Covid-19: trattamento/gestione

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Inizialmente, all’inizio della pandemia, la comprensione di COVID-19 e della sua gestione terapeutica era limitata, creando l’urgenza di mitigare questa nuova malattia virale con terapie sperimentali e riproposizione di farmaci.

Da allora, grazie agli intensi sforzi dei ricercatori clinici a livello globale, sono stati compiuti progressi significativi, che hanno portato a una migliore comprensione non solo del COVID-19 e della sua gestione, ma hanno anche portato allo sviluppo di nuove terapie e allo sviluppo di vaccini in un momento velocità senza precedenti.

Terapie farmacologiche nella gestione degli adulti con COVID-19

Attualmente è disponibile una varietà di opzioni terapeutiche che includono farmaci antivirali (p. es., molnupiravir, paxlovid, remdesivir), anticorpi monoclonali anti-SARS-CoV-2 (p. es., bamlanivimab/etesevimab, casirivimab/imdevimab), farmaci antinfiammatori (p. es. , desametasone), agenti immunomodulatori (ad es. baricitinib, tocilizumab) sono disponibili ai sensi dell’autorizzazione all’uso di emergenza (EUA) rilasciata dalla FDA o in fase di valutazione nella gestione del COVID-19.[54]

L’utilità clinica di questi trattamenti è specifica e si basa sulla gravità della malattia o su determinati fattori di rischio. Il decorso clinico della malattia da COVID-19 avviene in 2 fasi, una fase iniziale in cui la replicazione di SARS-CoV-2 è massima prima o subito dopo l’insorgenza dei sintomi.

È probabile che i farmaci antivirali e i trattamenti a base di anticorpi siano più efficaci durante questa fase della replicazione virale. La fase successiva della malattia è guidata da uno stato iperinfiammatorio indotto dal rilascio di citochine e dall’attivazione del sistema della coagulazione che provoca uno stato protrombotico.

I farmaci antinfiammatori come i corticosteroidi, le terapie immunomodulanti o una combinazione di queste terapie possono aiutare a combattere questo stato iperinfiammatorio rispetto alle terapie antivirali.[95] Di seguito è riportato un riepilogo delle ultime potenziali opzioni terapeutiche proposte, autorizzate o approvate per l’uso clinico nella gestione del COVID-19.

Terapie Antivirali 

  • Molnupiravir (dal nome del martello del dio norvegese Thor Mjölnir) è un agente antivirale orale ad ampio spettro ad azione diretta che agisce sull’enzima RdRp è stato inizialmente sviluppato come possibile trattamento antivirale per l’influenza, alfavirus inclusi virus encefalitici equini orientali, occidentali e venezuelani. Sulla base della meta-analisi degli studi di fase 1-3 disponibili, è stato osservato che molnupiravir ha dimostrato una significativa riduzione dell’ospedalizzazione e della morte nella malattia lieve da COVID-19[96] I risultati di uno studio di fase 3 randomizzato in doppio cieco controllato con placebo hanno riportato che il trattamento precoce con molnupiravir ha ridotto il rischio di ospedalizzazione o morte negli adulti a rischio non vaccinati con Covid-19 da lieve a moderato, confermato in laboratorio. 
  • Paxlovid  (ritonavir in combinazione con nirmatrelvir) è una pillola orale combinata di due agenti antivirali che su un’analisi ad interim dei dati di fase 2-3 (riportati tramite comunicato stampa) che includevano 1219 pazienti, ha rilevato che il rischio di ricovero ospedaliero correlato a COVID-19 o la mortalità per tutte le cause era inferiore dell’89% nel gruppo paxlovid rispetto al placebo quando iniziato entro tre giorni dall’esordio dei sintomi. Sono in corso ulteriori studi per stabilire l’efficacia riportata.[98] Il 22 dicembre 2021, la FDA ha emesso un EUA che autorizza l’uso di Paxlovid per i pazienti con COVID-19 da lieve a moderato.
  • Remdesivir  è un agente antivirale ad ampio spettro che in precedenza ha dimostrato attività antivirale contro SARS-CoV-2  in vitro.[99] Sulla base dei risultati di tre studi clinici randomizzati e controllati che hanno dimostrato che remdesivir era superiore al placebo nell’abbreviare i tempi di guarigione negli adulti ricoverati in ospedale con COVID-19 da lieve a grave, la Food and Drug Administration statunitense ( FDA) ha approvato remdesivir per uso clinico negli adulti e nei pazienti pediatrici (di età superiore a 12 anni e di peso pari o superiore a 40 chilogrammi) per il trattamento di pazienti ospedalizzati con COVID-19.[100][101][102] Tuttavia, i risultati dello studio WHO SOLIDARITY condotto in 405 ospedali in 40 paesi che hanno coinvolto 11.330 pazienti ricoverati con COVID-19 che sono stati randomizzati a ricevere remdesivir (2750) o nessun farmaco (4088) hanno rilevato che remdesivir ha avuto scarso o nessun effetto sulla mortalità generale, inizio della ventilazione meccanica e durata della degenza ospedaliera. [103] Uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo pubblicato di recente ha riportato un rischio inferiore dell’87% di ospedalizzazione o morte rispetto al placebo quando i pazienti a rischio non ospedalizzati con COVID-19 sono stati trattati con un ciclo di 3 giorni di remdesivir.[104] Non sono disponibili dati sull’efficacia di remdesivir contro le nuove varianti SARS-CoV-2; tuttavia, la resistenza acquisita contro i virus mutanti è una potenziale preoccupazione e dovrebbe essere monitorata.
  • L’idrossiclorochina e la clorochina  sono state inizialmente proposte come trattamenti antivirali per COVID-19 durante la pandemia. Tuttavia, i dati provenienti da studi di controllo randomizzati che valutano l’uso di idrossiclorochina con o senza azitromicina in pazienti ospedalizzati non hanno migliorato lo stato clinico o la mortalità complessiva rispetto al placebo.[105][103] I dati provenienti da studi randomizzati di controllo sull’idrossiclorochina utilizzata come profilassi post-esposizione non hanno impedito l’infezione da SARS-CoV-2 o la malattia sintomatica da COVID-19.[106][107][107]
  • Lopinavir/ritonavir  è una terapia combinata approvata dalla FDA per il trattamento dell’HIV ed è stata proposta come terapia antivirale contro COVID-19 durante l’inizio della pandemia. I dati di uno studio di controllo randomizzato che non ha riportato alcun beneficio è stato osservato con il trattamento con lopinavir-ritonavir rispetto allo standard di cura nei pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19 grave.[108]Lopinavir/Ritonavir non è attualmente indicato per il trattamento del COVID-19 in ospedale e pazienti non ospedalizzati.
  • L’ ivermectina  è un farmaco antiparassitario approvato dalla FDA utilizzato in tutto il mondo nel trattamento del COVID-19 sulla base di uno  studio in vitro  che ha mostrato l’inibizione della replicazione di SARS-CoV-2.[109] Uno studio di controllo randomizzato in doppio cieco a centro singolo che ha coinvolto 476 pazienti adulti con malattia da COVID-19 lieve è stato randomizzato a ricevere ivermectina 300 mcg/kg di peso corporeo per cinque giorni o il placebo non ha ottenuto un miglioramento o risoluzione dei sintomi significativi.[110] L’ivermectina non è attualmente indicata per il trattamento del COVID-19 in pazienti ospedalizzati e non.

Anticorpi neutralizzanti anti-SARS-CoV-2

Gli individui che si stanno riprendendo da COVID-19 sviluppano anticorpi neutralizzanti contro SARS-CoV-2 e la durata di questa immunità non è chiara. Tuttavia, il loro ruolo come agenti terapeutici nella gestione del COVID-19 è ampiamente perseguito negli studi clinici in corso.

  • Plasma convalescente la terapia è stata valutata durante le epidemie di SARS, MERS ed Ebola; tuttavia, mancava di studi di controllo randomizzati a sostegno della sua effettiva efficacia. La FDA ha approvato la terapia al plasma convalescente nell’ambito di un EUA per i pazienti con COVID-19 grave e pericoloso per la vita.[111][112]Sebbene sembrasse promettente, i dati di più studi che valutano l’uso del plasma convalescente nel COVID-19 pericoloso per la vita hanno generato risultati contrastanti. Uno studio retrospettivo basato su un registro nazionale statunitense ha riportato che tra i pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19, non sottoposti a ventilazione meccanica, c’era un minor rischio di morte nei pazienti che hanno ricevuto una trasfusione di plasma convalescente con IgG anti-SARS-CoV-2 più elevati anticorpi rispetto ai pazienti che hanno ricevuto una trasfusione di plasma convalescente con bassi livelli di anticorpi. I dati di tre piccoli studi randomizzati di controllo non hanno mostrato differenze significative nel miglioramento clinico o nella mortalità complessiva nei pazienti trattati con plasma convalescente rispetto alla terapia standard.[113][114][115] Un’analisi in vitro del plasma convalescente ottenuto da individui precedentemente infettati con i ceppi ancestrali di SARS-CoV-2 ha dimostrato una neutralizzazione significativamente ridotta contro la variante SARS-CoV-2 B.1.351/ 501Y.V2.[116] Un altro studio in vitro ha riportato che la variante B.1.351 ha mostrato una resistenza notevolmente maggiore alla neutralizzazione da parte del plasma convalescente ottenuto da individui precedentemente infettati dai ceppi ancestrali di SARS-CoV-2 rispetto alla variante B.1.1.7, che non era più resistente alla neutralizzazione. [117] [113][114][115] Un’analisi in vitro del plasma convalescente ottenuto da individui precedentemente infettati con i ceppi SARS-CoV-2 ancestrali ha dimostrato una neutralizzazione significativamente ridotta contro la variante SARS-CoV-2 B.1.351/ 501Y.V2.[ 116] Un altro studio in vitro ha riportato che la variante B.1.351 ha mostrato una resistenza notevolmente maggiore alla neutralizzazione da parte del plasma convalescente ottenuto da individui precedentemente infettati dai ceppi ancestrali di SARS-CoV-2 rispetto alla variante B.1.1.7, che non era più resistente alla neutralizzazione. [117] [113][114][115] Un’analisi in vitro del plasma convalescente ottenuto da individui precedentemente infettati con i ceppi SARS-CoV-2 ancestrali ha dimostrato una neutralizzazione significativamente ridotta contro la variante SARS-CoV-2 B.1.351/ 501Y.V2.[ 116] Un altro studio in vitro ha riportato che la variante B.1.351 ha mostrato una resistenza notevolmente maggiore alla neutralizzazione da parte del plasma convalescente ottenuto da individui precedentemente infettati dai ceppi ancestrali di SARS-CoV-2 rispetto alla variante B.1.1.7, che non era più resistente alla neutralizzazione. [117]
  • REGN-COV2 (Casirivimab e Imdevimab):  REGN-COV2 è un cocktail di anticorpi contenente due anticorpi IgG1 non concorrenti (casirivimab e imdevimab) che prendono di mira l’RBD sulla proteina spike SARS-CoV-2 che ha dimostrato di ridurre la carica virale  in vivo, prevenendo le sequele patologiche indotte dal virus quando somministrato a scopo profilattico o terapeutico in primati non umani.[118] Risultati di un’analisi ad interim di 275 pazienti di uno studio in doppio cieco in corso che ha coinvolto pazienti non ospedalizzati con COVID-19 che sono stati randomizzati a ricevere placebo, 2,4 g di REGN-COV2 (casirivimab 1.200 mg e imdevimab 1.200 mg) o 8 g di REGN -COV2 COV2 (casirivimab 2.400 mg e imdevimab 2.400 mg) ha riportato che il cocktail di anticorpi REGN-COV2 ha ridotto la carica virale rispetto al placebo. Questa analisi intermedia ha anche stabilito il profilo di sicurezza di questo anticorpo cocktail, simile a quello del gruppo placebo.[119] I dati preliminari di uno studio di fase 3 su REGN-COV (casirivimab/imdevimab) hanno rivelato una riduzione del 70% dell’ospedalizzazione o della morte nei pazienti non ospedalizzati con COVID-19. et al.  hanno riferito che la variante SARS-CoV-2 Omicron era resistente a casirivimab e imdevimab nel loro studio in vitro  .
  • Bamlanivimab ed Etesivimab (LY-CoV555 o LY3819253 e LY-CoV016 o LY3832479)  sono potenti anticorpi monoclonali neutralizzanti anti-spike. Bamlanivimab è un anticorpo monoclonale neutralizzante derivato dal plasma convalescente ottenuto da un paziente con COVID-19. Come REGN-COV2, mira anche all’RBD della proteina spike di SARS-CoV-2 e ha dimostrato di neutralizzare SARS-CoV-2 e ridurre la replicazione virale nei primati non umani.[102] In vitro gli esperimenti hanno rivelato che etesevimab si lega a un epitopo diverso da bamlanivimab e neutralizza le varianti resistenti con mutazioni nell’epitopo legato da bamlanivimab. Nella fase 2 dello studio BLAZE-1, bamlanivimab/etesevimab è stato associato a una significativa riduzione della carica virale SARS-CoV-2 rispetto al placebo.[120] I dati della parte di fase 3 di BLAZE-1 sono in attesa di pubblicazione, ma le informazioni preliminari indicano che la terapia ha ridotto dell’87% il rischio di ospedalizzazione e morte. Sono disponibili dati in vitro  sull’effetto di bamlanivimab/etesevimab sulle nuove varianti di SARS-CoV-2 preoccupanti (B.1.1.7; B.1.351) rivelano un’attività mantenuta.[121]
  • Sotrovimab (VIR-7831)  è un potente anticorpo monoclonale neutralizzante anti-spike che ha dimostrato  attività in vitro  contro tutti e quattro i COV Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma(P1) e Delta (B .1.617.2). I risultati di un’analisi ad interim pianificata (non ancora sottoposta a revisione paritaria) dello studio di fase 3 multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, COMET-ICE di Gupta  et.al  che ha valutato l’efficacia clinica e la sicurezza di sotrovimab ha dimostrato che una dose di sotrovimab (500 mg) ha ridotto dell’85% il rischio di ospedalizzazione o morte nei pazienti ad alto rischio non ospedalizzati con COVID-19 da lieve a moderato rispetto al placebo.
  • REGN-COV2 (casirivimab e imdevimab) e sotrovimab sono stati approvati per l’uso clinico dalla FDA nell’ambito di due EUA separati emessi rispettivamente a novembre 2020 e maggio 2021, che consentivano l’uso di questi farmaci solo in pazienti non ospedalizzati (di età ≥12 anni e di peso corporeo ≥40 kg) con infezione da SARS-CoV-2 confermata in laboratorio e COVID-19 da lieve a moderato che sono ad alto rischio di progressione a malattia grave e/o ricovero in ospedale. Il 25 marzo, il governo degli Stati Uniti ha interrotto la distribuzione di recenti studi sul trattamento del solo bamlanivimab, adducendo che la crescente comparsa di varianti di coronavirus rende il trattamento inefficace. Sarà necessaria una vigilanza locale continua sulla prevalenza delle varianti emergenti per determinare quali trattamenti con anticorpi mantengono l’efficacia.

Agenti immunomodulatori

  • Corticosteroidi: COVID-19 grave è associato a danno polmonare correlato all’infiammazione guidato dal rilascio di citochine caratterizzato da un aumento dei marcatori infiammatori. Durante il decorso iniziale della pandemia, l’efficacia dei glucocorticoidi nei pazienti con COVID-19 non è stata ben descritta. Lo studio Randomized Evaluation of Covid-19 Therapy (RECOVERY), che includeva pazienti ospedalizzati con SARS-CoV-2 clinicamente sospettato o confermato in laboratorio che erano stati assegnati in modo casuale a ricevere desametasone (n=2104) o cure abituali (n=4321), hanno mostrato che l’uso del desametasone ha comportato una mortalità inferiore a 28 giorni nei pazienti sottoposti a ventilazione meccanica invasiva o supporto di ossigeno, ma non in pazienti che non stavano ricevendo alcun supporto respiratorio.[122] Sulla base dei risultati di questa storica sperimentazione,
  • Interferone-β-1a (IFN  -β-1a):  gli interferoni sono citochine essenziali per montare una risposta immunitaria a un’infezione virale e SARS-CoV-2 ne sopprime il rilascio  in vitro.[123] Tuttavia, l’esperienza precedente con IFN-β-1a nella sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) non ha giovato.[124] I risultati di un piccolo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo hanno mostrato che l’uso di IFN-β-1a per via inalatoria aveva maggiori probabilità di miglioramento clinico e recupero rispetto al placebo.[125] Un altro piccolo studio clinico randomizzato ha mostrato che la risposta clinica utilizzando l’IFN-β-1a per via inalatoria non era significativamente diversa dal gruppo di controllo. Gli autori hanno riferito che quando usato precocemente, questo agente ha comportato una durata più breve del ricovero e una riduzione del tasso di mortalità a 28 giorni. Tuttavia, quattro pazienti che sono morti nel gruppo di trattamento prima del completamento della terapia sono stati esclusi, rendendo così difficile l’interpretazione di questi risultati.[126] Attualmente, non sono disponibili dati sull’efficacia dell’interferone β-1a sui quattro VOC SARS-CoV-2 Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma(P1) e Delta (B.1.617. 2). Data la quantità insufficiente e ridotta di dati sull’uso di questo agente e il relativo potenziale di tossicità, questa terapia non è raccomandata per il trattamento dell’infezione da COVID-19.
  • Interleukin (IL)-1 Antagonists: Anakinra è un antagonista del recettore dell’interleuchina-1 approvato dalla FDA per il trattamento dell’artrite reumatoide. Il suo uso off-label nel COVID-19 grave è stato valutato in un piccolo studio caso-controllo basato sul razionale che il COVID-19 grave è guidato dalla produzione di citochine, inclusa l’interleuchina (IL)-1β. Questo studio ha rivelato che dei 52 pazienti che hanno ricevuto anakinra e 44 pazienti che hanno ricevuto cure standard, anakinra ha ridotto la necessità di ventilazione meccanica invasiva e la mortalità nei pazienti con COVID-19 grave.[127] Non sono disponibili dati sull’efficacia di antagonisti del recettore dell’interleuchina-1 sulle tre nuove varianti SARS-CoV-2 (B.1.1.7; B.1.351 e P.1). Dati i dati insufficienti relativi a questo trattamento basati solo su serie di casi, questo non è attualmente raccomandato per il trattamento dell’infezione da COVID-19.
  • Anticorpi monoclonali del recettore anti-IL-6:  l’interleuchina-6 (IL-6) è una citochina proinfiammatoria considerata il fattore chiave dello stato iperinfiammatorio associato a COVID-19. Mirare a questa citochina con un inibitore del recettore IL-6 potrebbe rallentare il processo di infiammazione sulla base di case report che hanno mostrato esiti favorevoli nei pazienti con COVID-19 grave.[53][128][129]La FDA ha approvato tre diversi tipi di IL- 6 inibitori dei recettori per varie condizioni reumatologiche (Tocilizumab, Sarilumab) e una rara malattia chiamata sindrome di Castleman (Siltuximab).
  • Tocilizumab è un anticorpo monoclonale del recettore alfa anti-interleuchina-6 che è stato indicato per varie malattie reumatologiche. I dati relativi all’uso di questo agente sono contrastanti. Uno studio di controllo randomizzato che ha coinvolto 438 pazienti ospedalizzati con polmonite grave da COVID-19, di cui 294 randomizzati a ricevere tocilizumab e 144 a placebo, ha mostrato che tocilizumab non si traduce in un miglioramento significativo dello stato clinico o in una riduzione della mortalità a 28 giorni rispetto a placebo.[130] I risultati di un altro studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha coinvolto pazienti con COVID-19 grave confermato che ha coinvolto 243 pazienti randomizzati a ricevere tocilizumab o placebo hanno mostrato che l’uso di tocilizumab non era efficace nel prevenire l’intubazione o il tasso di mortalità.[131] Le sperimentazioni REMAP-CAP e RECOVERY (non ancora pubblicate),
  • Sarilumab e Siltuximab  sono antagonisti del recettore dell’IL-6 che potrebbero potenzialmente avere un effetto simile sullo stato iperinfiammatorio associato a COVID-19 come tocilizumab. Attualmente, non sono noti studi clinici pubblicati a sostegno dell’uso di siltuximab nella grave COVID-19. Al contrario, uno studio multinazionale di fase 3 randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo della durata di 60 giorni che ha valutato l’efficacia clinica, la mortalità e la sicurezza di sarilumab in 431 pazienti non ha mostrato alcun miglioramento significativo dello stato clinico o del tasso di mortalità.[133] È attualmente in corso un altro studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo sull’efficacia clinica e sulla sicurezza di sarilumab nei pazienti adulti ricoverati in ospedale con COVID-19  NCT04315298 ).
  • Inibitori della Janus chinasi (JAK). 
  • Baricitinib  è un inibitore orale selettivo della Janus chinasi (JAK) 1 e JAK 2 attualmente indicato per i pazienti con artrite reumatoide (AR) attiva da moderata a grave. Baricitinib è stato considerato un potenziale trattamento per COVID-19 in base al suo effetto inibitorio sull’endocitosi SARS-CoV-2  in vitro e sulla via di segnalazione intracellulare delle citochine che causano lo stato iperinfiammatorio a esordio tardivo che provoca una malattia grave.[134][135][134] Questo duplice effetto inibitorio lo rende un promettente farmaco terapeutico contro tutte le fasi del COVID-19. Uno studio osservazionale multicentrico retrospettivo su 113 pazienti ospedalizzati con polmonite COVID-19 che hanno ricevuto baricitinib in combinazione con lopinavir/ritonavir (braccio baricitinib, n=113) o idrossiclorochina e lopinavir/ritonavir (braccio di controllo, n=78) ha riportato un miglioramento significativo sintomi e tasso di mortalità a 2 settimane nel braccio baricitinib rispetto al braccio di controllo. Risultati dello studio ACTT-2, uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, che valuta baricitinib più remdesivir in pazienti adulti ospedalizzati con COVID-19, hanno riferito che la terapia di combinazione di baricitinib più remdesivir era superiore alla terapia con remdesivir da solo non solo nel ridurre i tempi di recupero, ma anche nell’accelerare il miglioramento clinico nei pazienti ospedalizzati con COVID-19, in particolare che stavano ricevendo supplementazione di ossigeno ad alto flusso o ventilazione non invasiva.[136] Baricitinib, in combinazione con remdesivir, è stato approvato per l’uso clinico in pazienti ospedalizzati con COVID-19 ai sensi di un EUA rilasciato dalla FDA. L’efficacia di baricitinib da solo o in combinazione con remdesivir non è stata valutata nelle varianti SARS-CoV-2 e ci sono dati limitati sull’uso di baricitinib con desametasone. in particolare coloro che stavano ricevendo supplementazione di ossigeno ad alto flusso o ventilazione non invasiva.[136] Baricitinib, in combinazione con remdesivir, è stato approvato per l’uso clinico in pazienti ospedalizzati con COVID-19 ai sensi di un EUA rilasciato dalla FDA. L’efficacia di baricitinib da solo o in combinazione con remdesivir non è stata valutata nelle varianti SARS-CoV-2 e ci sono dati limitati sull’uso di baricitinib con desametasone. in particolare coloro che stavano ricevendo supplementazione di ossigeno ad alto flusso o ventilazione non invasiva.[136] Baricitinib, in combinazione con remdesivir, è stato approvato per l’uso clinico in pazienti ospedalizzati con COVID-19 ai sensi di un EUA rilasciato dalla FDA. L’efficacia di baricitinib da solo o in combinazione con remdesivir non è stata valutata nelle varianti SARS-CoV-2 e ci sono dati limitati sull’uso di baricitinib con desametasone.
  • Ruxolitinib  è un altro inibitore orale selettivo di JAK 1 e 2 indicato per disturbi mieloproliferativi, policitemia vera e GVHD resistente agli steroidi. Simile a baricitinib, è stato ipotizzato che abbia un effetto inibitorio sulla via di segnalazione intracellulare delle citochine, rendendolo un potenziale trattamento contro COVID-19. I risultati di un piccolo studio prospettico multicentrico randomizzato controllato di fase 2 che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di ruxolitinib non hanno riportato differenze statistiche rispetto allo standard di cura. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti ha dimostrato un miglioramento significativo della TC del torace e un recupero più rapido dalla linfopenia.[137] Un ampio studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo  NCT04362137 ) è in corso la valutazione dell’efficacia e della sicurezza di ruxolitinib nei pazienti con COVID-19 grave.
  • Tofacitinib  è un altro inibitore orale selettivo di JAK 1 e JAK3 indicato per RA da moderata a grave, artrite psoriasica e colite ulcerosa da moderata a grave. Dato il suo effetto inibitorio sulla cascata infiammatoria, è stato ipotizzato che il suo uso potesse migliorare il danno polmonare mediato dall’infiammazione virale nei pazienti con COVID-19 grave. I risultati di un piccolo studio randomizzato controllato che ha valutato l’efficacia su 289 pazienti randomizzati a ricevere tofacitinib o placebo hanno mostrato che tofacitinib portava a un minor rischio di insufficienza respiratoria o morte (PMID:34133856).
  • Gli inibitori della tirosin-chinasi di Bruton  come  acalabrutinib, ibrutinib, rilzabrutinib  sono inibitori della tirosin-chinasi che regolano la segnalazione e l’attivazione dei macrofagi, attualmente approvati dalla FDA per alcune neoplasie ematologiche. Si propone che l’attivazione dei macrofagi avvenga durante la risposta immunitaria iperinfiammatoria osservata nel COVID-19 grave. I risultati di un piccolo studio off-label su 19 pazienti ospedalizzati con COVID-19 grave che hanno ricevuto acalabrutinib hanno evidenziato il potenziale beneficio clinico dell’inibizione del BTK.[138]Sono in corso studi clinici per convalidare l’effettiva efficacia di questi farmaci nel COVID-19 grave. malattia.

Gestione dell’ossigenazione e della ventilazione in COVID-19

Ossigenoterapia convenzionale

I pazienti COVID-19 con insufficienza respiratoria associata devono essere attentamente monitorati con pulsossimetria continua. La supplementazione di ossigeno supplementare tramite cannula nasale o maschera Venturi deve essere somministrata per mantenere la saturazione di ossigeno (SpO2) tra il 92 e il 96% (< 88-90% se BPCO). Se c’è un miglioramento della saturazione clinica e di ossigeno, l’ossigeno supplementare deve essere continuato con una rivalutazione periodica. Se non vi è alcun miglioramento clinico o peggioramento dei sintomi e/o saturazione di ossigeno, si raccomandano trattamenti non invasivi come la cannula nasale ad alto flusso (HFNC) o la ventilazione a pressione positiva non invasiva (NIPPV) .

Gestione dell’insufficienza respiratoria acuta ipossiemica in COVID-19

L’insufficienza respiratoria ipossiemica acuta è la complicanza più comune nei pazienti adulti con COVID-19 e l’ossigenoterapia convenzionale non è utile per affrontare la domanda di ossigeno in questi pazienti. Questi pazienti devono essere gestiti con modalità di supporto respiratorio potenziate come cannula nasale ad alto flusso (HFNC), ventilazione a pressione positiva non invasiva (NIPPV), intubazione endotracheale e ventilazione meccanica invasiva (IMV) o ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO ).

Cannula nasale ad alto flusso (HFNC) e ventilazione a pressione positiva non invasiva (NIPPV) 

HFNC e NIPPV sono modalità non invasive di supporto respiratorio potenziato disponibili nella gestione dell’insufficienza respiratoria ipossiemica acuta associata a COVID-19 e sono fondamentali per evitare la ventilazione meccanica invasiva in pazienti accuratamente selezionati. Uno studio di meta-analisi che ha valutato l’efficacia dell’HFNC rispetto all’ossigenoterapia convenzionale e alla NIPPV prima della ventilazione meccanica ha riportato che l’HFNC, se utilizzato prima della ventilazione meccanica, potrebbe migliorare la prognosi dei pazienti rispetto all’ossigenoterapia convenzionale e alla NIPPV.[139] L’uso di HFNC o NIPPV è associato a una ridotta dispersione dell’aria espirata, specialmente se utilizzato con un buon raccordo di interfaccia, creando così un basso rischio di trasmissione nosocomiale dell’infezione.[140] Tuttavia,

Ventilazione non invasiva a pressione positiva (NIPPV) 

  • La NIPPV (pressione positiva delle vie aeree bilivello [BiPAP]/pressione positiva continua delle vie aeree [CPAP]) è determinante nella gestione dell’insufficienza respiratoria ipossiemica acuta associata a COVID-19 e può aiutare a evitare la ventilazione meccanica invasiva in pazienti accuratamente selezionati. 
  • La NIPPV dovrebbe essere limitata ai pazienti ospedalizzati con COVID-19 che sviluppano insufficienza respiratoria dovuta a BPCO, edema polmonare cardiogeno o che hanno sottostante apnea ostruttiva del sonno (OSA) piuttosto che ARDS.[142] 
  • Un casco è preferito per ridurre al minimo il rischio di aerosolizzazione. Nella NIPPV con maschere facciali (a pieno facciale o oronasali), si raccomanda l’uso di maschere integrate con una valvola espiratoria munite di filtro antimicrobico. 
  • I risultati dello studio HENIVOT, uno studio clinico italiano randomizzato multicentrico in aperto, hanno riportato che non vi era alcuna differenza significativa nel numero di giorni senza supporto respiratorio con l’utilizzo del trattamento di ventilazione non invasiva del casco rispetto all’ossigeno nasale ad alto flusso in COVID-19 pazienti ricoverati con ipossiemia di grado da moderato a grave.

Intubazione endotracheale e ventilazione meccanica invasiva protettiva del polmone

  • L’imminente insufficienza respiratoria dovrebbe essere riconosciuta il prima possibile e un operatore esperto deve eseguire prontamente l’intubazione endotracheale per massimizzare il successo al primo passaggio.[143] 
  • I medici e altro personale sanitario devono indossare DPI appropriati che includano camici, guanti, maschere N95 e protezione per gli occhi quando eseguono l’intubazione endotracheale e la ventilazione manuale prima dell’intubazione, prono fisico del paziente o forniscono cure critiche al paziente come l’aspirazione delle vie aeree superiori, la disconnessione del paziente dal ventilatore.[143]
  • La preossigenazione (100% O2 per 5 minuti) deve essere eseguita tramite HFNC. 
  • La ventilazione meccanica invasiva nell’insufficienza respiratoria ipossiemica acuta associata a COVID-19 e nell’ARDS deve essere con volumi correnti (TV) inferiori (da 4 a 8 ml/kg di peso corporeo previsto, PBW) e pressioni inspiratorie inferiori che raggiungono una pressione di plateau (Pplat) < 30 cm di H2O. 
  • La pressione positiva di fine espirazione (PEEP) deve essere la più alta possibile per mantenere la pressione di azionamento (Pplat-PEEP) il più bassa possibile (< 14 cmH2O).
  • L’uso di agenti bloccanti neuromuscolari (NMBA) deve essere utilizzato secondo necessità per facilitare la ventilazione polmonare protettiva.
  • Nei pazienti con ipossiemia refrattaria (PaO2:FiO2 <150 mmHg), la ventilazione prona per > 12-16 ore al giorno e l’uso di una strategia conservativa di gestione dei liquidi per i pazienti con ARDS senza ipoperfusione tissutale sono fortemente enfatizzati.
  • Il gruppo delle linee guida per il trattamento del Covid-19 del National Institutes of Health (NIH) raccomanda contro i vasodilatatori polmonari per via inalatoria come l’ossido nitrico.
  • La ventilazione polmonare protettiva può anche ridurre il rischio di un nuovo AKI o di un peggioramento prevenendo gli effetti emodinamici indotti dal ventilatore.
  • L’ECMO deve essere presa in considerazione in pazienti accuratamente selezionati con ipossiemia refrattaria nonostante la ventilazione polmonare protettiva e nei pazienti che non rispondono alla ventilazione in posizione prona.

Gestione di COVID-19 basata sulla gravità della malattia

  • Infezione asintomatica o presintomatica
    • Gli individui con un test SARS-CoV-2 positivo senza sintomi clinici coerenti con COVID-19 dovrebbero essere avvisati di isolarsi e monitorare i sintomi clinici.
  • Malattia lieve
    • Sulla base delle linee guida del NIH, le persone con malattia lieve sono gestibili in ambito ambulatoriale con cure di supporto e isolamento. 
    • Le valutazioni di laboratorio e radiografiche di routine non sono indicate.
    • I pazienti anziani e quelli con condizioni preesistenti devono essere attentamente monitorati fino al raggiungimento della guarigione clinica.  
    • Gli anticorpi neutralizzanti SARS-CoV-2 come  REGN-COV2 (casirivimab e imdevimab)  o  bamlanivimab/etesevimab  o  sotrovimab  possono essere presi in considerazione per i pazienti ambulatoriali a rischio di progressione della malattia con una soglia bassa per considerare il ricovero in ospedale per un monitoraggio più attento. 
    • Il gruppo delle linee guida per il trattamento del Covid-19 del National Institutes of Health (NIH) raccomanda contro il desametasone nelle malattie lievi.
  • Malattia moderata
    • I pazienti con malattia da COVID-19 moderata devono essere ricoverati in ospedale per un attento monitoraggio.
    • I medici e il personale sanitario devono indossare adeguati dispositivi di protezione individuale (DPI) mentre interagiscono o si prendono cura del paziente. 
    • Tutti i pazienti ospedalizzati devono ricevere cure di supporto con rianimazione con liquidi isotonici se il volume è impoverito e deve essere iniziata una terapia supplementare con ossigeno se SpO2 e mantenuta non superiore al 96%.[144]
    • La terapia antibatterica empirica deve essere iniziata solo se vi è il sospetto di infezione batterica e deve essere interrotta il prima possibile se non indicato.
    • I pazienti con COVID-19 sono a rischio di sviluppare eventi venosi e tromboembolici e devono essere mantenuti in profilassi tromboembolica con un’appropriata anticoagulazione.
    • Remdesivir  e  desametasone  possono essere presi in considerazione per i pazienti ricoverati in ospedale e che richiedono ossigeno supplementare.
    • Il pannello delle linee guida per il trattamento del Covid-19 del National Institutes of Health (NIH) raccomanda l’uso di  remdesivir da solo  o  desametasone più remdesivir  o  desametasone da solo  se la terapia combinata (remdesivir e desametasone) non è disponibile nei pazienti ospedalizzati che richiedono ossigeno supplementare ma non stanno ricevendo HFNC o NIPPV o IMV o ECMO.
  • Malattia grave/critica  [143][144][54] 
    • I pazienti con malattia COVID-19 grave/critica richiedono il ricovero in ospedale.
    • Considerando che i pazienti con COVID-19 grave sono maggiormente a rischio di malattia critica prolungata e morte, è necessario discutere sugli obiettivi di cura, rivedere le direttive avanzate e identificare i responsabili delle decisioni mediche surrogati.
    • Tutti i pazienti devono essere mantenuti in terapia anticoagulante profilattica, considerando che il COVID-19 è associato a uno stato protrombotico.
    • I medici e altro personale sanitario devono indossare DPI appropriati che includano camici, guanti, maschere N95 e protezione per gli occhi durante l’esecuzione di procedure che generano aerosol su pazienti con COVID-19 in terapia intensiva, come intubazione endotracheale, broncoscopia, tracheostomia, ventilazione manuale prima dell’intubazione , prono fisico del paziente o fornitura di cure critiche al paziente come nebulizzazione, aspirazione delle vie aeree superiori, scollegamento del paziente dal ventilatore e ventilazione a pressione positiva non invasiva che possono potenzialmente portare alla generazione di aerosol.[144]
    • La terapia sostitutiva renale deve essere presa in considerazione in caso di insufficienza renale quando indicata.
    • HFNC o NIPPV possono essere presi in considerazione nei pazienti che non richiedono l’intubazione.
    • Avere pazienti svegli auto-inclini mentre ricevono HFNC può migliorare l’ossigenazione se l’intubazione endotracheale non è indicata. Tuttavia, l’efficacia dell’esecuzione di questa manovra su pazienti svegli non è chiara e sono necessari ulteriori dati da studi clinici.
    • Il gruppo delle linee guida per il trattamento del Covid-19 del National Institutes of Health (NIH) raccomanda vivamente l’uso  del desametasone  nei pazienti ospedalizzati che richiedono ossigeno tramite ventilazione non invasiva o invasiva. La terapia di associazione con  desametasone più remdesivir o baricitinib o tocilizumab in associazione con desametasone da solo  è raccomandata anche nei pazienti ospedalizzati in HFNC o NIPPV con evidenza di progressione della malattia. Se non è possibile utilizzare i corticosteroidi , baricitinib  più remdesivir  può essere utilizzato nei pazienti non intubati.
    • Il gruppo delle linee guida per il trattamento del Covid-19 del National Institutes of Health (NIH) raccomanda anche  il tocilizumab  (come dose endovenosa singola) nei pazienti recentemente ricoverati che presentano un rapido scompenso respiratorio dovuto a COVID-19.
    • L’imminente insufficienza respiratoria deve essere riconosciuta il prima possibile e l’intubazione endotracheale con IMV deve essere iniziata come descritto in precedenza.
    • I vasopressori devono essere avviati per mantenere la pressione arteriosa media (MAP) tra 60 mmHg e 65 mmHg. La noradrenalina è il vasopressore iniziale preferito. 
    • La terapia antibatterica empirica deve essere presa in considerazione se si sospetta un’infezione batterica secondaria. L’uso di antibiotici deve essere rivalutato quotidianamente per ridurre l’escalation e la durata del trattamento richiede una valutazione per l’adeguatezza sulla base della diagnosi.
    • La gestione dei pazienti affetti da COVID-19 con ARDS dovrebbe essere simile alla gestione classica dell’ARDS per altre cause, incluso il posizionamento prono secondo le linee guida della Surviving Sepsis Campaign per la gestione del COVID-19.[144]
    • L’ECMO deve essere considerata nei pazienti con insufficienza respiratoria refrattaria come descritto in precedenza

Prevenzione del COVID-19

Oltre all’importanza di imporre misure di controllo della salute pubblica e delle infezioni per prevenire o ridurre la trasmissione di SARS-CoV-2, il passo più cruciale per contenere questa pandemia globale è la vaccinazione per prevenire l’infezione da SARS-CoV-2 nelle comunità di tutto il mondo. Gli sforzi straordinari dei ricercatori clinici di tutto il mondo durante questa pandemia hanno portato allo sviluppo di nuovi vaccini contro SARS-CoV-2 a una velocità senza precedenti per contenere questa malattia virale che ha devastato le comunità in tutto il mondo. La vaccinazione attiva il sistema immunitario portando alla produzione di anticorpi neutralizzanti contro SARS-CoV-2. Secondo il dashboard dell’OMS Coronavirus (COVID-19), al 22 giugno 2021 sono state somministrate più di 2,4 miliardi di dosi di vaccino con circa il 22% della popolazione mondiale che ha ricevuto almeno una dose del vaccino. 

Vaccino BNT162b2:  i risultati di uno studio di efficacia principale multinazionale, controllato con placebo, in cieco per l’osservatore, hanno riportato che individui di età pari o superiore a 16 anni che ricevevano un regime a due dosi del vaccino di prova BNT162b2 (a base di mRNA, BioNTech/Pfizer) quando somministrato 21 giorni di distanza hanno conferito una protezione del 95% contro COVID-19 con un profilo di sicurezza simile ad altri vaccini virali.[145] Sulla base dei risultati di questo studio sull’efficacia del vaccino, l’11 dicembre 2020 la FDA ha emesso un EUA, concedendo l’uso del vaccino BNT162b2 per prevenire il COVID-19.

Vaccino mRNA-1273 : i risultati di un altro studio multicentrico, di fase 3, randomizzato, in cieco, controllato con placebo, hanno dimostrato che gli individui randomizzati a ricevere due dosi di vaccino mRNA-1273 (a base di mRNA, Moderna) somministrati a 28 giorni di distanza l’uno dall’altro hanno mostrato 94,1 % di efficacia nella prevenzione della malattia da COVID-19 e non sono stati rilevati problemi di sicurezza oltre a reazioni locali e sistemiche transitorie.[146] Sulla base dei risultati di questo studio sull’efficacia del vaccino, il 18 dicembre 2020 la FDA ha emesso un EUA, concedendo l’uso del vaccino mRNA-1273 per prevenire il COVID-19.

Vaccino Ad26.COV2.S : un terzo vaccino Il vaccino Ad26.COV2.S per la prevenzione del COVID-19 ha ricevuto EUA dalla FDA il 27 febbraio 2021, sulla base dei risultati di un multicentrico internazionale, randomizzato, controllato con placebo, lo studio di fase 3 ha mostrato che una singola dose di vaccino Ad26.COV2.S ha conferito un’efficacia del 73,1% nella prevenzione del COVID-19 nei partecipanti adulti che sono stati randomizzati a ricevere il vaccino. [147]

Vaccino ChAdOx1 nCoV-19:  l’analisi ad interim di uno studio di controllo randomizzato multicentrico in corso ha dimostrato un profilo di sicurezza accettabile e un’efficacia clinica del 70,4% contro COVID-19 sintomatico dopo due dosi e una protezione del 64% contro COVID-19 dopo almeno una dose standard.[ 148] Il vaccino ChAdOx1 nCoV-19 è stato approvato o concesso un’autorizzazione all’uso di emergenza per prevenire il COVID-19 in molti paesi del mondo, ma non ha ancora ricevuto un EUA o l’approvazione dalla FDA per l’uso negli Stati Uniti

Vaccino NVX-CoV2373:  i risultati preliminari di uno studio di fase 2 randomizzato, in cieco con l’osservatore, controllato con placebo, in Sud Africa che valuta l’efficacia e la sicurezza di NVX-CoV2373 (Novavax), un vaccino ricombinante con nanoparticelle SARS-CoV-2 geneticamente modificato, hanno riportato che Il vaccino NVX-CoV2373 si è dimostrato efficace nella prevenzione del COVID-19.[149] Questo studio è stato condotto quando il paese stava vivendo una seconda ondata di infezione a causa della variante Beta (B.1.351) che implicava l’efficacia contro questo virus. Una singola dose di NVX-CoV2373, che è un vaccino adiuvato e ricombinante con nanoparticelle proteiche spike, ha dimostrato un’efficacia del vaccino del 92,6% (IC 95%, da 83,6 a 96,7) contro qualsiasi variante preoccupante sulla base dei risultati di uno studio randomizzato, controllato con placebo, in cieco, con osservatore negli Stati Uniti Stati e Messico con più di 29.000 partecipanti.[150]

Oltre ai vaccini sopra menzionati, fino a sette altri vaccini, compresi quelli a base di proteine ​​e quelli inattivati, sono stati sviluppati internamente in India ( Covaxin ), Russia ( Sputnik V ) e Cina ( CoronaVac ) e sono stati approvati o concessi autorizzazione all’uso di emergenza per prevenire il COVID-19 in molti paesi del mondo.

All’inizio del 2021, una nuova sindrome clinica caratterizzata da trombosi in siti atipici (trombosi del seno venoso cerebrale/trombosi venosa splancnica) associata a trombocitopenia è stata osservata in più pazienti giorni dopo la vaccinazione con il vaccino ChAdOx1 nCoV-19 e Ad26.COV2. Vaccino S. Questa nuova sindrome clinica ha dimostrato sorprendenti somiglianze con la trombocitopenia indotta da eparina (HIT); tuttavia, in assenza di una precedente esposizione all’eparina, è stata denominata trombocitopenia trombotica immunitaria indotta da vaccino (VITT). Al contrario, la gestione di VITT è simile a quella di HIT[151] 

Una terza dose (dose di richiamo) è stata inclusa nel programma di vaccinazione di varie nazioni con studi che mostrano una certa diminuzione dell’immunità dopo 2 dosi e una terza dose che offre livelli di protezione più elevati.[152][153] Uno studio controllato randomizzato di fase 2 dal Regno Unito che ha confrontato varie combinazioni di regimi di potenziamento ha concluso che la miscelazione di tipi di vaccino potenziava gli anticorpi e le risposte neutralizzanti per tutti e sette i vaccini studiati che includevano la maggior parte dei principali vaccini disponibili in commercio.[154]

link di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554776/#article-52171.s9


TRASMISSIBILITA’ DELLA VARIANTE OMICRON

C’è ancora una scarsità di dati essenziali sufficienti sul tasso di infezione per analizzare la trasmissibilità della nuova variante Omicron fortemente mutata. Tuttavia, l’analisi dei primi dati del Sud Africa ha dimostrato che la variante Omicron può diffondersi molto più facilmente da persona a persona, sebbene gli esperti non siano stati in grado di trarre alcuna conclusione in questo breve periodo. 22  La preoccupazione per la trasmissibilità della variante di Omicron aumenta man mano che si diffonde in tutto il mondo in pochi giorni e i casi sono in forte aumento. 23  Secondo il rapporto del CDC, negli Stati Uniti è stata osservata una capacità in aumento del 2,5% della variante Omicron entro 2 settimane. Tuttavia, nell’area di New York/New Jersey, il tasso di infezione è di circa il 13%. D’altra parte, in Gran Bretagna, i casi di varianti di Omicron raddoppiavano ogni 2-3 giorni.22  Il tasso di infezione della variante Omicron in Sud Africa sta aumentando più rapidamente rispetto alle tre ondate precedenti di qualsiasi altro paese. Il 30 novembre il numero dei casi era del 10,3%, passando al 16,5% entro due giorni. Sorprendentemente, il 2 e 3 dicembre i casi erano rispettivamente del 22,4% e del 24,3%. 24 Quando le regressioni lineari di ciascuno pseudovirus sono state confrontate con il tipo selvaggio sull’intero intervallo, è stato scoperto che mentre la variante Gamma aveva tassi di infezione simili al tipo selvaggio, la variante Beta aveva meno infezioni e Delta era quasi il doppio. efficiente nell’infettare le cellule bersaglio. I tassi di infezione erano quattro volte più alti nella variante Omicron rispetto al tipo selvaggio e due volte più alti nella variante Delta. Questi risultati indicano che la sequenza di picchi influenza l’infettività, con la variante Omicron che mostra un’infezione mediata da ACE2 più efficace rispetto al tipo selvaggio o ad altri ceppi varianti. 13

Numerosi fattori possono influenzare l’elevata trasmissibilità della variante Omicron. I dati sequenziati del genoma della variante di Omicron hanno dimostrato più di 30 mutazioni nella proteina spike mediante la quale la proteina SARS-CoV-2 riconosce le cellule ospiti. 25  L’analisi dei dati di queste mutazioni indica la possibilità di una maggiore trasmissione eludendo la risposta immunitaria. 26  La mutazione N501Y aumenta l’affinità di legame con il recettore ACE2, che è uno dei principali fattori che influenzano l’aumento della trasmissione, e in combinazione con Q498R, l’affinità di legame diventa più forte e la variante Omicron ottiene un facile accesso all’ospite. 26  Inoltre, il rischio di reinfezione di pazienti precedentemente infetti da COVID-19 con la variante Omicron è molto evidente, indicando una maggiore trasmissibilità.15  Le mutazioni della variante Omicron H655Y e N679K sono presenti vicino al sito di scissione della furina (FCS) e possono aumentare la scissione dello spike, rendendo il virus più contagioso. 27 ,  28  D’altra parte, P681H può moltiplicare la trasmissibilità aumentando la scissione della proteina spike. 29

Inoltre, la nuova variante Omicron fornisce un risultato falso negativo nei test di reazione a catena della polimerasi a causa del “fallimento del target del gene S”, che apre la strada alla diffusione dell’infezione a una velocità maggiore in tutto il mondo. 4  Uno studio precedente ha suggerito una probabile relazione tra il potenziale elettrostatico positivo e l’affinità nel Delta VOC. 30  L’aumento del potenziale elettrostatico viene rivelato nel caso delle varianti Delta e Delta-plus di SARS-COV-2, inclusa la variante Omicron all’interfaccia RBD con ACE2. 31 Il titolo di diversi virus SARS-CoV-2 S/HIV-1 pseudotipizzati è stato determinato utilizzando cellule HEK293T che esprimono stabilmente il recettore ACE2. Senza ACE2, i virus pseudotipizzati S/HIV-1 della variante Omicron non possono entrare nell’HEK293T. RBD e ACE2 mantengono un livello nanomolare di affinità di legame, che è simile in Beta, Delta e Omicron. Poiché ACE2 è richiesto per RBD, sembra che tutte le varianti abbiano già raggiunto la scala nanomolare, rendendo difficile l’ulteriore progresso del virus. 7 Un altro studio computazionale prevedeva che la variante Omicron avesse una maggiore affinità con l’ACE2 rispetto all’altra variante SARS-CoV-2 come Delta. Molte mutazioni nel dominio di legame del recettore della proteina spike delle varianti di Omicron, come Q493R, N501Y, S371L, S373P, S375F, Q498R e T478K, sono responsabili di questa maggiore affinità per l’ACE2. 21 ,  32  Pertanto, suggerisce che omicron VOC è altamente trasmissibile rispetto ad altre varianti. 31

Inoltre, una volta all’interno delle cellule, la variante Omicron era meno efficace di Delta nel causare la fusione cellulare, legata alla scarsa trasmissione da cellula a cellula. Le cellule fuse si trovano frequentemente nei tessuti respiratori raccolti dopo una grave malattia. In effetti, in un esperimento di diffusione dell’infezione che utilizzava cellule polmonari, un virus variante Omicron vivo è stato confrontato con la variante Delta e ha scoperto che la variante Omicron era considerevolmente peggiore alla replicazione, corroborando i risultati dell’ingresso ridotto. 33

VACCINI OMICRON VARIANTI E ATTUALI COVID-19

La variante Omicron di SARS-CoV-2 è stata identificata dai pazienti vaccinati contro il COVID-19, suggerendo l’invasione immunitaria della nuova variante e richiedendo vaccini aggiornati. 34  Saxena et al. ha analizzato le mutazioni riportate nell’RBD della variante spike di Omicron di SARS-CoV-2 e ha ipotizzato che attualmente gli inibitori di ingresso disponibili potrebbero non essere efficaci per le varianti emergenti. 35 

La pesante mutazione nella proteina spike della variante Omicron è correlata all’aumento dell’infettività e all’evasione dell’anticorpo. 36  Nelle persone convalescenti o vaccinate SARS-CoV-2, la quantità di epitopi neutralizzanti presi di mira dagli anticorpi policlonali è un predittore significativo della barriera genetica alla fuga virale. Gli anticorpi monoclonali singoli sono suscettibili di sfuggire alle mutazioni, ma le combinazioni che prendono di mira epitopi non sovrapposti sono più resistenti. 37  Sorprendentemente, la neutralizzazione della variante di Omicron non era rilevabile nella maggior parte dei vaccini. 14 

L’approccio computazionale ha anche dimostrato che le proprietà antigeniche della variante Omicron sono minacciose e correlate con le sue mutazioni. 38  Sebbene siano state eseguite varie indagini per creare vaccini efficaci, l’emergere di nuovi COV ha sollevato preoccupazioni sull’efficacia degli anticorpi neutralizzanti indotti dai vaccini COVID-19 poiché la variante Omicron ha già infettato individui vaccinati in Sud Africa, Hong Kong e molti altri paesi. 36, 39, 40  Il potenziale impatto del vaccino COVID-19 è ancora in fase di analisi rispetto a questa nuova variante.

Due vaccinazioni BNT, che possono fornire una protezione superiore al 90% contro malattie gravi se infettate dalla variante Delta, forse significativamente meno efficaci contro il tipo Omicron di SARS-CoV-2. 14  Tuttavia, l’effetto dei vaccini COVID-19 contro il precedente VOC, come Delta, ha manifestato il potenziale del vaccino nel ridurre le malattie gravi e la morte. 41  Inoltre, sono state confermate molteplici trasmissioni Delta da e tra persone completamente vaccinate utilizzando dati genomici ed epidemiologici. 42 

Poiché l’immunità indotta dal vaccino viene presa di mira attraverso le proteine ​​​​spike del virus, la proteina spike della variante Omicron fortemente mutata è in grado di ridurre l’attività di neutralizzazione dei sieri di individui vaccinati che indicavano una minore protezione dalla variante Omicron. 26  Solo il 20% e il 24% dei riceventi BNT162b2 aveva anticorpi neutralizzanti rilevabili contro le varianti Omicron HKU691 e HKU344-R346K, rispettivamente, ma nessuno dei riceventi Coronavac lo aveva.

I titoli anticorpali di neutralizzazione media geometrica (GMT) degli isolati della variante di Omicron erano 35,7–39,9 volte inferiori rispetto al virus ancestrale per i riceventi BNT162b2 e il GMT di entrambi gli isolati di Omicron era significativamente inferiore rispetto alle varianti Beta e Delta. Tra HKU691 e HKU344-R346K, non c’era alcuna differenza distinguibile in GMT. 43  I vaccini mRNA di Pfizer/BioNTech e Moderna sono stati essenziali nel lancio di campagne di vaccinazione di massa negli Stati Uniti e nel mondo.

Entrambi i vaccini producono anticorpi specifici per la proteina anti-SARS-CoV-2 Spike (S) in grado di neutralizzare i ceppi circolanti originali di SARS-CoV-2 e le successive variazioni sviluppate dopo la fase di progettazione del vaccino. Nei modelli animali e nell’uomo, gli anticorpi neutralizzanti generati dalle vaccinazioni con mRNA sembrano essere il correlato principale della protezione da COVID-19. 44 

Le indagini di laboratorio sui vaccini Pfizer-BioNTech mostrano un elevato livello di protezione dalla variante Omicron con tre dosi. 45  Solo la dose di richiamo può aumentare i titoli anticorpali neutralizzanti di 25 volte rispetto alle altre due dosi. I livelli di anticorpi anti-spike possono predire la neutralizzazione delle varianti SARS-CoV-2. Le risposte delle cellule CD4 + T sono forti nei vaccini mRNA SARS-CoV-2. Secondo recenti scoperte, le risposte delle cellule TFH sono fondamentali nella formazione dell’immunità a lungo termine mediante questa vaccinazione umana di successo. 44

Gli individui sottoposti a vaccinazioni con mRNA avevano una robusta neutralizzazione della variante Omicron che era solo 4-6 volte inferiore al tipo selvaggio, il che implicava una maggiore reattività crociata delle risposte anticorpali neutralizzanti. 14  Pertanto, si ipotizza che gli attuali vaccini contro il COVID-19 proteggano gli individui vaccinati riducendo la gravità della malattia poiché la maggior parte degli epitopi presi di mira dai linfociti T indotti dal vaccino non sono mutati nella variante Omicron.

Tuttavia, le varie istituzioni hanno già avviato lo sviluppo di vaccini COVID-19 specifici per la variante di Omicron e sono abbastanza fiduciose da fornire il vaccino entro marzo 2022 sul mercato. 45  A causa delle preoccupazioni per la diminuzione dell’immunità e della probabilità di una nuova ondata di malattie durante l’inverno, dall’estate sono state introdotte dosi di richiamo del vaccino COVID-19 in molte nazioni. 46 

D’altra parte, il 75% dei pazienti positivi alla variante di Omicron in un ospedale sudafricano (NetCare’s Hospital) non è vaccinato e ha esiti critici rispetto ai soggetti vaccinati, il che indica la possibile protezione dei vaccini esistenti dalla variante Omicron. 47  Si sospetta che la variante Omicron, un ceppo nuovo e potenzialmente più trasmissibile del SARS-CoV-2, sia emerso in un luogo in cui i tassi di vaccinazione sono bassi, con solo il 7,5% delle persone in Sud Africa vaccinate. Gli scienziati hanno scoperto che è più probabile che il virus muti con bassi tassi di vaccinazione e alti tassi di trasmissione. 48

link di riferimento: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jmv.27588

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