I risultati dello studio sono stati pubblicati nel Journal of Evidence-Based Medicine, sottoposto a revisione paritaria. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jebm.12454
Durante la pandemia in corso della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), è stato osservato un fenomeno unico: un minor numero di casi e un tasso di mortalità più basso sono stati osservati nei pazienti più giovani affetti da sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2). 1-3
Si ritiene generalmente che il sistema immunitario umano sia in un processo di sviluppo continuo dalla nascita all’adolescenza e che l’immunità contro gli agenti patogeni diventi più forte nella prima età fino alla metà dell’età adulta, ma inizi a indebolirsi nella tarda età adulta.
Il concetto che il sistema immunitario nella prima infanzia (infanzia e prima infanzia) non sia ancora maturo suggerisce che la gravità e la mortalità dovute a COVID-19 dovrebbero essere più elevate tra i neonati e i bambini rispetto agli adulti. Tuttavia, secondo i dati attuali, gli adulti, che dovrebbero avere un’immunità più forte, hanno un tasso di mortalità più alto rispetto ai bambini piccoli, come mostrato nella seguente Tabella 1. 1-3
TABELLA 1. Mortalità dei pazienti con diagnosi di COVID-19 in due località
| Posizione | Data | (Età) 0∼ | (Età) 10∼ | (Età) 20∼ | (Età) 30∼ | (Età) 40∼ | (Età) 50∼ | (Età) 60∼ | (Età) 70∼ | (Età) 80∼ | Riepilogo | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Cina 1, 2 | ∼2020.11 | Numero di diagnosi | 731 | 975 | 6580 | 13,810 | 15,597 | 18,197 | 15,597 | 7149 | 2600 | 81,236 |
| Rapporto di diagnosi | 0.90% | 1.20% | 8.10% | 17.00% | 19.20% | 22.40% | 19.20% | 8.80% | 3.20% | 100.00% | ||
| Numero di morti | 1 | 4 | 25 | 59 | 123 | 415 | 994 | 1002 | 671 | 3294 | ||
| Mortalità | 0.14% | 0.41% | 0.38% | 0.43% | 0.79% | 2.28% | 6.37% | 14.02% | 25.81% | 4.05% |
| Posizione | Data | (Età) 0∼ | (Età) 5∼ | (Età) 18∼ | (Età) 30∼ | (Età) 40∼ | (Età) 50∼ | (Età) 65∼ | (Età) 75∼ | (Età) 85∼ | Riepilogo | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Stati Uniti 3 | ∼2021.4 | Numero di diagnosi | 510,527 | 2,496,438 | 5,606,979 | 4,093,067 | 3,716,114 | 5,105,497 | 1,893,720 | 984,562 | 573,463 | 24,980,367 |
| Rapporto di diagnosi | 2.04% | 9.99% | 22.45% | 16.39% | 14.88% | 20.44% | 7.58% | 3.94% | 2.30% | 100.00% | ||
| Numero di morti | 127 | 319 | 2260 | 5193 | 12,715 | 65,660 | 95,022 | 122,347 | 140,129 | 443,772 | ||
| Mortalità | 0.02% | 0.01% | 0.04% | 0.13% | 0.34% | 1.29% | 5.02% | 12.43% | 24.44% | 1.78% |
I tassi di mortalità variano da regione a regione e tra i vari punti temporali, ma le tendenze sono simili. Perché neonati e bambini piccoli hanno tassi di mortalità molto più bassi rispetto agli adulti?
Abbiamo esaminato lo sviluppo del sistema immunitario e notato che il più grande cambiamento nel sistema immunitario con l’età può essere nel numero di cellule T naïve. Come mostrato nella Figura 1A, al momento della nascita, le cellule T naïve rappresentano la stragrande maggioranza di tutte le cellule T periferiche. 9, 10
Il numero di cellule T naïve diminuisce rapidamente durante l’infanzia e poi diminuisce lentamente dopo l’ingresso nell’età adulta. Questa curva è simile alla curva della mortalità, sebbene la tendenza sia esattamente opposta (Figura 1B). 1, 3 In effetti, recenti studi sul COVID-19 hanno dimostrato che la scarsità di cellule T naïve nel sangue periferico è associata a scarsi risultati. 11, 12 Quindi, abbiamo ipotizzato che il cambiamento nel numero di cellule T naïve potrebbe contribuire alla tendenza legata all’età nella mortalità dovuta a COVID-19.
I linfociti T naïve mantengono la loro specificità esprimendo recettori dei linfociti T (TCR) unici, ma rimangono liberi dal loro destino di supporto fino a quando non incontrano antigeni presentati dalle cellule presentanti l’antigene (APC). Ogni cellula T naïve si sposta attraverso il sangue fino ai linfonodi ogni 12-24 h, ma solo 1 cellula T naïve su 105 può rispondere a un dato antigene.
Pertanto, il numero di cellule T naïve può essere la chiave per aiutare il corpo a identificare e far fronte alle infezioni da SARS-CoV-2. Per tutti, giovani e meno giovani, questo virus è un nuovo patogeno che non è mai stato incontrato dal loro sistema immunitario. Pertanto, nei sistemi immunitari dei bambini, non c’è essenzialmente alcuna differenza tra SARS-CoV-2 e patogeni pediatrici comuni come virus respiratori, enterovirus e batteri patogeni condizionati.
Il sistema immunitario deve solo riconoscerlo, attivare l’immunità adattativa e immagazzinare i linfociti T di memoria, il che non è diverso dal modo in cui queste cellule affrontano altri agenti patogeni. Ad esempio, quando un bambino entra per la prima volta all’asilo, uno stretto contatto con altri bambini lo espone a un gran numero di nuovi agenti patogeni in un breve periodo di tempo, che può causare l’infezione continua del bambino da vari batteri o virus. Questo processo di solito dura diversi mesi e, in alcuni casi, dura anche uno o due anni. Pertanto, nei bambini, SARS-CoV-2 potrebbe non essere sostanzialmente diverso da altri agenti patogeni incontrati di recente.
Tuttavia, dopo l’infanzia, il numero di cellule T naïve è significativamente ridotto e le cellule T di memoria diventano il sottoinsieme predominante in tutto il corpo. Pertanto, negli adulti, in particolare nella popolazione anziana, la diversità TCR dei linfociti T naïve che hanno il potenziale per riconoscere nuovi antigeni è stata significativamente ridotta (rispetto all’infanzia).
Può succedere che durante molti round di pattugliamento e circolazione ingenua di cellule T, non sia possibile selezionare un clone di cellule T che esprime un particolare TCR in grado di riconoscere SARS-CoV-2. Se il sistema immunitario non è in grado di identificare correttamente un nuovo antigene e attivare la risposta immunitaria adattativa, solo l’immunità innata viene attivata per eliminare i patogeni e l’equilibrio tra la riproduzione virale e la risposta immunitaria innata può essere interrotto. Se il sistema immunitario continua a non riuscire a produrre una risposta immunitaria adattativa specifica in grado di riconoscere SARS-CoV-2 per un lungo periodo, è inevitabile che il virus attacchi tutti i tessuti e gli organi suscettibili.
È stato riportato che la proporzione di cellule T naïve è significativamente ridotta nei pazienti con COVID-19, mentre i sottoinsiemi dell’effettore e della memoria sono aumentati proporzionalmente. 13 Nella descrizione precedente, ci siamo concentrati sul numero generale di cellule T naïve prima che l’ospite incontri un nuovo patogeno. Tuttavia, quando l’ospite viene invaso da un agente patogeno che non è mai stato incontrato prima, i linfociti T naïve vengono convertiti in linfociti T effettori/memoria.
Una volta identificato un clone di cellule T che esprime un particolare TCR in grado di riconoscere SARS-CoV-2 dal pool di cellule T naïve, quel particolare clone si differenzierà in cellule T effettrici/di memoria, con conseguente diminuzione del numero di T naïve cellule e un aumento del numero di cellule T effettrici/di memoria.
Nel complesso, le cellule T specifiche per SARS-CoV-2 sembrano mantenere un profilo più attivato e meno esausto. 13, 16 Queste osservazioni indicano che nei casi più gravi è probabile che l’ospite non riesca a identificare un clone specifico per SARS-CoV-2 dal pool di cellule T naïve. Tuttavia, se le cellule T specifiche per SARS-CoV-2 vengono identificate con successo e proliferano nella periferia, anche quando si sviluppa una grave linfopenia, i pazienti possono ancora riprendersi.
In generale, i bambini sembrano essere più suscettibili alle malattie infettive rispetto agli adulti. Tuttavia, ciò è molto probabilmente dovuto al fatto che gli adulti sono stati esposti a vari antigeni e hanno stabilito la memoria immunitaria di questi antigeni incontrati ripetutamente e cronicamente in tenera età, piuttosto che il sistema immunitario adulto ha una migliore capacità di riconoscere nuovi antigeni.
Inoltre, è improbabile che il basso tasso di mortalità nei bambini sia dovuto a una risposta infiammatoria più debole nei bambini rispetto agli adulti. Ad esempio, è stato riferito che alcuni bambini sviluppano la sindrome simile a Kawasaki correlata a COVID-19, 17, 18, caratterizzata da una grave risposta infiammatoria e da febbre di lunga durata.
Nel complesso, la gravità e la mortalità dovute a COVID-19 sono molto più basse nei bambini rispetto agli adulti. Il numero di cellule T naïve legate all’età non era linearmente correlato alla mortalità dei pazienti COVID-19, che potrebbe essere dovuto ai cambiamenti nella diversità del TCR e alla vitalità delle cellule T naïve. Questi cambiamenti potrebbero non riflettersi direttamente nel numero di cellule T naïve, ma influenzeranno in modo significativo la capacità di riconoscere gli antigeni appena emergenti. Pertanto, il sistema immunitario nei pazienti con casi gravi può avere un “problema di identificazione del patogeno” piuttosto che un “problema di iperreazione immunitaria”.
Questa potrebbe essere una spiegazione concisa per l’osservazione che i bambini con COVID-19 hanno sintomi lievi e un basso tasso di mortalità. Da questa nuova prospettiva, aumentare il numero di cellule T naïve o la diversità dei TCR può essere una potenziale strategia per migliorare la capacità dell’ospite di ” cercare e distruggere ” patogeni mortali emergenti che non sono mai stati incontrati dal sistema immunitario.
QUIESCENZA E DIFFERENZIAZIONE PARZIALE DELLE CELLULE T NAÏIVE
La quiescenza delle cellule staminali è uno stato reversibile di arresto della crescita che svolge un ruolo importante nell’omeostasi e nella rigenerazione dei tessuti. Un recente lavoro nell’area della biologia delle cellule staminali ha stabilito che la quiescenza non è un processo passivo ma è attivamente mantenuta dalla regolazione trascrizionale e post-trascrizionale, inclusa la modifica della cromatina e la repressione genica mediata da microRNA [7,8].
In particolare, ci sono livelli distinti di quiescenza delle cellule staminali, che vanno da “profondo” a “superficiale” che sono correlati con risposte più rapide e capacità funzionale alterata sia nei topi che nell’uomo [9,10]. Una transizione da uno stato di quiescenza profondo a uno superficiale è guidata da segnali derivati da lesioni tissutali vicine o distanti, mentre l’uscita dalla quiescenza si verifica quando c’è una lesione tissutale locale. Le cellule staminali possono scorrere tra diversi stati di quiescenza a seconda delle loro interazioni locali con altre cellule, matrice extracellulare e citochine. Durante l’invecchiamento, la quiescenza delle cellule staminali è disregolata, portando alla morte cellulare, alla senescenza cellulare e/o alla differenziazione alterata [11].
Biologicamente, le cellule T naïve sono relativamente simili alle cellule staminali quiescenti, in particolare nella loro elevata pluripotenza e potenziale proliferativo. Tuttavia, a differenza delle cellule staminali, i segnali extracellulari per l’uscita dalla quiescenza sono unici per le cellule T naïve. Queste cellule mantengono classicamente uno stato di quiescenza fino a quando non incontrano un antigene specifico all’interno della loro nicchia linfonodale locale. Dopo l’attivazione diretta dell’antigene, le cellule T naïve escono dalla quiescenza, proliferano rapidamente e possono differenziarsi in numerosi stati funzionali a seconda di numerosi fattori tra cui la citochina locale e l’ambiente cellulare.
A sua volta, la regolazione dell’attivazione e il mantenimento della quiescenza cellulare nei linfociti T è estremamente importante per l’omeostasi immunitaria, poiché il suo fallimento può portare a un’immunità significativamente perturbata, come malattie autoimmuni, cancro o aumento delle infezioni [12]. Nell’invecchiamento, la capacità di proliferazione dei linfociti T naïve appare intatta, tuttavia la pluripotenza è diminuita; I linfociti T naïve di individui più anziani mostrano una ridotta capacità di formare memoria e distorsioni della polarizzazione dei sottoinsiemi [13,14]. Questi dati suggeriscono collettivamente una rottura parziale della quiescenza cellulare.
Prove crescenti dimostrano che la popolazione ingenua di cellule T si sposta epigeneticamente e trascrizionalmente verso uno stato più simile alla memoria con l’età [4-6]. Queste caratteristiche simili alla memoria includono una distorsione del paesaggio della cromatina verso le caratteristiche delle cellule di memoria (p. es., una maggiore accessibilità di BATF) così come la sovraregolazione globale dei microRNA correlati alla differenziazione (p. es., mir-146a).
Possibili cause di questo cambiamento fenotipico sono 2 volte: (1) selezione di cellule con un vantaggio di fitness o (2) adattamento delle cellule a una nicchia di tessuto che invecchia. Nei topi è matematicamente favorito uno scenario di adattamento, in cui le cellule si adattano al loro ambiente, acquisendo sopravvivenza e/o vantaggio proliferativo con l’età [15]. In particolare, studi di mappatura del destino hanno scoperto che le cellule T naïve sono epigeneticamente preparate per diverse funzionalità in base all’età degli animali quando la cellula è stata generata [16,17].
Poiché gli esseri umani perdono la capacità di produrre nuove cellule T naïve attraverso l’output timico più tardi nella vita, mentre i topi non lo fanno [18,19], la traducibilità di questa eterogeneità delle cellule T naïve dipendente dall’età non è chiara. Tuttavia, studi recenti che utilizzano l’analisi unicellulare di popolazioni di cellule T naïve umane suggeriscono che uno scenario di adattamento/conversione è più probabile, poiché le cellule T naïve di individui più anziani possono riacquisire caratteristiche simili a quelle giovani in determinate condizioni di crescita in vitro (dati non pubblicati [20] ).
Alla luce delle attuali conoscenze sulla biologia delle cellule staminali, proponiamo che il passaggio verso uno stato simile alla memoria nelle cellule naïve con l’età sia un adattamento a una nicchia linfonodale di invecchiamento, in cui le cellule T naive si spostano da uno stato di lungo termine , una profonda quiescenza in una meno profonda tramite segnali extracellulari legati all’età (Figura 1).
Modello di quiescenza delle cellule T naïve con l’invecchiamento.
Durante l’invecchiamento, i linfociti T naïve (Naïve) si differenziano parzialmente (Naïve ), acquisendo alcune caratteristiche dei linfociti T di memoria pur mantenendo uno stato fenotipicamente naïve. In questo stato ingenuo simile alla memoria, le cellule T che invecchiano dimostrano una pluripotenza ridotta con una differenziazione di sottoinsiemi alterata dopo l’attivazione. Queste caratteristiche sono simili a quelle osservate nelle cellule staminali, dove il livello di quiescenza (G0 profondo (G0) → G0 basso (G0)) ne determina il potenziale proliferativo e differenziativo. Pertanto, sorge un modello in cui le cellule T naïve nei giovani adulti vengono mantenute in uno stato di quiescenza profondo mentre le cellule T naïve negli individui più anziani ricevono segnali alterati dal microambiente linfonodale che invecchia che guida le cellule verso uno stato di quiescenza meno profondo. Immagine creata con BioRender.com.
REGOLATORI DELLA QUIESCENZA DELLE CELLULE T NAÏVE E LA SUA ROTTURA CON L’ETÀ
Durante l’invecchiamento, si verificano numerosi cambiamenti nelle nicchie delle cellule staminali che contribuiscono alla disfunzione intrinseca delle cellule staminali e alla perdita della quiescenza (p. es., aumento delle citochine infiammatorie, composizione della matrice extracellulare alterata) [21]. Pertanto, lo stato parzialmente differenziato delle cellule T naïve potrebbe essere determinato in modo simile da cambiamenti legati all’età nelle nicchie dei linfonodi locali.
In gioventù, l’omeostasi naïve delle cellule T è mantenuta con i tessuti linfoidi secondari (SLT) (cioè i linfonodi) da cellule stromali specializzate, cellule reticolari fibroblastiche (FRC). Nei modelli animali, gli SLT invecchiati mostrano un collasso delle reti stromali, un aumento della fibrosi e una riduzione dei livelli di chemochine homing [22-25], suggerendo che la disfunzione del FRC durante l’invecchiamento può essere associata alla rottura ingenua della quiescenza delle cellule T.
Gli FRC mantengono classicamente l’omeostasi mediante la secrezione della citochina di sopravvivenza essenziale IL-7. Tuttavia, numerosi studi sull’IL-7 e sull’età hanno escluso la produzione differenziale di IL-7 da parte degli FRC come causa di insufficienza omeostatica nei linfociti T naïve invecchiati sia nei topi che nell’uomo [25-27]. Gli FRC secernono anche una serie di altri fattori solubili (p. es., la prostaglandina E2) che hanno dimostrato di sopprimere attivamente la differenziazione cellulare indotta da TCR [28-30].
Pertanto, l’inibizione attiva dei segnali di differenziazione nei linfociti T naïve può essere necessaria per mantenere uno stato di quiescenza profondo e una sopravvivenza a lungo termine. Questa idea sarebbe simile all’omeostasi delle cellule staminali in cui segnali extracellulari, come la segnalazione di Notch e Wnt, aiutano a rafforzare uno stato di quiescenza [8].
Infatti, le FRC umane possono sopprimere direttamente la proliferazione naïve delle cellule T e la differenziazione della memoria attraverso la combinazione di fattori come TGF-beta e adenosina [31]. La segnalazione di adenosina e TGF-beta aiuta anche a mantenere la quiescenza delle cellule T naïve nei topi [32,33]. Resta da determinare se tali fattori inibitori svolgano anche un ruolo funzionale nel mantenere la quiescenza dei linfociti T umani naïve e/o mediano la transizione da stati di quiescenza profondi a poco profondi con l’età.
link di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC8302006/#:~:text=Na%C3%AFve%20T%20cells%20are%20critical,disease%20susceptibility%20in %20più anziani%20individui.
