La vitamina D modula la tolleranza del sistema immunitario

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Nell’autoimmunità, i meccanismi che garantiscono che il nostro sistema di difesa non attacchi il nostro stesso corpo – la tolleranza verso se stessi – non funzionano correttamente. La sclerosi multipla, che colpisce una persona su 1.000 in Spagna, è una grave malattia autoimmune in cui il sistema immunitario attacca la guaina mielinica di alcuni tipi di neuroni, causando una progressiva disabilità neurologica.

La dott.ssa Esteban Ballestar, leader del gruppo Epigenetica e malattie immunitarie presso l’Istituto di ricerca sulla leucemia Josep Carrreras, e la dott.ssa Eva Martínez-Cáceres, leader del gruppo di immunopatologia presso l’IGTP-Hospital Germans Trias i Pujol, hanno recentemente pubblicato sulla rivista  Cella Riporta  il meccanismo attraverso il quale la vitamina D attiva il programma di tolleranza delle cellule dendritiche.

Le cellule dendritiche sono un tipo di cellule immunitarie presenti nel sangue e nei tessuti, in grado di rilevare potenziali minacce e mostrarle ai linfociti nei linfonodi. Una volta lì, decidono se il sistema tollererà quella minaccia o la attaccherà.

È noto che quando le cellule dendritiche vengono trattate con vitamina D, sviluppano caratteristiche tolerogeniche, quindi il trattamento con cellule dendritiche tolleranti nei pazienti con sclerosi multipla potrebbe rallentare la progressione della malattia.

Un numero crescente di esperimenti su modelli animali supporta questa ipotesi e, infatti, il gruppo di Neuroimmunologia dell’Ospedale Germans Trias i Pujol sta conducendo una sperimentazione clinica internazionale per verificarla in pazienti con sclerosi multipla. Questa prova fa parte del progetto finanziato dall’Europa ReSToRe (www.h2020restore.eu/).

Tuttavia, il fatto che il meccanismo alla base della comparsa di questo profilo di tolleranza fosse sconosciuto ha impedito ulteriori approfondimenti su questo approccio terapeutico.

L’articolo pubblicato su  Cell Reports , dai principali autori Dr. Francesc Català-Moll, Anna Ferreté Bonastre e Gerard Godoy-Tena, conclude che il legame del recettore della vitamina D con la proteina STAT3 determina l’attivazione di TET2, un agente demetilante del DNA – un tipo di segno epigenetico – che, nelle cellule dendritiche, favorisce l’attivazione dei geni della tolleranza.

I ricercatori riescono così a dimostrare, per la prima volta, che la relazione tra la vitamina D e la generazione del profilo di tolleranza delle cellule dendritiche è dovuta alla modifica dei segni epigenetici da parte di TET2, attraverso l’IL-6- JAK-STAT3, target clinico molto noto.

Con queste nuove informazioni si apre una porta all’uso dei farmaci esistenti che interferiscono con la via STAT3 e ottimizzano la produzione di cellule dendritiche tolerogeniche, in grado di fermare la progressione della sclerosi multipla e di altre malattie autoimmuni.

Questo sarebbe un nuovo esempio di una promettente terapia cellulare, come il CAR-T sviluppato contro il cancro.


Negli ultimi anni, le cellule dendritiche tolerogeniche (tolDC) sono diventate una delle alternative più promettenti per il trattamento di malattie autoimmuni, come la sclerosi multipla (SM), l’artrite reumatoide o il diabete di tipo 1. Infatti, diversi studi clinici di Fase I sono già terminati o sono attualmente in corso, con risultati positivi sulla sicurezza e tollerabilità di questo approccio terapeutico cell-based (1).

In generale, le tolDC sono comunemente definite come un sottoinsieme stabile e semi-maturo di cellule dendritiche (DC), tra le DC immature che catturano l’antigene (iDC) e le DC mature immunogeniche (mDC), caratterizzato dalla loro maggiore espressione di MHC di classe II e co -molecole stimolatorie. Ma soprattutto, le tolDC sono presumibilmente in grado di indurre tolleranza immunitaria verso i peptidi che queste cellule presentano, in modo antigene-specifico (2-5).

TolDC può essere generato in vitro da monociti del sangue periferico. Negli ultimi anni è stata segnalata un’ampia varietà di protocolli per la loro produzione, che vanno dall’uso di diversi farmaci e agenti chimici alle tecniche di ingegneria genetica (6, 7).

A questo proposito, l’uso della 1,25-diidrossivitamina D3, la forma attiva della vitamina D3, costituisce uno degli approcci più studiati per la differenziazione delle tolDC. In breve, si ritiene che le tolDC indotte dalla vitamina D3 (vitD3-tolDC) sviluppino le loro proprietà regolatorie attraverso un profilo semi-maturo, la loro capacità di inibire o ridurre le risposte dei linfociti T e un passaggio della risposta immunitaria verso un profilo TH2 (8– 18). Inoltre, le vitD3-tolDC sono caratterizzate da una ridotta attività mediata da NF-κB e da un aumento del metabolismo del glucosio mediato da mTOR (10, 19).

Anche se tolDC, e in particolare vitD3-tolDC, sono stati caratterizzati con una conoscenza in via di sviluppo sul loro metabolismo, meccanismi molecolari e percorsi funzionali, l’effetto specifico di queste cellule sul resto dei componenti immunitari rimane ancora sfuggente. È noto che la tolDC di solito può indurre sia ansia, iporeattività o deplezione sui linfociti T attivati, sia differenziazione dei linfociti T regolatori (Treg) (20).

Tuttavia, a nostra conoscenza, finora solo uno studio ha focalizzato la sua attenzione sui processi effettivi che i linfociti T autologhi potrebbero essere sottoposti all’interazione tolDC, segnalando un’induzione dell’iporesponsività della memoria CD4+ e dei linfociti T naïve verso la stimolazione antigene-specifica mediata dal desametasone -tolDC indotto (21), ma né a livello trascrittomico né con vitD3-tolDC in particolare.

In studi precedenti, il nostro gruppo ha già caratterizzato fenotipicamente, funzionalmente e trascrittomicamente vitD3-tolDC, evidenziando il potenziale regolatorio di queste cellule sia in vitro che in vivo nel modello animale di SM, l’encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE) (13, 16 , 22–24). Di conseguenza, abbiamo voluto fare un ulteriore passo avanti per la delucidazione dei meccanismi di induzione della tolleranza immunitaria di vitD3-tolDC.

A tal fine, qui presentiamo una caratterizzazione fenotipica, funzionale e trascrittomica completa delle cellule T CD4+ dopo la loro interazione con vitD3-tolDC autologo caricato con tossina tetanica (TT), al fine di studiare l’effetto antigene-specifico mediato da queste cellule rispetto a mDC immunogenico caricato con TT.

Lo scopo di questo studio è identificare uno o più potenziali biomarcatori della modulazione immunitaria sviluppata da vitD3-tolDC sui linfociti T, che potrebbero costituire uno strumento interessante per il monitoraggio dei pazienti trattati con queste cellule negli studi clinici e la comprensione del meccanismi di induzione della tolleranza.

link di riferimento: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.599623/full


Ulteriori informazioni:  Francesc Català-Moll et al, il recettore della vitamina D, STAT3 e TET2 collaborano per stabilire la tolerogenesi,  Cell Reports  (2022). DOI: 10.1016 / j.celrep.2021.110244

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