportata come elevata (P<0,0001).

Riduzioni simili sono state osservate nelle persone trattate entro cinque giorni dall’insorgenza dei sintomi, con l’1% (6/607) nel gruppo paxlovid ammesso fino al giorno 28 (nessun decesso) e il 6,7% (41/612) nel gruppo placebo (10 decessi). ).

Complessivamente, fino al giorno 28, non sono stati segnalati decessi tra i pazienti che hanno ricevuto paxlovid, mentre 10 persone (1,6%) nel gruppo placebo sono morte.

Per esaminare i dati sulla sicurezza, i ricercatori hanno incluso nell’analisi un gruppo più ampio di 1881 pazienti. La percentuale di partecipanti che hanno manifestato eventi avversi era simile, il 19% nel gruppo paxlovid e il 21% nel gruppo placebo, la maggior parte dei quali di lieve intensità. Le persone nel gruppo antivirale avevano meno probabilità di avere un evento avverso grave (1,7% contro 6,6% nel gruppo placebo) o di aver interrotto lo studio a causa di un evento avverso (2,1% contro 4,1%).

collegamento di riferimento: https://www.bmj.com/content/375/bmj.n2713

Molnupiravir

Molnupiravir (Emory Institute of Drug Development-2801 [EIDD-2801]/MK-4482) è un farmaco orale in arrivo che sembra promettente. Questo agente orale è stato sviluppato da Drug Innovation Ventures presso la Emory University, in seguito è stato acquisito da Ridgeback Therapy in collaborazione con Merck & Co, USA. In generale, i farmaci antivirali testati finora di solito interrompono l’allungamento della catena dell’RNA prendendo di mira le polimerasi virali, ma tali antivirali non hanno mostrato un ruolo molto promettente nel trattamento delle infezioni da SARS-CoV-2 a causa dell’attività di correzione di bozze esonucleolitica che può rimuovere nucleotidi mal incorporati dall’RNA nascente.

Sia molnupiravir che remdesivir (GS-5734) prendono di mira l’enzima RNA-polimerasi RNA-dipendente (RdRp) utilizzato dal virus corona per la trascrizione e la replicazione del suo genoma RNA virale [1,2]. Mentre remdesivir è un analogo nucleosidico che blocca la RdRp e quindi elude la lettura delle bozze, molnupiravir ha un meccanismo d’azione unico abbastanza simile a favipiravir.

In particolare, il favipiravir è stato provato nella prima parte della pandemia senza molto successo. Remdesivir ha ottenuto un EUA dalla Food Drug Administration (FDA) statunitense, tuttavia in alcuni studi non è riuscito a dimostrare l’efficacia prevista, motivo per cui l’OMS non lo ha raccomandato. Inoltre, può essere somministrato solo per via endovenosa in ambienti ospedalieri che hanno i suoi limiti.

Molnupiravir inizialmente è emerso come possibile trattamento dei virus dell’influenza, alfavirus encefalitici come i virus encefalitici equini venezuelani, orientali e occidentali a causa del suo significativo effetto inibitorio nelle colture cellulari [3,4]. Sembra funzionare con il meccanismo della “catastrofe dell’errore” che si basa essenzialmente sul concetto che aumentando il tasso di mutazione nel genoma virale oltre una soglia biologicamente tollerabile diventerà letale per il virus e porterà alla sua estinzione [5, 6].

L’attività antivirale ad ampio spettro di questo farmaco è attribuita al suo meccanismo di mutagenesi in 2 fasi. Molnupiravir è un profarmaco dell’estere isopropilico, che viene scisso nel plasma dalle esterasi dell’ospite in un analogo nucleosidico attivo -D-N4-idrossicitidina (NHC) o EIDD-1931 [5]. Questa forma attiva del farmaco viene distribuita a vari tessuti e successivamente convertita nel corrispondente 5′-trifosfato (NHC trifosfato o MTP).

Questo quindi prende di mira la RdRp che è codificata viralmente e inibisce in modo competitivo i trifosfati di citidina e uridina e incorpora invece M. L’RdRp utilizza il trifosfato NHC come substrato al posto della citidina e dell’uridina trifosfati e quindi incorpora A o G nei centri attivi RdRp formando complessi stabili e quindi sfuggendo alla correzione delle bozze mediante la sintesi di un RNA mutato [7,8].

Kabinger et al. [7] confermato con studi strutturali sulla formazione di coppie di basi MG e MA nel centro attivo di RdRp e dopo l’interpretazione della densità crio-EM ha assunto che un tautomero stabile predomini in ogni caso, cioè, il tautomero ammino-M forma una coppia di basi con G e il tautomero imino-M forma una coppia di basi con A e non altera la progressione di RdRp [6]. Pertanto, la mutagenesi in 2 fasi può essere riassunta come segue: nella prima fase, RdRp sintetizza RNA genomico a filamento negativo (-gRNA) utilizzando RNA genomico a filamento positivo (+ gRNA) come modello.

Successivamente, nella seconda fase, viene sintetizzato +gRNA o RNA subgenomico utilizzando RNA contenente M come stampo. L’RNA contenente M nel -gRNA provoca la mutazione in +gRNA e l’RNA sub-genomico si è successivamente formato con conseguente mutagenesi che è letale per il virus [5,6]. La Fig. 1 illustra il meccanismo d’azione (rappresentazione schematica) di molnupiravir contro SARS-CoV-2 e il suo confronto con remdesivir e favipiravir. Queste mutazioni sono prodotte anche nella cellula ospite (DNA di mammifero) che solleva preoccupazioni per quanto riguarda la sua interferenza con i vaccini

nazione e i suoi potenziali effetti cancerogeni e teratogeni che sono teoricamente possibili con farmaci mutageni [9]. Tuttavia, potrebbe essere meno probabile a causa del suo uso proposto a breve termine – due volte al giorno per 5 giorni. È anche interessante notare che la sintesi dell’RNA nella polimerasi dell’epatite C o nella RNA polimerasi del virus respiratorio sinciziale non è stata osservata con NHC trifosfato [10].

Fig. 1

In precedenza, molnupiravir aveva illustrato l’attività in vitro nella coltura di cellule epiteliali delle vie aeree umane contro SARS-CoV-2. Miglioramento della funzione polmonare e declino del titolo virale sono stati osservati nei topi infetti da SARS-CoV-2 a cui è stato somministrato molnupiravir [6]. Wahl et al. [11] ha dimostrato tramite   studi in vivo su topi umani solo polmone (LoM) che l’EIDD 2801 ha inibito drasticamente la replicazione di SARS-CoV-2.

Inoltre, il farmaco ha dimostrato una riduzione della diffusione virale e degli infiltrati infiammatori nei lavaggi nasali e un’adeguata risposta antivirale umorale nel modello di influenza furetto [12]. Inoltre, molnupiravir ha dimostrato un effetto inibitorio sulla replicazione di SARS-CoV-2 nel modello di criceto siriano quando è stato avviato 12 ore prima o dopo l’infezione sperimentale [13]. Pertanto, sono stati condotti ulteriori studi sull’uomo per le infezioni da SARS-COV-2. In questa revisione sistematica, abbiamo mirato a fornire dati clinici con molnupiravir attraverso studi di fase da 1 a 3 condotti in pazienti con COVID-19.

link di riferimento: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1871402121003490?via%3Dihub

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