Un nuovo studio condotto da ricercatori della Florida International University, Miami-USA ha scoperto che il selenio svolge un ruolo importante nell’ospite umano durante le infezioni virali comprese quelle del coronavirus SARS-Cov-2, aiutando nell’omeostasi redox, nella difesa antiossidante e riducendo al minimo lo stress ossidativo.
L’attuale pandemia di COVID-19 ha messo in luce la necessità di rivedere le prove sull’impatto delle strategie nutrizionali per mantenere un sistema immunitario sano, in particolare nei casi in cui i trattamenti terapeutici sono limitati.
Il selenio, un oligoelemento essenziale nell’uomo, ha una lunga storia di riduzione dell’incidenza e della gravità delle infezioni virali. Gran parte dei benefici derivati dal selenio sono dovuti alla sua incorporazione nella selenocisteina, un componente importante delle proteine note come selenoproteine.
Le infezioni virali sono associate ad un aumento delle specie reattive dell’ossigeno e possono provocare stress ossidativo.
Gli studi suggeriscono che la carenza di selenio altera la risposta immunitaria e l’infezione virale aumentando lo stress ossidativo e il tasso di mutazioni nel genoma virale, portando ad un aumento della patogenicità e al danno all’ospite.
Questa recensione esamina le infezioni virali, inclusa la nuova SARS-CoV-2, nel contesto del selenio, al fine di informare potenziali strategie nutrizionali per mantenere un sistema immunitario sano.
I risultati dello studio sono stati pubblicati sull’International Journal of Molecular Sciences, sottoposto a revisione paritaria. https://www.mdpi.com/1422-0067/23/1/280
Le infezioni virali hanno afflitto la salute umana nonostante i grandi progressi nelle conoscenze e nelle tecnologie scientifiche [1,2,3]. Più di recente, la nuova sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ha infettato oltre 200 milioni di persone tra il 2019 e l’agosto 2021 e ha portato a oltre 4,4 milioni di decessi a livello globale [4].
Il selenio (Se), un oligoelemento essenziale nell’uomo, ha una lunga storia di riduzione dell’incidenza e della gravità delle infezioni virali [5,6,7,8,9]. La carenza di Se influisce sulla funzione immunitaria [10], sull’espressione virale [8], sull’espressione della selenoproteina [11] e altera la risposta antiossidante [12], consentendo una maggiore suscettibilità a gravi infezioni virali e batteriche [13].
L’integrazione della dieta con Se ha dimostrato effetti positivi sul miglioramento dell’immunità contro gli attacchi virali [5]. Gran parte dei benefici derivati da Se sono dovuti alla sua incorporazione nella selenocisteina, un componente importante dei sistemi di difesa antiossidante, inclusa la regolazione delle attività della glutatione perossidasi (GPX) e della tioredossina reduttasi (TXNRD) [14].
Bassi livelli di Se possono portare a forme più gravi di infezioni virali e livelli di selenio adeguati possono fornire un effetto protettivo verso la risposta dell’ospite influenzando sia la risposta immunitaria che lo stress ossidativo [13,15]. Una grave patologia nella carenza di Se è evidenziata da sintomi più frequenti e più gravi, cariche virali più elevate, livelli decrescenti di enzimi antiossidanti come GPX e mutazioni del genoma virale.
Gli studi condotti da Beck et al. descritti in questa recensione, dimostrano che la carenza di Se è in grado di aumentare la virulenza di un virus coxsackie benigno attraverso mutazioni virali e queste mutazioni hanno portato a una riduzione dell’attività GPX, quindi, con conseguente stress ossidativo [13,15].
L’attuale pandemia di infezione da coronavirus (COVID-19) ha messo in luce la necessità di rivedere le prove sull’impatto delle strategie nutrizionali per mantenere un sistema immunitario sano, poiché i trattamenti terapeutici sono limitati. Pertanto, questa recensione si concentra principalmente su Se, nel contesto delle infezioni virali, incluso il nuovo SARS-CoV-2. Una rassegna delle selenoproteine più comuni e delle loro funzioni sarà seguita dall’evidenza sul ruolo e sull’impatto del Se sulla capacità dell’ospite umano di combattere le infezioni virali.
Selenoproteine e funzioni
Le selenoproteine sono proteine che hanno incorporato il 21° amminoacido nel codice genetico, la selenocisteina (Sec) nella loro catena polipeptidica. La selenocisteina è un vero amminoacido proteinogenico in quanto ha il suo codone unico (UGA), la sequenza di inserzione di Sec (SECIS), il fattore di allungamento specifico di Sec (eEFsec), l’RNA di trasferimento (tRNASec) ed è inserito in modo co-traduzionale [16] .
Le funzioni biologiche di Se sono principalmente esercitate attraverso domini selenoproteici che contengono residui di Sec [17,18]. Ventiquattro geni selenoproteici sono stati caratterizzati nei topi e 25 nell’uomo [19,20].
Alcune di queste selenoproteine hanno dimostrato il loro ruolo essenziale nei processi di sviluppo e nella patogenesi della malattia [21,22]. Le selenoproteine sono state classificate in base alle loro funzioni cellulari note o sospette; ad esempio GPX 1–4 per l’antiossidazione, TXNRD 1–3, metionina solfossido reduttasi B (MSRB)1, selenoproteine (SELENO) H, M e W per la regolazione redox, iodotironina deiodinasi (DIO) 1–3 per il metabolismo dell’ormone tiroideo, SELENOP per il trasporto e lo stoccaggio del selenio, selenofosfato sintetasi (SEPHS) 2 per la sintesi di selenofosfato, SELENOK e T per il metabolismo del calcio, proteina SELENON coinvolta nella miogenesi, SELENOF, I e S per il ripiegamento proteico e proteina SELENOO con attività di AMPilazione [21, 22].
Solo 2 delle 25 selenoproteine identificate sono extracellulari, la selenoproteina P (SELENOP) e la glutatione perossidasi extracellulare (GPX3) [23]. SELENOP è degno di nota in quanto svolge il ruolo cruciale di distribuire Se nel plasma dal fegato dove viene metabolizzato il selenio alimentare [24,25]. e contiene fino a 9 Sec residui [23]. S
ELENOP si lega quindi ai recettori del recettore 2 dell’apolipoproteina E (apoER2) su vari tessuti tra cui il cervello e il testicolo o il recettore della lipoproteina megalina (Lrp2) per l’endocitosi nei reni per la distribuzione sistemica [18,26]. Diverse isoforme di SELENOP conferiscono specificità ai vari recettori [26]. Una volta endocitato, Se può essere utilizzato per la formazione di altre selenoproteine.
Tra le selenoproteine più studiate ci sono quelle coinvolte nel mantenimento degli stati redox omeostatici, ovvero le GPX. Esistono 5 isoforme di GPX che contengono residui di selenocisteina e ciascuna occupa regioni distinte della cellula. Ogni isoforma GPX catalizza la riduzione dei perossidi di idrogeno utilizzando il glutatione (GSH) come cofattore e, così facendo, mantiene l’omeostasi cellulare.
In questa veste, i GPX svolgono un ruolo vitale non solo nella prevenzione dello stress ossidativo, ma anche nella regolazione della segnalazione redox che può avere effetti più ampi sulla proliferazione cellulare, l’apoptosi e l’espressione delle citochine [27].
Questo importante ruolo di GPX e Se nella dieta è evidenziato dal lavoro di Beck et al., descritto più avanti in questa recensione, che ha dimostrato che i topi carenti di Se erano suscettibili a un ceppo miocardico di coxsackievirus mentre i topi adeguati a Se erano imperturbabili [10, 28]. È stato ipotizzato che la ridotta attività di GPX fosse responsabile di mutazioni virali nei topi carenti di Se e della produzione di virioni più patogeni [10,28].
Le tioredossina reduttasi (TXNRDs) sono una famiglia di selenoproteine, la cui funzione principale è quella di ridurre le tioredossine ma ha un’ampia specificità che le consente di ridurre altri substrati endogeni ed esogeni [18,29]. La riduzione dei TXNRD è ottenuta dagli elettroni della nicotinammide adenina dinucleotide fosfato (NADPH), che vengono trasferiti al sito attivo dei TXNRD tramite la flavina adenina dinucleotide (FAD), un coenzima redox attivo [18,29].
Le stesse tioredossine riducono un numero di piccole proteine inclusi fattori di trascrizione come il fattore nucleare kappa beta (NF-κβ), p53, il fattore redox 1 (REF-1), le endonucleasi apuriniche/apirimidiniche 1 (AP-1) e la fosfatasi e l’omologo della tensione deleto sul cromosoma dieci (PTEN) controllando così l’espressione di vari geni coinvolti nella crescita cellulare, nella proliferazione e nell’infiammazione [30].
La metionina solfossido reduttasi (MSR) è un’altra selenoproteina con attività enzimatica che combatte il danno ossidativo intercellulare [18,31,32,33]. In particolare, l’MSR riduce lo zolfo ossidato del solfossido di metionina per produrre l’amminoacido metionina [18,31,32,33].
Il solfossido di metionina altera la funzione proteica, può causare il misfolding e disregola i processi cellulari chiave [33]. Lee et al. [32] hanno dimostrato che MSRB1 è coinvolto nella regolazione delle citochine nei macrofagi promuovendo l’espressione delle citochine antinfiammatorie IL-10 e IL-1RA. Per coincidenza, MSRB1 è l’unica metionina solfossido reduttasi che è una selenoproteina [32].
A differenza delle suddette selenoproteine, SELENOK non partecipa direttamente alle reazioni redox [34]. Invece SELENOK, una proteina transmembrana del reticolo endoplasmatico disordinato dipende dalle proteine partner per formare complessi ed eseguire varie funzioni [34]. Uno dei ruoli più consolidati di SELENOK è nella palmitoilazione di vari substrati quando complessato con l’aciltransferasi DHHC6 [34]. Un bersaglio del complesso SELENOK/DHHC6 è il recettore dell’inositolo 1,4,5-trifosfato, una proteina del canale del calcio del reticolo endoplasmatico (ER) che è stabilizzata una volta acilata [34]. SELENOK, quindi, svolge un ruolo nel mantenimento dell’efflusso di calcio necessario per la sopravvivenza cellulare e le risposte delle cellule immunitarie [34].
Infezioni virali, specie reattive dell’ossigeno e selenio
Le infezioni virali sono associate ad un aumento delle specie reattive dell’ossigeno (ROS), che sono note per avere effetti sia favorevoli che sfavorevoli sulle cellule dell’ospite e sono importanti per i processi virali per mantenere il loro ciclo infettivo [35,36]. I ROS sono un insieme di molecole originate dall’ossigeno molecolare prodotto attraverso reazioni redox. Radicali, con un elettrone libero, e ROS non radicali possono essere formati dalla parziale riduzione dell’ossigeno [37,38].
All’interno delle cellule ospiti esiste un equilibrio tra la produzione di ROS e gli scavenger di ROS, dove le infezioni virali possono creare una situazione sbilanciata che si sviluppa in stress ossidativo [36]. Gli spazzini dei ROS e i sistemi antiossidanti che aiutano a mantenere l’omeostasi redox includono catalasi (CAT), superossido dismutasi (SOD), GPX, TXNRD, perossidoreossina (PRDX) e GSH. Se lo stress ossidativo rimane incontrollato, i ROS possono danneggiare le proteine cellulari, i lipidi e gli acidi nucleici portando a effetti negativi sulla salute e aumentando il rischio di diverse malattie [38,39].
Il selenio svolge un ruolo importante nella regolazione redox attraverso la sua incorporazione sotto forma di selenocisteina, in una famiglia di proteine chiamate selenoproteine [6]. Tra queste proteine, GPX e TXNRD svolgono un ruolo fondamentale come antiossidanti e conferiscono protezione contro i radicali liberi rilasciati dalla risposta immunitaria a seguito di infezione virale [8].
La difesa TXNRD comporta la regolazione dell’attivazione del fattore 2 correlato all’eritroide 2 (Nrf2) del fattore nucleare, che protegge la cellula dallo stress ossidativo e dall’infiammazione [40], mentre la difesa antiossidante GPX comporta la riduzione di vari idroperossidi e antiossidanti ossidati catalizzando la conversione di GSH in disolfuro di glutatione [9]. L’integrità della membrana è anche mantenuta attraverso GPX [41].
Gli studi hanno dimostrato che l’assunzione inadeguata di Se influisce sui livelli di GPX e TXNRD compromettendo l’immunità cellulo-mediata e l’immunità umorale legata a un’aumentata risposta infiammatoria mediante la produzione di ROS e processi di controllo redox [40,42]. La produzione di ROS aumenta l’espressione di citochine proinfiammatorie come il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) e l’interleuchina (IL)-6, attraverso la sovraregolazione delle attività di NF-κβ [42].
Il selenio agisce come un antiossidante cruciale attraverso la modulazione della produzione di ROS mediante segnalazione infiammatoria inibendo l’attivazione della cascata NF-κβ e sopprimendo la produzione di TNF-α e IL-6 [43]. Bassi livelli di Se riducono l’attività antiossidante diminuendo così la neutralizzazione dei radicali liberi [44]. Questi studi suggeriscono che la carenza di Se altera la risposta immunitaria e l’infezione virale aumentando lo stress ossidativo e il tasso di mutazioni nel genoma virale, producendo un aumento della patogenicità e del danno all’ospite, come riportato sui virus influenzali e coxsackie [6].
Sindrome respiratoria acuta grave Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)
Il nuovo COVID-19 è causato da SARS-CoV-2, un coronavirus a RNA a singolo filamento. La gravità della malattia è stata collegata all’invecchiamento e alle comorbidità come ipertensione, diabete, obesità, malattie cardiovascolari, malattie renali, cancro e malattie polmonari [137,138]. La maggior parte delle persone che risultano positive al test COVID-19 sviluppa sintomi lievi o assenti, mentre altri sviluppano sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), insufficienza cardiaca, coaguli di sangue, complicanze neurologiche e risposta infiammatoria elevata [137,139].
La patologia SARS-CoV-2 è stata associata a un’aumentata risposta immunitaria, che porta al rilascio di citochine e chemochine, note anche come tempesta di citochine [140], nonché ad un aumento dei marcatori infiammatori come il D-dimero e la ferritina [141,142]. Questa risposta infiammatoria iperattiva può anche portare a gravi patologie nel cervello [143].
È stato notato che esiste una relazione potenziale e in via di sviluppo tra i livelli di Se e gli esiti di COVID-19. I meccanismi proposti mediante i quali il Se può agire sul virus SARS-CoV-2 sulla base di precedenti ricerche sui virus a RNA includono il ripristino di GPX e TXNRD riducendo così lo stress ossidativo, la riduzione dell’apoptosi cellulare indotta da virus, la fornitura di Se per le esigenze antiossidanti dell’ospite, protezione delle cellule endoteliali e ridotta aggregazione piastrinica [149,150].
Il COVID-19 è associato a un livello elevato di stress ossidativo e infiammazione che sono implicati nella patogenesi della malattia polmonare [151]. Il GSH fornisce protezione alla barriera epiteliale all’interno dei polmoni ed è stato suggerito che il miglioramento dei livelli di GSH sarebbe una strategia che potrebbe proteggere dall’infiammazione e dai danni causati dall’ossidazione nei polmoni [151].
Uno studio condotto da Mahmoodpoor et al. [152] ha integrato selenite di sodio in pazienti con ARDS, spesso associata a casi gravi di COVID-19, e ha scoperto che ripristinava la capacità antiossidante dei polmoni, riduceva l’infiammazione e migliorava la meccanica respiratoria. Linfociti totali inferiori e cellule CD4+ T, CD8+ T, B e NK sono stati trovati nei pazienti COVID-19 e quelli con casi gravi rispetto ai casi lievi di COVID-19 avevano sottogruppi di linfociti inferiori [153]. La funzione e la differenziazione delle cellule B e T possono essere influenzate dallo stato di Se [154]. La carenza di Se nei topi è stata associata a una minore proliferazione delle cellule T, mentre l’integrazione ha aumentato l’attività e la differenziazione delle cellule T [155].
I dati clinici che studiano Se e COVID-19 sono scarsi; tuttavia, sono emersi alcuni rapporti dalla Cina e da altri paesi a livello globale. In Cina, dove esiste un’ampia gamma di livelli di Se nel suolo e quindi una variazione dell’assunzione giornaliera di Se, è stata dimostrata un’associazione lineare tra i tassi di guarigione riportati di COVID-19 e i dati sulla concentrazione dei capelli di Se, risalenti al 2011 e precedenti [156] . Lo stesso gruppo di ricerca in Cina ha documentato un rischio di mortalità più elevato nelle città che avevano livelli di selenio carenti nelle colture e nel terriccio rispetto alle città con livelli di selenio non carenti nelle colture e nel terriccio [157].
L’assunzione di Se varia in tutto il mondo e la Cina è nota per essere uno dei paesi più carenti di Se al mondo, con un’ampia gamma di livelli che differiscono dal più basso al più alto nel mondo. Il tasso di mortalità per COVID-19 varia tra le diverse regioni della Cina, suggerendo che lo stato di Se può essere correlato agli esiti di COVID-19 [156,158]. Nella città di Wuhan, dove è stato scoperto per la prima volta il virus SARS-CoV-2, e in altre città come Suizhou e Xiaogan, lo stato del suolo con Se basso è stato associato alla più alta incidenza di COVID-19 [156].
Al contrario, città come Enshi, Yichang e Xiangyan, dove si verifica un’elevata assunzione di Se, hanno avuto la più bassa incidenza di COVID-19 [156]. Al contrario, in uno studio retrospettivo completato a Wuhan, in Cina, con pazienti ospedalizzati con COVID-19, la gravità di COVID-19 era associata a livelli più elevati di Se nelle urine [159]. Gli autori ipotizzano che le anomalie del fegato dovute alla gravità della malattia possano aver influito sull’eccesso di Se urinario riscontrato nei pazienti gravi con COVID-19 [159].
Studi condotti in altre parti del mondo mostrano relazioni simili a quelle completate in Cina. In uno studio condotto in Corea del Sud su pazienti ospedalizzati con COVID-19, il 42% è risultato essere carente di Se e con l’aumento della gravità della malattia, i livelli plasmatici di Se sono diminuiti [160]. Questi pazienti hanno anche sperimentato ulteriori carenze nutrizionali. I pazienti COVID-19 rispetto ai controlli sani in India, Iran e Russia avevano livelli plasmatici di Se significativamente più bassi [161,162,163].
Un tasso maggiore di bassi livelli plasmatici di Se (<70 ng/mL) è stato riscontrato nei pazienti con COVID-19 (43%) rispetto ai controlli in India (20) [161]. Il danno polmonare, valutato mediante tomografia computerizzata, era inversamente associato ai livelli di Se in Russia [163].
I pazienti COVID-19 possono anche sperimentare aumenti dello stress ossidativo e in questi pazienti sono stati documentati aumenti dei marcatori correlati al Se e livelli inferiori di Se. Moghaddam al. [164] hanno osservato un’associazione tra i marcatori dello stato di Se e gli esiti di COVID-19 da pazienti COVID-19 in Germania.
Le concentrazioni sieriche di Se e SELENOP erano inferiori nei pazienti COVID-19 rispetto a una popolazione europea di riferimento. Un confronto tra i pazienti sopravvissuti rispetto a quelli deceduti per COVID-19 ha mostrato che il deceduto aveva una carenza significativamente maggiore di concentrazioni sieriche di Se e SELENOP rispetto a quelli sopravvissuti. Inoltre, coloro che sono morti avevano livelli sierici di Se, SELENOP e GPX significativamente più bassi rispetto ai pazienti che sono sopravvissuti.
Uno studio in Belgio che ha utilizzato un campione di convenienza di pazienti ricoverati in ospedale con polmonite COVID-19 grave ha osservato livelli statisticamente inferiori di GSH e livelli di GPX più elevati rispetto agli intervalli di riferimento tra gli altri risultati che mostrano marcatori elevati di stress ossidativo e stato antiossidante inferiore [165]. Recentemente, Polonikov [166] ha ipotizzato che il deficit di GSH svolga un ruolo importante nell’aumentare il danno ossidativo SARS-CoV-2, che porta a una maggiore progressione della malattia e mortalità.
Questo punto di vista si basava su dati che mostravano livelli di GSH inferiori e ROS più elevati in pazienti COVID-19 con malattia lieve e gravità crescente che includevano una maggiore carica virale con deficit di GSH [166] e il lavoro completato da Hurwitz et al. [167] che hanno dimostrato un miglioramento della dispnea con alte dosi di GSH orale e IV in due pazienti con condizioni sottostanti che sono risultati positivi al COVID-19.
Queste conclusioni erano basate su campioni molto piccoli e quindi richiedono ulteriori studi clinici più ampi per replicare i risultati e gli eventuali studi di intervento. Le prove presentate sopra suggeriscono che la disponibilità di Se contribuisce a resistere all’infezione da SARS-CoV-2, in corrispondenza di studi che mostrano livelli adeguati di stato di Se mantiene un’adeguata risposta immunitaria all’infezione virale [6,134,136].
Al momento non sono noti studi clinici pubblicati sull’integrazione di Se nel contesto di COVID-19 e uno studio è attualmente elencato su clincaltrials.gov che esaminerà l’efficacia di Se (infusione di acido selenioso noto anche come selenite di sodio) per il trattamento di pazienti COVID-19 moderatamente malati, gravemente malati e critici (identificatore: NCT04869579). L’integrazione con selenito di sodio è stata proposta per la prevenzione delle infezioni da COVID-19 e delle malattie gravi [149,168]. Il selenito di sodio è facilmente disponibile, la tossicità a breve termine è marginale e può attraversare la barriera emato-encefalica [149].
Questa forma chimica può ossidare i gruppi tiolici situati nella proteina disolfuro isomerasi del virus, che interferirebbe con la sua capacità di infiltrarsi nella membrana cellulare e produrre un’infezione [168]. L’attività del TXNRD aumenta rapidamente dopo l’integrazione con selenite di sodio in linee cellulari tumorali e pazienti critici [169,170] e ha dimostrato una ridotta produzione di ROS e apoptosi cellulare indotta da virus negli studi di coltura cellulare [171]. Una caratteristica comune di COVID-19 sono le complicanze trombotiche e si ritiene che l’alterata funzione piastrinica influenzi le sequele di questa infezione [172].
È stato anche dimostrato che il selenito di sodio ha un effetto antiaggregante attraverso la sua riduzione della formazione di trombossano A2, un fattore importante nell’attivazione e nella formazione delle piastrine nel sangue [173]. L’efficacia del selenite di sodio per la prevenzione e la gestione di COVID-19 dovrebbe essere testata immediatamente poiché la pandemia di COVID-19 continua a persistere e minaccia la salute degli individui a livello globale, rendendo quindi necessarie strategie di trattamento rapidamente accessibili.
Poiché Se ha pronunciato un potenziale terapeutico per il trattamento di infezioni virali e altre condizioni come il cancro, la nanomedicina Se ha ricevuto molta attenzione. È noto che le nanoparticelle di Se hanno una bassa tossicità con effetti citotossici marcati e selettivi con piccole quantità [174].
Inoltre, le nanoparticelle di Se hanno un’elevata efficacia nell’inibizione del danno ossidativo [175,176,177]. Dati pubblicati di recente mostrano che le nanoparticelle di Se attivano la morte cellulare programmata nel tessuto tumorale bersaglio attraverso le vie di segnalazione del calcio (Ca)2+ [178].
Le cellule immunitarie richiedono anche un flusso di calcio per generare stress ossidativo [174]. Attraverso metodi chimici, le nanoparticelle di Se possono essere prodotte con fonti di Se che includono selenito di sodio, acido selenioso e selenosolfato di sodio [174]. A causa della relazione in via di sviluppo tra Se e COVID-19, la nanomedicina Se viene suggerita come strumento nella lotta contro SARS-CoV-2 [179].
Attualmente, ci sono enormi prospettive di utilizzo della nanomedicina nell’ARDS per la prevenzione, la diagnosi e il trattamento, che potrebbero avere applicabilità per COVID-19 [180]. Jin et al. [181] hanno scoperto che un composto organico del Se noto come Ebselen, e un promettente farmaco antiossidante, potrebbe inibire il SARS-CoV-2 penetrando nella membrana cellulare e mostrando attività antivirale. Ebselen è noto per avere attività antinfiammatoria, imitare l’attività GPX e dovrebbe essere preso in considerazione per gli studi clinici [181,182].
