Le infezioni da SARS-CoV-2 portano ad un aumento dei livelli di stress ossidativo, danno ossidativo e carenza di glutatione

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Un nuovo studio condotto da ricercatori del Baylor College of Medicine, Houston-USA, ha scoperto che i pazienti affetti da COVID-19, in particolare quelli che sono stati ricoverati in ospedale, mostrano in genere livelli aumentati di stress ossidativo, danno ossidativo e carenza di glutatione. I risultati dello studio hanno implicazioni per l’inclusione della supplementazione di glicina e N-acetilcisteina (GlyNAC) nei protocolli di trattamento standard.

Lo stress ossidativo (OxS) è una condizione dannosa causata da un eccesso di specie reattive dell’ossigeno (ROS) ed è normalmente neutralizzato da antiossidanti tra i quali il Glutatione (GSH) è il più abbondante. La carenza di GSH si traduce in OxS amplificato a causa di difese antiossidanti compromesse.
 
Come risultato della scarsa conoscenza di GSH o OxS nell’infezione da COVID-19, il team di studio ha misurato le concentrazioni di GSH, TBARS (un marker di OxS) e F2-isoprostane (marker di danno ossidativo) in 60 pazienti adulti ospedalizzati con COVID-19 .
 
Sorprendentemente rispetto ai controlli non infetti, i pazienti COVID-19 di tutte le fasce d’età avevano una grave carenza di GSH, un aumento di OxS e un elevato danno ossidativo che peggiorava con l’avanzare dell’età.
 
Sorprendentemente questi difetti erano presenti anche nelle fasce di età più giovani, dove normalmente non si verificano.
 
Poiché negli studi clinici è stato dimostrato che l’integrazione di GlyNAC (combinazione di glicina e N-acetilcisteina) migliora rapidamente il deficit di GSH, l’OxS e il danno ossidativo, l’integrazione di GlyNAC ha implicazioni per combattere questi difetti nei pazienti infetti da C OVID-19 e richiede indagini urgenti .
 
I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista peer reviewed: Antioxidants.
https://www.mdpi.com/2076-3921/11/1/50

Dal 2019, il mondo è in preda a una pandemia causata dalla nuova sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) che causa una polmonite virale infiammatoria chiamata malattia del coronavirus 2019 (COVID-19) [1,2] .

I pazienti infetti da COVID-19 possono sviluppare febbre e sintomi respiratori e sono spesso ricoverati in ospedale a causa di dispnea progressiva e complicanze sistemiche che richiedono misure di supporto che vanno dall’ossigeno supplementare alla necessità di ventilazione meccanica e terapia intensiva [3,4].

La pandemia di COVID-19 è associata a picchi globali episodici (“onde”) associati a un gran numero di pazienti in cerca di ricovero ospedaliero che mette a dura prova il personale sanitario, invade gli ospedali e mette a dura prova i sistemi sanitari, come è stato osservato a livello globale con la recente variante delta.

Ci si aspettava che la scoperta e l’implementazione dei vaccini COVID-19 aumentassero l’immunità del gregge per tenere a freno la furiosa pandemia, ma le mutazioni virali, l’esitazione del vaccino e la non disponibilità del vaccino hanno portato alla nascita di nuovi ceppi di SARS-Cov-2 chiamati in sequenza β , δ, κ, μ, e il recente ceppo sudafricano di Omicron che ha portato a molte paure e preoccupazioni globali a causa della sua rapida diffusione internazionale ed è stato designato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità come una variante di preoccupazione [5].

Questi nuovi ceppi sembrano avere una resistenza variabile al vaccino con conseguente infezioni rivoluzionarie anche nei pazienti vaccinati e le ondate di COVID-19 continuano a crescere anche nei paesi pesantemente vaccinati, come sta attualmente accadendo nel Regno Unito e nell’Unione Europea.

Di conseguenza, le comunità scientifiche e mediche globali stanno cercando urgentemente di prepararsi e gestire le nuove ondate di COVID-19, poiché questo ciclo tende a ripetersi a intervalli periodici.

In un nuovo sviluppo, un recente studio riporta nuovi dati da un’analisi di 13638 pazienti (con e senza COVID-19) che suggeriscono che questi pazienti hanno un aumentato rischio di morte nei successivi 12 mesi [6]. Mentre gli anziani (OA) > 65 anni di età hanno un rischio più elevato di ricovero e morte a causa di infezione acuta da COVID-19 [7], questo nuovo studio riporta che la mortalità post-COVID negli adulti di età < 65 anni è maggiore di quelli > 65 anni di età [6].

Le ragioni alla base di questo aumento della mortalità post-COVID sono attualmente poco chiare ma non correlate all’eziologia cardiorespiratoria e attribuite a stress biologici e fisiologici correlati a COVID-19 [6]. Poiché COVID-19 è una malattia altamente dinamica e imprevedibile, è urgentemente necessario identificare e indirizzare tutti i difetti meccanicistici che possono essere associati a cattive condizioni di salute nei pazienti con COVID-19 acuto e anche nel periodo post-COVID.

Lo stress ossidativo (OxS) è una condizione dannosa causata dall’accumulo eccessivo di specie reattive dell’ossigeno ed è collegata a malattie polmonari [8,9], malattie cardiache [10,11], disturbi neurologici [12], complicanze diabetiche [13], malattie epatiche [14] e malattie renali [15], e alla biologia del processo di invecchiamento [16,17]. In condizioni fisiologiche, OxS è neutralizzato da antiossidanti tra i quali il glutatione (GSH) è l’antiossidante endogeno intracellulare più abbondante [18,19,20].

Le condizioni con il più alto rischio di complicanze (compresa la mortalità) a seguito dell’infezione da COVID-19 includono l’età avanzata, il diabete e lo stato di immunocompromissione [21,22,23,24,25] e tutte e tre le condizioni hanno in comune un alto rischio di elevato deficit di OxS e GSH [18,19,20].

Abbiamo studiato il deficit di GSH e OxS negli esseri umani più anziani, nei pazienti HIV immunocompromessi e nei pazienti diabetici e abbiamo riportato che la correzione di questi difetti con GlyNAC (combinazione di aminoacidi precursori del GSH glicina e cisteina fornita come N-acetilcisteina) migliora significativamente più difetti aggiuntivi e aumenta salute [26,27,28,29,30,31,32].

Sebbene la carenza di GSH sia proposta come la causa più probabile di manifestazioni gravi e morte in COVID-19 [33], si sa poco dell’adeguatezza del GSH, dell’OxS o del danno ossidativo negli adulti ospedalizzati con COVID-19. Pertanto, abbiamo misurato le concentrazioni intracellulari di GSH e l’OxS plasmatico in pazienti ospedalizzati con COVID-19 e riportiamo i nostri risultati qui.

Conclusioni

L’infezione da COVID-19 è associata a una grave carenza di GSH intracellulare, elevato stress ossidativo e danno ossidativo. Questi difetti sono presenti in tutte le fasce d’età, compresi gli esseri umani giovani e di mezza età, dove normalmente non sono previsti. L’entità di questi difetti aumenta progressivamente con l’età ed è più grave negli esseri umani più anziani > 60 anni di età. Poiché l’integrazione di GlyNAC ha dimostrato di essere altamente efficace nel correggere il deficit di GSH, nell’abbassare l’OxS e il danno ossidativo in diverse popolazioni, inclusi gli esseri umani più anziani, i pazienti con HIV e i pazienti diabetici, potrebbe anche migliorare questi difetti nei pazienti con COVID-19 e deve essere valutata in prove future.


Stato attuale delle prove

La malattia respiratoria acuta COVID-19 causata dal nuovo coronavirus, SARS-CoV-2 (sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2), ha generato una pandemia globale con morbilità e mortalità indicibili, accompagnata da devastanti sconvolgimenti in tutti gli aspetti della società, dell’economia, e sistema sanitario. 1,2  SARS-CoV-2 è un virus a RNA a singolo filamento a senso positivo che è stato inizialmente identificato nella città di Wuhan in Cina nel dicembre 2019 da un focolaio di casi di polmonite in connessione con il mercato all’ingrosso di frutti di mare di Huanan. 3 

È strettamente correlato ad altri beta-coronavirus tremendamente patogeni che sono stati emanati in questo secolo, vale a dire la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 1 (SARS-CoV-1) e la sindrome respiratoria mediorientale coronavirus (MERS-CoV). 4  A differenza di SARS-CoV-1 e MERS-CoV che mostrano solo trasmissioni da uomo a uomo limitate, 5  una persona infettata da SARS-CoV-2 che è solo lievemente malata o addirittura asintomatica può diffondere la malattia a una media di due o altri tre, con conseguente aumento esponenziale dei casi di infezione. Il virus SARS-CoV-2 ha generato un numero di casi 10 volte superiore rispetto all’epidemia di SARS del 2003 in un quarto del tempo. 6 La rapida trasmissione di questo virus altamente patogeno ha giustificato una pressante necessità globale per lo sviluppo e la diffusione istantanei di approcci terapeutici e misure preventive contro la malattia. 7

Le manifestazioni ematologiche comuni dell’infezione da COVID-19 includono la linfocitopenia associata all’intensificazione del processo infiammatorio e all’infezione diretta dei linfociti e alla distruzione degli organi linfoidi, l’aumento dei livelli di ferritina a causa dell’infiammazione e un più alto tasso di sedimentazione degli eritrociti nella malattia grave. Il gruppo sanguigno A e i maschi hanno maggiori probabilità di contrarre l’infezione. Il sesso maschile, l’età avanzata e la presenza di comorbidità sono correlati con un aumento del rischio di mortalità correlata al COVID-19. 8,9 

Lo sviluppo di trombocitopenia può verificarsi in una malattia grave a causa della ridotta produzione di piastrine e dell’aumento della distruzione o del consumo di piastrine. Elevati livelli di D-dimero concomitanti con alti livelli di prodotti di degradazione della fibrina e bassa attività antitrombinica rendono i pazienti COVID-19 a rischio di ipercoagulabilità e complicanze trombotiche. Il rapporto neutrofili/linfociti e le concentrazioni plasmatiche di D-dimero sono relativamente facili da quantificare e possiedono un valore clinico per la prognosi della malattia. 10 

Alti livelli di citochine e chemochine proinfiammatorie, tra cui interleuchina (IL)-6, IL-2, recettore di IL-2, IL-10, fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) e interferone gamma (IFN-γ) possono causare danni a multiorgani e complicazioni cardiovascolari. 11  

È stata anche segnalata un’aritmia cardiaca associata a uno stato iperinfiammatorio sistemico innescato da una tempesta di citochine e a una risposta immunitaria che può causare lesioni ai monociti cardiaci, con conseguente disfunzione miocardica e conseguente sviluppo di aritmia.

Allo stesso modo, l’infezione delle cellule dei pneumociti alveolari da parte del virus SARS-CoV-2 innesca l’inizio dell’infiammazione sistemica e un’elevata immunoreattività che potenziano l’attivazione delle cellule T e dei macrofagi che infiltrano i tessuti miocardici infetti, portando a danni cardiovascolari e miocardite. 

Inoltre, le placche aterosclerotiche possono essere destabilizzate dalla risposta infiammatoria sistemica che si verifica contemporaneamente agli effetti pro-infiammatori e pro-ossidativi della SARS-CoV-2, dando così origine alla sindrome coronarica acuta e alla cardiopatia ischemica tra i pazienti COVID-19. 12

La ricerca precedente con i coronavirus utilizzando progetti sperimentali sia in vitro che in vivo ha contribuito a una preziosa base guida per chiarire strategie terapeutiche per il trattamento di COVID-19. Oltre a comprendere la patogenesi microbica e i meccanismi molecolari e cellulari della biologia della malattia, l’attività di un agente terapeutico in una ricerca traslazionale, sia in vitro che in vivo, è fondamentale per offrire progressi ai primi studi clinici basati sull’uomo sui risultati di laboratorio di farmacologia, tossicologia e immunologia. 13 

Per la riproposizione di COVID-19 di un farmaco clinicamente approvato esistente, è fondamentale dimostrare i suoi effetti antivirali, antinfiammatori e correlati contro SARS-CoV-2 nei sistemi cellulari in vitro. La valutazione della potenza del farmaco può essere influenzata dal tipo di virus (ad es. wildtype, virus reporter o repliconi subgenomici, ecc.) e dalla coltura cellulare utilizzata (ad es. Vero E6, Huh7, FRhK o cellule epiteliali delle vie aeree umane), quindi, che necessitano di test cellulari di alta qualità e standardizzati, o almeno con gruppi di controllo robusti e universalmente accettati. 14

Recenti studi randomizzati controllati mostrano che i farmaci antivirali riproposti come i regimi di remdesivir, lopinavir e interferone beta-1α hanno un effetto piccolo o nullo sui pazienti ospedalizzati con COVID-19, come determinato da esiti come mortalità complessiva, inizio della ventilazione meccanica e durata di ricovero. 15,16 Il  trattamento combinato di remdesivir con il farmaco antinfiammatorio baricitinib è associato a tempi di guarigione più brevi e a un miglioramento accelerato dello stato clinico, in particolare tra coloro che ricevono ossigeno ad alto flusso o ventilazione non invasiva. 17 

Il trattamento con desametasone riduce la mortalità a 28 giorni nei pazienti che ricevono ventilazione meccanica invasiva o ossigeno senza ventilazione meccanica invasiva, tuttavia, non sono stati riscontrati benefici evidenti e la possibilità di causare danni tra coloro che non ricevono supporto respiratorio. 18 L’  anticorpo neutralizzante bamlanivimab determina un minor numero di ricoveri ospedalieri e un minor carico di sintomi. 19 

Vaccini sicuri ed efficaci che possono conferire una protezione significativa contro l’infezione da COVID-19 in contesti reali comprendono BNT162b2 [Pfizer-BioNTech], 20  mRNA-1273 [Moderna], 21  NVX-CoV2373 [Novavax], 22  CoV2 preS dTM-AS03 [Sanofi Pasteur-GlaxoSmithKline], 23 Ad26.COV2.S [Johnson & Johnson / Janssen], 24  e ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) [Oxford-AstraZeneca]. 25

L’impatto schiacciante della crisi COVID-19 ha spinto a reinventare e riposizionare trattamenti medici precedentemente approvati per altre indicazioni per accelerare la scoperta e lo sviluppo di agenti sicuri ed efficaci per ampliare le alternative per il trattamento aggiuntivo o la prevenzione della progressione in gravi Malattia di covid19. 14  

Dal punto di vista clinico, è attualmente preoccupante non disporre di agenti antimicrobici efficaci per trattare gli individui infetti e, in modo ottimale, eliminare la diffusione virale e le conseguenti cascate di trasmissione.

La N-acetilcisteina è un farmaco mucolitico che presenta effetti antiossidanti e antinfiammatori. 26  Il composto è disponibile nella pratica clinica da diversi decenni per il trattamento di varie condizioni mediche, tra cui bronchite, sindrome da distress respiratorio acuto, intossicazione da paracetamolo, tossicità correlata alla chemioterapia, cardiotossicità da doxorubicina, intossicazione da metalli pesanti, danno cardiaco da ischemia-riperfusione, virus dell’immunodeficienza umana infezione o sindrome da immunodeficienza acquisita e disturbi neuropsichiatrici.

La N-acetilcisteina è anche commercializzata come integratore alimentare che si ritiene possieda effetti antiossidanti e di protezione epatica. La caratteristica antiossidante della N-acetilcisteina è stata ascrivibile alla sua reattività con •OH, CO 3 •  , •NO2 e radicali tiile, la capacità di riparare molecole cellulari chiave danneggiate ossidativamente e attività come precursore per la biosintesi del glutatione. 27 

Esiste un numero crescente di prove che evidenziano le attività antimicrobiche e antibiofilm intrinseche in molti patogeni respiratori, tra cui Escherichia, Pseudomonas, Staphylococcus, Acinetobacter, Haemophilus e Klebsiella. 26,28-30  Alte concentrazioni di N-acetilcisteina non comportano il rischio di interazioni avverse con gli antibiotici più comunemente usati e possono esercitare un’attività antimicrobica intrinseca contro l’Haemophilus influenza. 26 

Essendo un precursore della biosintesi del glutatione che è un determinante cruciale dell’attività antimicrobica contro i batteri, la N-acetilcisteina viene spesso prescritta come agente mucolitico in combinazione con il trattamento antibiotico nelle infezioni del tratto respiratorio per migliorare gli esiti del corso della terapia. 31

La N-acetilcisteina è stata recentemente suggerita come terapia aggiuntiva alla cura standard per l’infezione da SARS-CoV-2 considerando il favorevole rapporto rischio e beneficio e i suoi effetti sulla sintesi del glutatione, sul miglioramento della funzione immunitaria e sulla modulazione della risposta infiammatoria. 32-34  Raggiunge gli effetti terapeutici attraverso due attività principali: 1) azione mucolitica conferita dal gruppo sulfidrilico libero che riduce i legami disolfuro nella matrice delle glicoproteine ​​mucose reticolate, diminuendo così la viscosità del muco; 2) azione antiossidante attribuibile ad una interazione diretta con i radicali liberi, un effetto indiretto come precursore della cisteina che è richiesto per la biosintesi del glutatione, e un reintegro dei pool tiolici che è centrale per la regolazione e il controllo redox. 35 Alla luce di queste proprietà, ipotizziamo che la N-acetilcisteina svolga un ruolo nel trattamento dell’infezione da COVID-19 mediante i seguenti meccanismi d’azione postulati (Figura 1):

  1. Le proteine ​​dell’involucro (E) e della punta (S) hanno un motivo strutturale a tripla cisteina situato direttamente dopo il dominio transmembrana della proteina E (NH 2 – … L-Cys-AY-Cys-Cys-N … -COOH) e un motivo simile situato in il terminale carbossilico della proteina S (NH 2 – … S-Cys-GS-Cys-Cys-K … -COOH). La posizione, l’orientamento e la composizione di questi due motivi possono servire da centro per il legame strutturale tra le proteine ​​E e S che è mediato dalla formazione di legami disolfuro tra i corrispondenti residui di cisteina. 36  Studi precedenti hanno indicato che l’ingresso della glicoproteina virale è influenzato dall’equilibrio tiolo-disolfuro all’interno della superficie virale e della superficie cellulare dell’ospite. 37,38 Qualsiasi perturbazione nell’equilibrio di interscambio tiolo-disolfuro dissuaderebbe l’ingresso del virus nelle cellule ospiti. 39,40 La  scissione dei ponti disolfuro da parte della N-acetilcisteina distrugge i componenti strutturali delle proteine ​​interagenti, compromettendo così l’affinità di legame del recettore e l’infettività.
  2. La N-acetilcisteina è un riduttore chimico dei legami disolfuro attraverso i suoi gruppi sulfidrilici liberi può interagire con i ponti disolfuro extracellulari del recettore dell’angiotensina II, alterare la sua struttura terziaria e inibire il legame dell’angiotensina II ai suoi recettori di superficie (recettori AT 1a  ) con successiva attenuazione della trasduzione del segnale e dell’azione cellulare. I  recettori AT 1a possiedono due serie di ponti disolfuro nel dominio extracellulare dei recettori: C18-C274 e C101-C180. La N-acetilcisteina può ridurre i legami disolfuro in modo dose-dipendente, 41,42  diminuendo l’angiotensina II e aumentando l’angiotensina 1–7 (un peptide biologicamente attivo che esercita molte azioni opposte all’angiotensina II), proteggendo così dall’infiammazione polmonare e dalla fibrosi.43
  3. Il gruppo sulfidrilico della N-acetilcisteina inibisce l’enzima di conversione dell’angiotensina, riducendo la produzione di angiotensina II. 44  Nei polmoni umani, l’enzima di conversione dell’angiotensina è espresso nei polmoni inferiori sulle cellule epiteliali alveolari di tipo I e II. Dopo l’infezione, l’ingresso virale inizia con l’attaccamento della proteina spike (S) espressa sull’involucro virale all’enzima di conversione dell’angiotensina sulla superficie alveolare. Quindi, la N-acetilcisteina può impedire l’ingresso del virus limitando l’interazione dell’enzima di conversione dell’angiotensina della proteina virale e l’internalizzazione del complesso recettore-ligando. 45  Inoltre protegge dallo stress ossidativo e previene la glicosilazione delle proteine ​​che possono conferire protezione contro la sindrome da malattie respiratorie e l’insufficienza polmonare.
  4. L’effetto antiossidante della N-acetilcisteina migliora lo stress ossidativo e la risposta infiammatoria nel COVID-19. 46  Amplifica le funzioni di segnalazione della proteina recettore toll-like 7 e della proteina di segnalazione antivirale mitocondriale per aumentare la produzione di interferone di tipo 1. 47 L’  interferone di tipo I funziona per indurre l’espressione di vari geni stimolati dall’interferone che esercitano attività antivirali sulle cellule ospiti. 48
  5. Il recettore per i prodotti finali della glicazione avanzata (RAGE) e i suoi ligandi hanno un ruolo cruciale nella patogenesi della polmonite da COVID-19, della sindrome da distress respiratorio acuto e dell’infiammazione polmonare. I livelli circolanti di RAGE solubile (sRAGE, un recettore esca) sono positivamente associati alla gravità della sindrome da distress respiratorio acuto e al rischio di mortalità, mentre la riduzione dei livelli circolanti di caduta di sRAGE determina la risoluzione della malattia. 49  I prodotti finali della glicazione avanzata sono formati da una reazione dei composti dicarbonilici metilgliossale e gliossale con amminoacidi nelle proteine ​​durante la glicolisi. Il metilgliossale e l’AGE derivato dal metilgliossale possono ulteriormente attivare le cellule infiammatorie legandosi a RAGE. 50 La N-acetilcisteina induce la sintesi endogena di glutatione e idrogeno solforato, attenuando così la glicazione della proteina indotta dal metilgliossale e ulteriori eventi di glicosilazione nella SARS-CoV-2 che possono quindi inibire l’infettività del virus e le patologie associate. 51
  6. La N-acetilcisteina inibisce l’attivazione di NF-κB sopprimendo le chinasi IκB indotte dal TNF, seguita dall’impedimento della degradazione dipendente dal proteasoma. 52  Ciò impedisce la traslocazione di NF-κB dal citoplasma al nucleo e blocca l’espressione di citochine e chemochine pro-infiammatorie che sono state correlate con gravità e letalità in varie infezioni virali respiratorie acute, tra cui l’influenza A H5N1, H1N1, SARS-CoV altamente patogeno , MERS-CoV e SARS-CoV-2. 53

Figura 1  Rappresentazione schematica dei possibili effetti della N-acetilcisteina sull’infezione da SARS-CoV-2. La N-acetilcisteina può inibire la proteina dell’involucro (E) e la proteina spike (S) del virus, ridurre il legame al recettore dell’angiotensina II (AT2R), inibire l’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), indurre la sintesi endogena di glutatione (GSH) che è associata ad un aumento dell’antiossidante effetto e diminuzione della glicazione delle proteine ​​intracellulari e prevenire la traslocazione nucleare di NF-κB che sopprime la produzione di mediatori pro-infiammatori e citochine.

link di riferimento: https://www.dovepress.com/n-acetylcysteine-as-adjuvant-therapy-for-covid-19–a-perspective-on-th-peer-reviewed-fulltext-article-JIR

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