I risultati dello studio sono stati pubblicati su un server di prestampa e sono attualmente in fase di revisione paritaria. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.01.17.22269263v1
La sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini (MIS-C) è una nuova entità clinica descritta per la prima volta nell’aprile 2020.1–5 La sua associazione con l’infezione da SARS-CoV-2 è stata documentata, con un’infezione precedente verificatasi da 4 a 6 settimane prima dell’insorgenza di MIS-C. 4–6
Le principali caratteristiche cliniche di MIS-C sono frequenti disfunzioni cardiache acute, shock, insufficienza multiorgano che spesso richiedono il trasferimento in unità di terapia intensiva pediatrica e supporto emodinamico.7
La fisiopatologia di questa malattia rimane sconosciuta, ma indagini precedenti hanno mostrato che MIS-C è caratterizzato da una tempesta di citochine9 associata a un’attivazione simil-superantigene delle cellule T con un’espansione delle cellule T che esprimono Vβ21.3 che non si vede nello shock tossico sindrome di Kawasaki, malattia di Kawasaki o altre caratteristiche di COVID-1910–13.
In particolare, il picco SARS-CoV2 ospita un motivo situato nel dominio di legame del recettore che si prevede che in silico interagisca con la regione Vβ nelle cellule T. Non è noto se l’esposizione antigenica limitata alla proteina Spike possa portare a una risposta immunitaria disregolata simile.
Nei bambini, l’immunogenicità, l’efficacia e i frequenti eventi avversi sono stati valutati in studi che hanno coinvolto migliaia di bambini di età compresa tra 12 e 17 anni.18 Sulla base di questi studi, la Food and Drug Administration (FDA) e l’Agenzia europea per i medicinali ( EMA) formulazioni autorizzate del vaccino BNT162b2 COVID-19 per età 12-17 anni.
Tuttavia, in questi studi clinici non è stato possibile rilevare rari eventi avversi gravi dopo l’immunizzazione. In particolare, non è noto se l’esposizione agli antigeni SARS-CoV-2 dovuta al vaccino mRNA possa indurre MIS-C.
Dato il minor carico di malattie correlate alla SARS-CoV-2 nei bambini rispetto agli adulti, chiarire il profilo di sicurezza del vaccino mRNA, in particolare per quanto riguarda MIS-C, è di fondamentale interesse per stabilire il suo equilibrio rischio-beneficio in questa popolazione.
In questo contesto, il monitoraggio del MIS-C post-vaccino è stato identificato come una priorità dalla FDA, dall’EMA e dall’Agenzia nazionale francese per la sicurezza dei medicinali e dei prodotti sanitari (ANSM).19-21 Diversi casi segnalati di bambini con MIS- C dopo il vaccino mRNA ha recentemente sollevato importanti preoccupazioni riguardo a questo potenziale evento avverso correlato al vaccino.22-25
Discussione
A nostra conoscenza, questo è il primo studio di farmacovigilanza basato sulla popolazione post-autorizzazione che valuta il rischio di sindrome iperinfiammatoria in seguito al vaccino mRNA COVID-19 in bambini di età compresa tra 12 e 17 anni. Abbiamo riscontrato che questa entità è stata osservata con un tasso di segnalazione di 1,1 (IC 95% [0,5; 2,1]) per 1.000.000 di dosi in questa popolazione.
Nella maggior parte dei casi, non è stata osservata alcuna prova di una precedente infezione da SARS-CoV-2, suggerendo un legame tra questa entità e il vaccino mRNA COVID-19.
Questo raro evento avverso grave dovrebbe essere bilanciato con il tasso di MIS-C post-SARS-CoV-2 nella stessa fascia di età nella stessa popolazione, che era 100 volte più alto. Uno studio recente ha evidenziato che il vaccino mRNA COVID-19 può ridurre significativamente l’incidenza di MIS-C post-SARS-CoV-2 (Hazard Ratio 0,09 (IC 95%, 0,04-0,21)).31
Presi insieme, questi risultati suggeriscono che il rapporto rischio-beneficio del vaccino mRNA COVID-19 è largamente a favore della vaccinazione in questa fascia di età, in un contesto di circolazione attiva di SARS-CoV-2.
Una questione importante è delineare lo spettro clinico di questa entità, che potrebbe avere sovrapposizioni con molte altre malattie. In primo luogo, sono stati segnalati casi di miocardite in seguito a vaccini mRNA COVID-19, specialmente nei giovani uomini.36,37 Questi casi si sono verificati principalmente dopo la seconda dose di vaccino, pochi giorni dopo l’iniezione, e sono risultati rapidamente risolutivi nella maggior parte dei casi.36, 37
Il tasso più elevato di sindrome iperinfiammatoria in seguito al vaccino mRNA COVID-19 nei maschi e il tasso di coinvolgimento cardiaco (8/9 casi) suggeriscono somiglianze con questa entità. Tuttavia, la miocardite era classicamente afebbrile, con bassi parametri infiammatori ed era un coinvolgimento di un solo organo.37
Queste importanti differenze cliniche possono consentire di distinguere queste due entità. In secondo luogo, tutti i casi di sindrome iperinfiammatoria in seguito al vaccino mRNA COVID-19 hanno soddisfatto la definizione dell’OMS per MIS-C.
Infatti, lo stato iperinfiammatorio prolungato, il coinvolgimento multiorgano e la gravità della malattia sono le caratteristiche principali di queste due entità,7 che indicano almeno una maggiore sovrapposizione. Tuttavia, se il confronto statistico tra queste due malattie era limitato dal basso numero di casi, i nostri risultati suggeriscono che il MIS-C post-SARS-CoV-2 potrebbe avere parametri infiammatori ancora più elevati e più citopenia.
Ciò potrebbe essere in linea con il tasso significativamente più basso di trasferimento di PICU (33% contro 72%) per la sindrome iperinfiammatoria a seguito di casi di vaccino mRNA COVID-19, che potrebbe riflettere una tempesta immunitaria meno grave e un decorso della malattia. In particolare, è stato osservato un ritardo di 4 settimane nel contesto di MIS-C a seguito dell’infezione da SARS-CoV-238–40.
Qui, il ritardo dalla prima esposizione dell’antigene alla sindrome iperinfiammatoria si è verificato entro una settimana in 3 pazienti e dopo 4-12 settimane negli altri 6. Nei casi con reazione precoce, in 2 pazienti è stata osservata un’ipereosinofilia, una caratteristica non osservata nel MIS-C classico.
Questa osservazione potrebbe riflettere una reazione immunoallergica distinta dalle caratteristiche superantigene simili a MIS-C. L’espansione delle cellule T che esprimono Vb21.3 è un segno distintivo del MIS-C e può essere facilmente valutata mediante citometria a flusso.11
Al contrario, i due bambini con sindrome iperinfiammatoria post-vaccinazione non hanno avuto espansione di questo sottogruppo di cellule T. Nel loro insieme, queste divergenze cliniche e immunologiche possono implicare percorsi sottostanti distinti e sono necessari ulteriori studi per espandere questa scoperta.
Terzo, un recente studio coordinato dal CDC ha riportato casi di sistema infiammatorio multisistemico negli adulti (MIS-A) negli USA, in adulti vaccinati e non vaccinati.32 Sono stati identificati venti casi, di cui sette vaccinati. Tuttavia, tutti loro avevano una precedente esposizione documentata a SARS-CoV-2, mettendo in dubbio il ruolo causale diretto dei vaccini mRNA in queste manifestazioni e divergendo con la sindrome pediatrica qui riportata, con solo 2/9 pazienti che presentavano una sieropositività all’antigene N .
La questione di delineare queste diverse entità sottolinea la necessità di indagare in modo approfondito i casi di sindromi iperinfiammatorie a seguito di vaccini mRNA, in particolare eseguendo sierologia anti-S e anti-N, insieme all’esplorazione dell’espansione di TRBV11-2/Vb21.3.
Poiché questa sindrome iperinfiammatoria successiva al vaccino mRNA COVID-19 era grave con disfunzione multiorgano acuta, gli aspetti terapeutici sono di grande interesse. In questa coorte, la maggior parte dei bambini è stata trattata mediante un’associazione di immunoglobuline più metilprednisolone, seguendo protocolli terapeutici MIS-C.30 Solo un bambino trattato con questa combinazione ha richiesto un’escalation terapeutica e ha ricevuto un impulso di metilprednisolone (10 mg/kg/giorno).
Tutti i bambini si sono completamente ripresi. Se la dimensione del campione preclude qualsiasi conclusione definitiva, questi risultati suggeriscono che l’associazione di immunoglobuline più metilprednisolone potrebbe essere un approccio adeguato in attesa di ulteriori prove su questi trattamenti.
Dovrebbero essere discusse diverse limitazioni. In primo luogo, la causalità della valutazione dei vaccini mRNA COVID-19 si basava principalmente sull’indagine per una precedente infezione da SARS-CoV-2. Tuttavia, le infezioni pauci o asintomatiche sono frequenti nei bambini e potrebbero non essere state documentate. Inoltre, si possono osservare falsi negativi per la sierologia anti-nucleocapside.41 Pertanto, non possiamo escludere che alcuni dei casi qui riportati possano essere correlati a infezioni da SARS-CoV-2 non diagnosticate.
In secondo luogo, poiché questa entità non è stata precedentemente descritta in popolazioni sane, non potremmo avere una popolazione di controllo per stimare l’incidenza prevista di questa malattia nei bambini non vaccinati, il che aiuterebbe a chiarire la causalità del vaccino.16 Terzo, non possiamo escludere in base a segnalazione di eventi avversi da farmaci nella nostra popolazione, che potrebbero aver distorto il tasso stimato di sindrome iperinfiammatoria.
Tuttavia, in seguito all’implementazione del vaccino mRNA COVID-19, tutti i centri di farmacovigilanza hanno compiuto uno sforzo importante per pubblicizzare che la segnalazione di qualsiasi sospetta reazione avversa al farmaco a seguito di questi vaccini era obbligatoria.26
Il numero impressionante di segnalazioni di sospette reazioni avverse al farmaco ( >80.000 tra gennaio 2021 e gennaio 2022 in Francia) suggeriscono che la sottostima potrebbe essere stata molto rara, soprattutto per gravi reazioni avverse ai farmaci.26
In quarto luogo, data la percentuale molto bassa di bambini di 12-17 anni vaccinati con mRNA-1273 (<5%), non abbiamo potuto condurre analisi di sottogruppi per confrontare il rischio di sindromi iperinfiammatorie secondo il tipo di vaccino mRNA COVID-19 .
Sono necessari ulteriori studi per esplorare se questo rischio differisce tra BNT162b2 e mRNA-1273. In quinto luogo, poiché i vaccini mRNA erano raccomandati solo ai bambini di età compresa tra 12 e 17 anni in Francia fino a dicembre 2021, non abbiamo potuto esplorare il rischio di sindrome iperinfiammatoria nei bambini più piccoli.
