I probiotici come il Lactobacillus Rhamnosus GG possono ridurre i sintomi di COVID-19

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Uno studio clinico randomizzato americano condotto da ricercatori della Duke University School of Medicine Durham, North Carolina-USA, ha dimostrato che l’uso quotidiano del probiotico Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) può proteggere dallo sviluppo dei sintomi nei casi in cui viene utilizzato come profilassi post-esposizione entro sette giorni dopo l’esposizione alla sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2).

L’obiettivo della sperimentazione clinica randomizzata era determinare se il Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) probiotico quotidiano è efficace nel prevenire lo sviluppo dei sintomi della malattia entro 28 giorni dall’esposizione a COVID-19.
 
Lo studio in doppio cieco randomizzato e controllato con placebo negli Stati Uniti (PROTECT-EHC) è stato arruolato nel periodo 2020-2021. I partecipanti sono stati seguiti per 60 giorni.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04399252

I risultati dello studio sono stati pubblicati su un server di prestampa e sono attualmente in fase di revisione paritaria. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.01.04.21268275v1

. . . .

Un potenziale obiettivo di intervento è la manipolazione del microbiota intestinale utilizzando probiotici (batteri vivi ingeriti), una strategia ben descritta per modulare il sistema immunitario umano e le risposte infiammatorie.5 È stato dimostrato che i probiotici migliorano i risultati in un’ampia varietà di presentazioni infettive comprese sepsi, polmonite associata al ventilatore e infezioni del tratto respiratorio (RTI).5-7

Studi recenti suggeriscono che la profilassi con specie Lactobacillus in particolare può prevenire lo sviluppo di RTI superiori e inferiori;8-11 un ampio studio randomizzato controllato su neonati sani a termine randomizzati a Lactobacillus synbiotic rispetto al placebo ha mostrato una riduzione del 40% di sepsi o morte ( 9,0% contro 5,4%, p<0,001), inclusa una riduzione del 34% degli RTI inferiori (6,1% contro 4,0%, p=0,002)8.

Questi risultati possono essere mediati dagli effetti dei probiotici sul sistema immunitario e sulla funzione della barriera intestinale/polmonare attraverso il miglioramento dell’omeostasi intestinale, l’aumento dei linfociti T regolatori, la normalizzazione della produzione di mucina protettiva, la diminuzione delle citochine pro-infiammatorie, la modulazione dell’espressione genica antivirale e maggiore espressione di TLR.12-16

Questi rapporti clinici e di laboratorio suggeriscono un potente ruolo immunomodulatore per le terapie probiotiche nella prevenzione o nell’attenuazione delle infezioni respiratorie e prove crescenti suggeriscono che il microbiota intestinale influisce sul rischio di trasmissione di COVID-19 e sulla gravità dei sintomi.17

Pertanto, la modulazione del microbioma intestinale tramite i probiotici è una strategia promettente per la profilassi e la mitigazione del COVID-19. Da marzo 2020, sono stati avviati numerosi studi per studiare i benefici dei probiotici sia nel trattamento che nella prevenzione del COVID-19.17

Tra i probiotici disponibili in commercio, il Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) è particolarmente incoraggiante dato il successo dei ceppi di Lactobacillus in numerosi studi in vivo e studi clinici, come discusso in precedenza.8-11

Abbiamo quindi condotto un test randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo sperimentazione di LGG come profilassi post-esposizione nei contatti familiari esposti (individui che vivono con qualcuno a cui è stato recentemente diagnosticato il COVID-19).

Abbiamo ipotizzato che la profilassi LGG diminuirebbe l’incidenza dei sintomi (endpoint primario) e l’incidenza e il tempo per la diagnosi confermata di infezione da COVID-19.


Connettività intestino-polmone nell’infezione e nell’immunità

La proteina spike della sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) utilizza l’enzima di conversione dell’angiotensina 2 come recettore per l’ingresso delle cellule, che è altamente espresso nei tessuti intestinali e polmonari che producono sintomi ben descritti nella malattia da coronavirus 2019 (COVID -19) [1,2].

 Nell’intestino, gli enterociti prossimali e distali sono bersagli [3] ed è noto che sia il recettore che questi tipi cellulari sono patologicamente collegati con l’infiammazione intestinale e la diarrea [4]. Nausea e diarrea sono segnalate come sintomi primari di COVID-19 anche prima dello sviluppo di febbre e sintomi respiratori, mentre il dolore addominale continua a essere segnalato frequentemente nei pazienti ricoverati in terapia intensiva [5]. I casi più gravi di COVID-19 coinvolgono spesso la polmonite seguita da sindrome da distress respiratorio acuto [6],

Oltre al tratto condiviso del targeting virale diretto sia nell’intestino che nel polmone, i due tessuti condividono una relazione che influenza le risposte infiammatorie e immunitarie attraverso l’asse intestino-polmone che può rispondere ai probiotici attraverso effetti sulla flora microbica commensale. 

Dalla nascita, sia l’intestino che i polmoni condividono l’esposizione ai microbi per via orale, un processo che nel tempo semina una flora intestinale quasi stabile e complessa, con prove crescenti di un livello molto più basso di specie microbiche nel polmone che sono diverse tra le vie respiratorie superiori e inferiori [[8], [9], [10]]. 

Concentrandosi sulla flora intestinale, le interazioni microbiche e i loro prodotti influenzano i segnali e le cellule immunitarie innate e adattative a livello locale, sistemico e specificamente nei polmoni, dove è stato dimostrato che il microbioma intestinale influisce sulla suscettibilità all’asma, risposte allergiche polmonari e broncopneumopatia cronica ostruttiva [11,12]. Vari insulti possono causare disbiosi della flora microbica intestinale, incluso il trattamento antibiotico o l’infezione patogena, che può provocare un aumento della permeabilità intestinale, portando a sua volta alla traslocazione microbica e alla dispersione sistemica di tossine e prodotti infiammatori nel sistema circolatorio [13]. 

Pertanto, a causa di differenze preesistenti nella flora intestinale o di differenze indotte dall’infezione, è ipotizzabile che il microbioma possa influenzare differenze nella risposta infiammatoria tra i pazienti che potrebbero corrispondere alla gravità del COVID-19. a sua volta porta alla traslocazione microbica e alla dispersione sistemica di tossine e prodotti infiammatori nel sistema circolatorio [13]. 

Pertanto, a causa di differenze preesistenti nella flora intestinale o di differenze indotte dall’infezione, è ipotizzabile che il microbioma possa influenzare differenze nella risposta infiammatoria tra i pazienti che potrebbero corrispondere alla gravità del COVID-19. a sua volta porta alla traslocazione microbica e alla dispersione sistemica di tossine e prodotti infiammatori nel sistema circolatorio [13]. Pertanto, a causa di differenze preesistenti nella flora intestinale o di differenze indotte dall’infezione, è ipotizzabile che il microbioma possa influenzare differenze nella risposta infiammatoria tra i pazienti che potrebbero corrispondere alla gravità del COVID-19.

Probiotici che migliorano le risposte antivirali

I probiotici orali sono batteri vivi che possono migliorare la salute dell’intestino nell’omeostasi e possono mostrare effetti antivirali [14,15] attraverso l’asse intestino-polmone [16]. Al momento della consegna, si ritiene che i probiotici regolino il crosstalk tra i microbi commensali e la struttura immunitaria della mucosa, e in questo modo alterano l’equilibrio infiammatorio basale e indotto in risposta alle infezioni virali [14]. 

Per quanto riguarda la malattia del tratto respiratorio superiore, alcuni probiotici hanno mostrato effetti protettivi e terapeutici antivirali, riducendo la gravità e l’entità del danno tissutale dovuto a infezioni e infiammazioni [17,18]. Sono stati osservati titoli plasmatici ridotti del virus di Epstein-Barr e titoli anticorpali contro il citomegalovirus nelle infezioni del tratto respiratorio superiore durante il trattamento con il batterio produttore di acido lattico  Lactobacillus casei, da un meccanismo dipendente dai recettori Toll-like [19]. 

Un altro batterio probiotico,  Lactococcus lactis  JCM 5805, ha dimostrato di avere attività antivirale contro l’infezione da virus dell’influenza e di attivare le cellule dendritiche plasmacitoidi utilizzando il recettore Toll-like 9 [20].  È stato riportato che il trattamento con il probiotico  Bifidobacterium lactis HN019 aumenta il reclutamento di leucociti mononucleati ed eleva l’attività fagocitica e litica [21].

L’impatto probiotico di  Lactobacillus gasseri è stato dimostrato contro l’infezione da virus respiratorio sinciziale nei topi da una significativa riduzione del titolo virale nei polmoni insieme alla diminuzione di diverse citochine pro-infiammatorie polmonari, ma aumenta nell’interferone di tipo I e II [22]. I batteri produttori di acido lattico (LAB) sono stati utilizzati in contesti probiotici tramite applicazione nasale e orale, dove la modulazione dei profili delle citochine era associata alla protezione contro il virus respiratorio sinciziale [23,24], ed è stata suggerita un’applicazione più ampia per le infezioni respiratorie [25 ]. Un rapporto clinico sui neonati ha dimostrato che il trattamento probiotico nella prima infanzia era associato a tassi ridotti di successive infezioni del tratto respiratorio [26]. Fino a questo punto, molti studi clinici hanno studiato i potenziali impatti dei probiotici sulle infezioni virali (Tabella 1),

Tabella 1. Probiotici, infezioni virali mirate, modalità d’azione immunostimolante, effetti medicinali riportati e riferimenti a supporto

Batteri probiotici (ceppo)Infezione viraleModalità d’azione immunostimolanteEffetti medicinali riportatiRif.
Lactobacillus delbrueckii  (KB290)Influenza virusAumento della produzione di IFN-α e aumento della produzione di immunoglobuline A specifiche per il virus dell’influenzaRidotto rischio di infezione[61]
Lactobacillus rhamnosus  (GG)Influenza virusAumento della produzione di IFN-γ nel sieroRidotto rischio di infezione[62]
Lactobacillus bulgaricus  (OLL1073R-1) e  Streptococcus termofiliRinovirusAumento della produzione di IFN-γ nel sieroNessuna differenza significativa[63]
Lactobacillus rhamnosus  (GG)RinovirusNon determinatoRidotta incidenza di infezioni delle vie respiratorie (RTI)[64]
Lactobacillus rhamnosus  (GG)RinovirusNon determinatoRidotta incidenza di RTI[65]
Lactobacillus rhamnosus  (GG)Rinovirus, virus respiratorio sinciziale, virus parainfluenzale 1Non determinatoNumero ridotto di giorni con sintomi[66]
Lactobacillus casei  (DN-114001)Rhinopharyngitis, influenza virusAumento dell’espressione delle definineDiminuzione della durata delle comuni malattie infettive[67]
Lactobacillus rhamnosus  (M21)Influenza virusAumento dell’IFN-γ e dell’interleuchina-2Aumento della resistenza dell’ospite contro l’infezione da virus dell’influenza[68]
Bacillus subtilis  (OKB105)Virus della gastroenterite trasmissibileInibizione dell’ingresso del virus in competizione con i recettori dell’ingresso del virusIngresso virale ridotto  in vitro[69]
Bifidobatterio animaleRinovirusInibizione della risposta CXCL8 all’infezione viraleTitoli virali diminuiti nel lavaggio nasale e spargimento virale nelle secrezioni nasali[70]

Abbreviazioni: COVID-19, malattia da coronavirus 2019; IFN, interferone; SARS-CoV-2, sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2.

Tabella 2. Studi clinici attuali sui probiotici nella malattia da coronavirus 2019 registrati su  ClinicalTrials.gov

ClinicalTrials.gov identificaTitolo di studioBatteri probiotici (ceppo)Sinossi della procedura
NCT04458519Efficacia del trattamento probiotico intranasale per ridurre la gravità dei sintomi nell’infezione da COVID-19Lactococcus lactis  (W136)Irrigazione nasale con probiorinse
NCT04390477Studio per valutare l’effetto di un probiotico nel COVID-19Non rivelatoIntegrazione alimentare
NCT04366180Valutazione del probiotico  Lactobacillus coryniformis  K8 sulla prevenzione del COVID-19 negli operatori sanitariLactobacillus coryniformis  (K8)Integrazione alimentare
NCT04517422Efficacia di  Lactobacillus plantarum  e  Pediococcus acidilactici  negli adulti con SARS-CoV-2 e COVID-19Streptococcus  (CECT7481)  Lactobacillus  (CECT7484)  Lactobacillus  (CECT7485)  Pediococcus acidilactici  (CECT7483)Non rivelato

Abbreviazioni: COVID-19, malattia da coronavirus 2019; SARS-CoV-2, sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2.

Probiotici antinfiammatori e COVID-19

Alcuni probiotici migliorano l’attività regolatoria dei linfociti T e riducono la produzione di citochine pro-infiammatorie [[27], [28], [29], [30]]. Ad esempio, l’attività antinfiammatoria di  Weissella cibaaria  (JW15) è stata valutata su stimolo lipopolisaccaridico nei macrofagi di topo, dove il probiotico era associato a una ridotta induzione di interleuchina-1β (IL-1β), IL-6 e fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α).

Quando lo stimolo è stato cambiato in JW15 ucciso dal calore, lo stesso studio ha osservato una ridotta produzione di ossido nitrico e prostaglandina E 2  utilizzando la down-regulation dell’ossido nitrico sintasi inducibile e della ciclossigenasi 2 [31]. I ceppi commensali umani  Lactobacillus rhamnosus  GG e GR-1 sembrano capaci di effetti antinfiammatori utilizzando la down-regulation della produzione di TNF-α nei monociti umani e nei macrofagi di topo [32].

Le prove fino ad oggi suggeriscono che si potrebbe prevedere che i probiotici con proprietà antinfiammatorie o immunomodulatorie abbiano il potenziale più vantaggioso per prevenire o alleviare i sintomi di COVID-19 (Fig. 1). Le indagini cliniche insieme all’aumento dei dati in tutto il mondo suggeriscono che la tempesta di citochine che causa l’iperinfiammazione nel tratto respiratorio ha un’apparente correlazione causale e positiva con la gravità della malattia COVID-19 [33].

L’analisi del plasma sanguigno di 41 individui con COVID-19 confermato a Wuhan, in Cina, ha rivelato livelli aumentati di varie citochine tra cui IL-1β, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, fattore di crescita dei fibroblasti, stimolante le colonie di granulociti fattore, fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi, interferone-γ, proteina inducibile dall’IFN-γ-10, proteina chemioattrattiva dei monociti-1, proteina infiammatoria dei macrofagi-1A e -1B, fattore di crescita derivato dalle piastrine, TNF-α e vascolare fattore di crescita endoteliale nelle persone con COVID-19 rispetto a individui sani [34]. Alla luce di queste osservazioni, l’inibizione o la sottoregolazione di questa risposta alle citochine può creare un equilibrio di attivazione immunitaria più sano per ridurre i sintomi infiammatori pur mantenendo l’impegno immunitario adattivo contro SARS-COV-2 (Fig. 1).

Fig. 1

Poiché i probiotici sono stati studiati e raccomandati nel contesto delle infezioni delle vie respiratorie, emerge l’ipotesi che i probiotici possano svolgere un ruolo positivo contro il COVID-19. Ad esempio, è stato dimostrato che la disbiosi intestinale durante l’infezione da virus dell’influenza peggiora la patologia polmonare e aggrava le infezioni polmonari pneumococciche secondarie [35,36], e la disbiosi del microbiota intestinale è stata segnalata in alcuni pazienti COVID-19 in concomitanza con la diminuzione delle specie batteriche probiotiche naturali tra cui  Lactobacillus  e  Bifidobacterium  [37].

Le analisi cliniche del trascrittoma da pazienti COVID-19 hanno anche indicato un decorso di una malattia gastrointestinale e un potenziale crosstalk sistemico tra intestino e polmoni durante l’infezione da SARS-CoV-2 [38]. Si è accumulato un razionale sufficiente in modo tale che gli studi clinici sui probiotici contro COVID-19 siano già in corso, sottolineando finora i probiotici con effetti antinfiammatori attesi nell’asse intestino-polmone (Tabella 2).

Possibili ruoli dei peptidi antimicrobici probiotici

I probiotici possono produrre effetti antimicrobici diretti tramite metaboliti e peptidi antimicrobici, comprese le batteriocine, che potrebbero potenzialmente contribuire con effetti benefici contro SARS-CoV-2 come virus dell’involucro membranoso. Una specie del genere  Lactococcus  è in uno studio clinico in corso per l’attività probiotica contro COVID-19 (Tabella 2), e questo genere include LAB i cui effetti antivirali possono essere dovuti in parte a metaboliti secreti e un numero enorme di batteriocine [39] , una classe di peptidi antimicrobici considerati peptidi di guardia [40].

La nisina è una delle batteriocine più studiate ed è stata approvata per molti anni come additivo alimentare approvato dalla FDA. I peptidi antimicrobici che possono essere espressi da LAB sembrano contribuire agli effetti antivirali probiotici contro il virus dell’influenza A e altri virus respiratori [41,42]. Di un genere diverso,  è stato dimostrato che il ceppo probiotico  Bacillus subtilis produce un peptide antivirale, P18, che inibisce l’infezione influenzale sia  in vitro  che  in vivo [43]. Esempi di lipopeptidi probiotici includono detersivo lipopeptidico-12, subtilisina, curvacina A, sakacina P e lattococcina Gb, che sono prodotti espressi extracellulari ben descritti che possono bloccare il processo di fusione virus-cellula o altre fasi dell’ingresso virale mediante meccanismi che coinvolgono la loro natura anfifila. 44,45]. Se tali prodotti probiotici dovessero avere accesso diretto ai virioni SARS-CoV-2 nell’intestino, o forse nei polmoni attraverso la disbiosi, la permeabilità intestinale e la disseminazione indotte dalla malattia, si può ipotizzare che potrebbero essere possibili effetti antivirali diretti.

Possibile protezione probiotica contro le infezioni secondarie a SARS-CoV-2

Poiché i probiotici possono attenuare i problemi di disbiosi, infiammazione e funzione immunitaria e possono includere attività antimicrobiche dirette, potrebbe esserci il potenziale per un contributo positivo contro le comorbidità di infezione secondaria in COVID-19. Stanno emergendo nuove prove che le infezioni secondarie a SARS-CoV-2 potrebbero contribuire alla patologia o alla gravità del COVID-19 [[46], [47], [48], [49]].

Sebbene uno studio iniziale suggerisse relativamente poche preoccupazioni nella popolazione di pazienti COVID-19 [50], rapporti recenti stanno riscontrando un aumento delle infezioni secondarie in individui ospedalizzati con malattia grave, osservazioni che potrebbero avere qualche associazione con i farmaci immunosoppressori negli attuali regimi di trattamento [[51] , [52], [53]]. Al di fuori del contesto COVID-19, l’applicazione dei ceppi probiotici  Lactobacillus rhamnosus  GG,  Bacillus subtilis  ed  Enterococcus faecalis  durante gli studi clinici, ha mostrato un miglioramento significativo nei pazienti con polmonite associata al ventilatore, inclusi patogeni di vario tipo, rispetto al trattamento con placebo [54, 55].

In generale, gli stessi ceppi probiotici, compresi i ceppi LAB, sono ben noti per essere non patogeni e non immunogenici, e quindi sono considerati sicuri e non una fonte di potenziali infezioni secondarie, essi stessi [56]. Insieme agli effetti protettivi riportati contro il virus dell’influenza A, è stato riportato che i LAB promuovono l’immunità eterotipica alle infezioni secondarie [57,58]. Inoltre, è stato segnalato che i probiotici forniscono una certa protezione contro gli agenti patogeni che formano biofilm nel tratto respiratorio [59,60]. Poiché le infezioni secondarie possono assumere maggiore importanza nel COVID-19, forse commisurato all’aumento dei regimi antinfiammatori, le opzioni di trattamento che includono i probiotici possono presentare una modalità ancora più interessante che merita ulteriori indagini e attenzione negli studi clinici.

link di riferimento: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2052297521000019

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