Il ruolo di SARS-CoV-2 nella patogenesi del danno testicolare

0
130

SARS-CoV-2 può causare un danno testicolare acuto con successiva atrofia testicolare asimmetrica cronica e cambiamenti ormonali associati nonostante una polmonite autolimitante nei criceti.

La consapevolezza del possibile ipogonadismo e subfertilità è importante nella gestione dei maschi convalescenti COVID-19.

I criceti sono ora ben consolidati come modello fisiologico di piccoli animali per COVID-19 [12]. Gli animali si sono ripresi clinicamente di 28 dpi. Qui abbiamo mostrato che i testicoli sono stati colpiti subclinicamente con una diminuzione acuta del numero di spermatozoi e conseguente atrofia testicolare asimmetrica cronica associata a oligospermia e testosterone sierico persistentemente basso e inibina B.

Questi testicoli hanno mostrato degenerazione, necrosi e infiammazione sia nell’interstizio con cellule di Leydig, sia anche nei tubuli seminiferi con interruzione della spermatogenesi ordinata da 4 a 120 dpi. La colorazione immunoistochimica dei biomarcatori ha mostrato che sia il Sertoli che le cellule germinali dei tubuli seminiferi erano gravemente colpiti.

L’espressione virale della proteina N è stata occasionalmente trovata nelle cellule epiteliali germinali, interstiziali ed epididimali. Questi cambiamenti erano generalmente più gravi con un maggiore inoculo del virus. Inoltre, la sfida intranasale con varianti SARS-CoV-2, Omicron o Delta wild-type potrebbe causare costantemente danni ai testicoli. Per dimostrare il ruolo causale di SARS-CoV-2 nella patogenesi di danno ai testicoli, abbiamo iniettato direttamente SARS-CoV-2 nei testicoli per via transcutanea che ha dimostrato un’espressione di proteina N molto più positiva nell’interstizio e la presenza di sgRNA virale nel tessuto testicolare rispetto al virus di controllo A(H1N1)pdm09.

I virus dell’epatite e del sangue, inclusi HIV, HBV, HCV e HEV, sono associati a subfertilità e diminuzione del numero o della qualità degli spermatozoi [21]. Sono riportati casi clinici di epididimo-orchite associata al virus coxsackie [22], ma solo il virus della parotite è associato in modo convincente all’orchite umana [23, 24]. Tuttavia, non sono stati riportati modelli animali che dimostrino il ruolo causale di questi virus nell’orchite.

Il filovirus con un livello elevato di viremia prolungato [25], che porta a una grave febbre emorragica può portare a infezioni persistenti di organi immunoprivilegiati tra cui il sistema nervoso centrale e il tratto riproduttivo maschile in modelli umani e animali [26]. Allo stesso modo, l’infezione da HEV può essere associata a una prolungata viremia e subfertilità nell’uomo [27].

Alcuni arbovirus come lo Zika con viremia prolungata [28], sono associati a trasmissione sessuale, infezione del sistema nervoso centrale, orchite e subfertilità. Il suo ruolo causale nell’epididimoorchite è dimostrato in un modello di topo con deficit del recettore α/β dell’interferone.

Qui abbiamo mostrato che SARS-CoV-2, con viremia assente o transitoria, potrebbe causare un danno testicolare persistente nel modello di criceto clinicamente rilevante con polmonite autolimitante.

Il coinvolgimento del tratto riproduttivo maschile da parte di SARS-CoV-2 è stato precedentemente sospettato perché l’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2), il recettore per SARS-CoV-2 e/o la proteasi serina 2 transmembrana (TMPRSS2), enzima per l’attivazione proteolitica di spike, sono abbondantemente espressi in spermatogoni, Sertoli, Leydig e cellule mioidi[29, 30].

Inoltre, serie di casi di dolore ai testicoli o all’epididimo, alterazioni istopatologiche dell’orchite all’esame post mortem, rilevamento dell’RNA SARS-CoV-2 nello sperma, riduzione dello sperma sono stati riportati anche i conteggi e il livello sierico di testosterone[31-34] . Oltre a segnalazioni cliniche contrastanti[8, 9], il danno testicolare potrebbe essere dovuto all’invasione virale diretta o a un effetto indiretto di ipercitochiemia sistemica, endoteliite, vasculite, trombosi e ipossia a causa di insufficienza respiratoria o shock in caso di COVID-19 grave [2] .

Due precedenti studi sui criceti hanno dimostrato una carica virale molto bassa nei testicoli. Tuttavia, uno studio di challenge intranasale ha mostrato l’espressione dell’RNA testicolare SARS-CoV-2 senza danni istopatologici fino a un mese dopo l’infezione, nonostante il rilevamento della replicazione virale nelle cellule testicolari di criceto ex vivo [35]. Un altro studio sui criceti ha mostrato solo ooforite ma non orchite nonostante la prostatite a chiazze e la vasculite seminale[36].

Qui, abbiamo dimostrato che l’aumento della dose infettiva di SARS-CoV-2 era associato al peggioramento del danno testicolare, come evidente dal peso testicolare inferiore a 120 dpi e dai cambiamenti istopatologici più gravi e persistenti. Ciò può spiegare l’elevata incidenza di alterazioni testicolari riscontrate nei pazienti deceduti[33, 37]. L’inoculo del virus più elevato può aumentare la probabilità che SARS-CoV-2 attraversi la barriera sangue-testicolare in questo organo con privilegi immunitari.

Sebbene la replicazione del virus e l’infiltrazione dei leucociti nei testicoli fossero di gran lunga inferiori rispetto ai polmoni, ipotizziamo che il danno acuto da 4 a 7 dpi sia più correlato a cellule germinali altamente sensibili alle citochine/chemochine prodotte dalle cellule di Sertoli e dai macrofagi interstiziali per la risposta immunitaria innata contro i piccoli quantità di SARS-CoV-2 che attraversa la barriera sangue-testicolare[38].

Mentre le citochine/chemochine testicolari si sono normalizzate tra 42 e 120 dpi, il processo di deposizione di immunocomplessi e danno immunopatologico potrebbe iniziare dopo 7 dpi. Come previsto, il livello di espressione dell’mRNA tissutale di citochine/chemochine proinfiammatorie con danno acuto e i marcatori apoptotici erano associati a danno testicolare sia acuto che cronico.

Ciò è coerente con la patogenesi dell’orchite della parotite in cui il virus della parotite innesca gli interferoni di tipo 1, TNF-a, IL-6, CXCL10, MCP1 che inducono l’apoptosi, interrompono la barriera ematotesticolare, inibiscono la sintesi del testosterone nelle cellule di Leydig e reclutano cellule infiammatorie in testicoli[24].

Per dimostrare il ruolo causale di SARS-CoV-2 nella patogenesi del danno testicolare, abbiamo iniettato direttamente SARS-CoV-2 nei testicoli animali per bypassare la barriera sangue-testicolare. Un’espressione più abbondante della proteina N è stata trovata nelle cellule interstiziali. Le cellule di Leydig interstiziali possono essere un bersaglio di SARS-CoV-2. Le cellule di Leydig sono la fonte primaria di testosterone nei maschi.

La sua elevata concentrazione nei tubuli seminiferi è fondamentale per mantenere il flusso sanguigno microvascolare testicolare, la maturazione delle cellule di Sertoli, la spermatogenesi ordinata e una barriera emato-testicolare intatta. L’inoculazione intratesticolare di parotite[39] e Zika[40] è stata utilizzata in modelli roditori di orchite. Infine, abbiamo dimostrato che la vaccinazione somministrata fino a 3 giorni prima della sfida del virus potrebbe proteggere i testicoli degli animali dal danno indotto da SARS-CoV-2 simile alla protezione dei loro polmoni[14]

I nostri risultati qui sono limitati a questo modello di criceto. Erano disponibili pochi anticorpi contro i biomarcatori di criceto per l’immunoistochimica per individuare i tipi di cellule infette. Non abbiamo eseguito il follow-up oltre i 120 dpi a causa della disponibilità limitata delle strutture BSL3.

In sintesi, SARS-CoV-2 può causare danni ai testicoli acuti e cronici nei criceti ed è coerente con le segnalazioni aneddotiche di orchite clinica e ipogonadismo nei maschi guariti da COVID-19. È garantito il follow-up a lungo termine della conta spermatica e del profilo degli ormoni sessuali dei maschi convalescenti COVID-19.

link di riferimento: https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciac142/6530400

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here

Questo sito usa Akismet per ridurre lo spam. Scopri come i tuoi dati vengono elaborati.