L’uso di Verapamil per il trattamento del diabete di tipo 1 mostra benefici per almeno due anni oltre a sorprendenti benefici immunomodulatori

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L’uso del farmaco verapamil per il trattamento del diabete di tipo 1 continua a mostrare benefici che durano almeno due anni, riferiscono i ricercatori sulla rivista Nature Communications.

I pazienti che assumevano il farmaco per la pressione sanguigna orale non solo richiedevano meno insulina al giorno due anni dopo la prima diagnosi della malattia, ma mostravano anche prove di sorprendenti benefici immunomodulatori.

Era necessario continuare la terapia. Nello studio di due anni, i soggetti che hanno interrotto le dosi giornaliere di verapamil a un anno hanno visto la loro malattia a due anni peggiorare a tassi simili a quelli del gruppo di controllo di pazienti diabetici che non usavano affatto verapamil.

Il diabete di tipo 1 è una malattia autoimmune che provoca la perdita di cellule beta pancreatiche, che producono insulina endogena. Per sostituirlo, i pazienti devono assumere insulina esogena per iniezione o pompaggio e sono a rischio di pericolosi eventi di ipoglicemia. Non esiste attualmente un trattamento orale per questa malattia.

Il suggerimento che il verapamil potrebbe fungere da potenziale farmaco per il diabete di tipo 1 è stata la scoperta fortuita del leader dello studio Anath Shalev, MD, direttore del Comprehensive Diabetes Center presso l’Università dell’Alabama a Birmingham. Questa scoperta derivava da più di due decenni della sua ricerca di base su un gene nelle isole pancreatiche chiamato TXNIP.

Nel 2014, il laboratorio di ricerca UAB di Shalev ha riferito che il verapamil ha completamente invertito il diabete nei modelli animali e ha annunciato l’intenzione di testare gli effetti del farmaco in una sperimentazione clinica sull’uomo. La Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato il verapamil per il trattamento della pressione alta nel 1981.

Nel 2018, Shalev e colleghi hanno riportato i benefici del verapamil in uno studio clinico di un anno su pazienti con diabete di tipo 1, scoprendo che la regolare somministrazione orale di verapamil ha consentito ai pazienti di produrre livelli più elevati della propria insulina, limitando così il loro bisogno di insulina iniettata a regolare i livelli di zucchero nel sangue.

L’attuale studio si estende su questa scoperta e fornisce approfondimenti meccanicistici e clinici cruciali sugli effetti benefici del verapamil nel diabete di tipo 1, utilizzando l’analisi proteomica e il sequenziamento dell’RNA.

Per esaminare i cambiamenti nelle proteine ​​circolanti in risposta al trattamento con verapamil, i ricercatori hanno utilizzato la cromatografia liquida-spettrometria di massa in tandem di campioni di siero di sangue da soggetti con diagnosi di diabete di tipo 1 entro tre mesi dalla diagnosi e ad un anno dal follow-up.

Cinquantatre proteine ​​hanno mostrato un’abbondanza relativa significativamente alterata nel tempo in risposta al verapamil. Questi includevano proteine ​​note per essere coinvolte nella modulazione immunitaria e nell’autoimmunità del diabete di tipo 1.

La principale proteina sierica alterata dal trattamento con verapamil era la cromogranina A, o CHGA, che è stata sottoregolata con il trattamento. CHGA è localizzato nei granuli secretori, compresi quelli delle cellule beta pancreatiche, suggerendo che i livelli modificati di CHGA potrebbero riflettere alterazioni nell’integrità delle cellule beta. Al contrario, i livelli elevati di CHGA all’esordio del diabete di tipo 1 non sono cambiati nei soggetti di controllo che non hanno assunto verapamil.

I livelli di CHGA sono stati facilmente misurati anche direttamente nel siero utilizzando un semplice test ELISA dopo un prelievo di sangue, e livelli più bassi nei soggetti trattati con verapamil sono stati correlati con una migliore produzione endogena di insulina misurata dal peptide C stimolato con pasti misti, un test standard di tipo 1 progressione del diabete.

Inoltre, i livelli sierici di CHGA nei volontari sani e non diabetici erano circa due volte inferiori rispetto ai soggetti con diabete di tipo 1 e, dopo un anno di trattamento con verapamil, i soggetti con diabete di tipo 1 trattati con verapamil avevano livelli di CHGA simili rispetto ai soggetti sani. Nel secondo anno, i livelli di CHGA hanno continuato a diminuire nei soggetti trattati con verapamil, ma sono aumentati nei soggetti con diabete di tipo 1 che hanno interrotto verapamil durante il secondo anno.

“Quindi, il CHGA sierico sembra riflettere i cambiamenti nella funzione delle cellule beta in risposta al trattamento con verapamil o alla progressione del diabete di tipo 1 e quindi può fornire un indicatore longitudinale del successo del trattamento o del peggioramento della malattia”, ha affermato Shalev. “Ciò risponderebbe a un’esigenza critica, poiché la mancanza di un semplice marker longitudinale è stata una sfida importante nel campo del diabete di tipo 1”.

Altri laboratori hanno identificato il CHGA come un autoantigene nel diabete di tipo 1 che provoca le cellule T immunitarie coinvolte nella malattia autoimmune. Pertanto, Shalev e colleghi hanno chiesto se il verapamil influenzasse le cellule T.

Hanno scoperto che diversi marcatori proinfiammatori delle cellule helper follicolari T, tra cui CXCR5 e interleuchina 21, erano significativamente elevati nei monociti di soggetti con diabete di tipo 1, rispetto ai controlli sani, e hanno scoperto che questi cambiamenti sono stati invertiti dal trattamento con verapamil.

“Ora i nostri risultati rivelano per la prima volta che il trattamento con verapamil può anche influenzare il sistema immunitario e invertire questi cambiamenti indotti dal diabete di tipo 1”, ha affermato Shalev.

“Ciò suggerisce che il verapamil, e/o i miglioramenti del diabete di tipo 1 ottenuti da esso, possono modulare alcune citochine proinfiammatorie circolanti e sottoinsiemi di cellule T helper, che a loro volta possono contribuire agli effetti benefici complessivi osservati clinicamente”.

Per valutare i cambiamenti nell’espressione genica, è stato eseguito il sequenziamento dell’RNA di campioni di isole pancreatiche umane esposti al glucosio, con o senza verapamil, che ha rivelato un gran numero di geni che erano sovraregolati o sottoregolati. L’analisi di questi geni ha mostrato che verapamil regola il sistema della tioredossina, incluso TXNIP, e promuove un profilo di espressione genica antiossidante, antiapoptotico e immunomodulatore nelle isole umane. Tali cambiamenti protettivi nelle isole pancreatiche potrebbero spiegare ulteriormente i miglioramenti sostenuti nella funzione delle cellule beta pancreatiche osservati con l’uso continuo di verapamil.

Shalev e colleghi avvertono che il loro studio, con il suo piccolo numero di soggetti, deve essere confermato da studi clinici più ampi, come un attuale studio sul diabete di tipo 1 con verapamil in corso in Europa.

Ma la conservazione di alcune funzioni delle cellule beta è promettente. “Negli esseri umani con diabete di tipo 1, è stato dimostrato che anche una piccola quantità di produzione endogena conservata di insulina, al contrario di un maggiore fabbisogno di insulina esogena, è associata a risultati migliori e potrebbe aiutare a migliorare la qualità della vita e ridurre gli alti costi associati all’insulina usare”, ha detto Shalev.

“Il fatto che questi effetti benefici del verapamil sembravano persistere per due anni, mentre l’interruzione del verapamil ha portato alla progressione della malattia, fornisce un ulteriore supporto per la sua potenziale utilità per il trattamento a lungo termine”.

Alla UAB, Shalev è professore presso la Divisione di Endocrinologia, Diabete e Metabolismo del Dipartimento di Medicina e detiene la cattedra Nancy R. e Eugene C. Gwaltney Family Endowed in Juvenile Diabetes Research.

Coautori con Shalev, nel rapporto Nature Communications “Lo studio esplorativo rivela effetti sistemici e cellulari di vasta portata del trattamento con verapamil in soggetti con diabete di tipo 1”, sono Guanlan Xu, Tiffany D. Grimes, Truman B. Grayson, Junqin Chen, Lance A. Thielen e Fernando Ovalle, UAB Dipartimento di Medicina, Divisione di Endocrinologia, Diabete e Metabolismo; Hubert M. Tse, Dipartimento di microbiologia dell’UAB; Peng Li, Scuola di Infermieristica UAB; Matt Kanke e Praveen Sethupathy, College of Veterinary Medicine, Cornell University, Ithaca, New York; e Tai-Tu Lin, Athena A. Schepmoes, Adam C. Swensen, Vladislav A. Petyuk e Wei-Jun Qian, Divisione di scienze biologiche, Pacific Northwest National Laboratory, Richland, Washington.


ma anche…..

Riutilizzo del verapamil per la prevenzione del declino cognitivo nella malattia di Alzheimer sporadica

La demenza è attualmente l’unica principale causa di morte che è ancora in aumento, con i suoi costi complessivi già superiori a quelli di cancro e malattie cardiache messi insieme, si è trasformata in una crisi mondiale. In risposta ai suoi effetti gravi e di vasta portata, il governo degli Stati Uniti ha istituito il “National Alzheimer’s Project Act” (Legge pubblica 111-375), che mira a prevenire e gestire con successo il morbo di Alzheimer (AD), la causa più comune di demenza , entro il 2025.

Sfortunatamente, si prevede che l’incidenza di questo disturbo neurodegenerativo irreversibile a rapida progressione aumenterà ulteriormente nei prossimi anni, data la sua stretta connessione con l’età avanzata, ma non esistono terapie soddisfacenti. Tutti gli agenti disponibili, attualmente approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) per la gestione dell’AD sono meramente palliativi, la loro efficacia diminuisce nel tempo e sono spesso associati ad effetti collaterali indesiderati.

Inoltre, gli sforzi per sviluppare nuovi e più efficaci trattamenti sono stati inutili, nonostante tutto il tempo impiegato (quasi 20 anni) e miliardi di dollari spesi nel rigoroso processo di progettazione, ricerca, sviluppo, formulazione e test dei farmaci.

Ciò ha portato a una mossa orientata al riutilizzo delle mediazioni esistenti, autorizzate per altre indicazioni terapeutiche, per la loro potenziale applicazione nell’AD e nei disturbi cognitivi correlati. Tale pratica di “riutilizzo dei farmaci” mira a massimizzare l’uso delle risorse e ridurre le spese inutili.

Un farmaco riproposto ha già superato i passaggi iniziali richiesti per l’approvazione primaria, un processo laborioso, che include tutto, dallo screening in vitro e preclinico, all’ottimizzazione chimica, agli studi tossicologici fino alla produzione e formulazione in serie. Il profilo di sicurezza ed efficacia è quindi già stato stabilito, quindi è rapido passare al mercato, per l’indicazione proposta (Ahmed e Ishrat, 2020).

In effetti, il riposizionamento dei farmaci, noto anche come riposizionamento dei farmaci, ha mostrato successo terapeutico in molte altre aree, tra cui il cancro e le malattie cardiovascolari (Corbett et al., 2012; Ahmed e Ishrat, 2020). Per quanto riguarda la scelta del farmaco, un consistente corpus di evidenze cliniche e sperimentali indica che i farmaci bloccanti i canali del Ca2+, in particolare il verapamil, possono essere potenzialmente riutilizzati per la prevenzione della neurodegenerazione e della demenza in pazienti ad alto rischio o nelle prime fasi della malattia.

Questo perché verapamil, un bloccante del canale Ca2+ della fenilalchilamina altamente efficace, con proprietà antiossidanti, antinfiammatorie e inibitorie non specifiche del TXNIP, mira efficacemente ai principali fattori coinvolti nella fisiopatologia della demenza. Verapamil è attualmente approvato dalla FDA per il trattamento di varie condizioni cardiovascolari tra cui angina, ipertensione e aritmie. Viene anche utilizzato in prima linea nella prevenzione del mal di testa a grappolo (Petersen et al., 2019).

Inoltre, numerosi studi preclinici indicano un effetto positivo del verapamil nel miglioramento dei deficit cognitivi e nella diminuzione della patologia simil-AD in vari modelli animali (Melone et al., 2018; Ponne et al., 2020; Popovic et al., 2020; Ahmed et al., 2021). Questi includono modelli familiari di AD “ad esordio precoce” (Melone et al., 2018), che rappresentano solo il 5% dei pazienti con AD oltre al più diffuso AD sporadico (sAD) ad esordio tardivo (Chen et al., 2013 ; Kamat, 2015; Ahmed et al., 2021).

Il primo è per lo più associato a rare mutazioni genetiche della proteina precursore dell’amiloide, presenilina-1 e presenilina-2, che causano la comparsa dei sintomi iniziali già a partire dai trent’anni, mentre il secondo, che comprende oltre il 95% dei casi, si verifica tipicamente in soggetti di età avanzata (Ahmed e Ishrat, 2020).

Questa forma è stata modellata nel nostro studio più recente, data la sua prevalenza molto più elevata. In breve, abbiamo condotto uno studio a lungo termine, per il quale abbiamo utilizzato un modello consolidato di sAD clinico negli animali anziani. Ciò è stato ottenuto mediante somministrazione intracerebroventricolare di streptozotocina, un composto glucosamina-nitrosourea noto per indurre una patologia simile al sAD.

Questo modello condivide molte caratteristiche biochimiche e patologiche con la sAD clinica, tra cui neuroinfiammazione acuta, alterato metabolismo del glucosio cerebrale, segnalazione dell’insulina cerebrale difettosa e insulino-resistenza centrale oltre alla plasticità sinaptica disturbata (Chen et al., 2013; Kamat, 2015; Ahmed et al. ., 2021). Inoltre, il modello di streptozotocina intracerebroventricolare di AD sporadico è associato a placche β amiloidi e grovigli di tau iperfosforilati nelle fasi successive della malattia (Chen et al., 2013).

Per valutare l’efficacia neuroterapeutica, abbiamo impiegato risultati funzionali (cognitivi/comportamentali) e molecolari. Il nostro focus principale era incentrato sulle misure funzionali precliniche, utilizzando test stabiliti per simulare quelli implementati in clinica. Riteniamo che sia fondamentale mirare ai risultati funzionali in qualsiasi studio che valuti potenziali trattamenti per l’AD.

Questo perché l’AD è fondamentalmente una diagnosi clinica, con esiti cognitivi e neurocomportamentali che servono come criteri primari (pietra angolare per la diagnosi) nella pratica clinica (McKhann et al., 2011; Ahmed e Ishrat, 2020). Inoltre, i grandi studi clinici attualmente si concentrano principalmente sugli esiti comportamentali e funzionali come misura principale del successo terapeutico (Ahmed e Ishrat, 2020).

Abbiamo determinato che il trattamento a lungo termine con verapamil a basse dosi previene efficacemente il declino cognitivo e sostiene la plasticità sinaptica in questo modello animale valido di SAD correlato all’età (Ahmed et al., 2021). I risultati della nostra indagine erano in accordo con i risultati precedenti a sostegno degli effetti benefici del verapamil in altri modelli (Kumar et al., 2016; Melone et al., 2018; Ponne et al., 2020; Popovic et al., 2020; Ahmed et al., 2021).

Abbiamo anche scoperto che la dose minima efficace di verapamil per il supporto cognitivo è di 1 mg/kg al giorno, che è molto inferiore a quella approvata dalla FDA per la riduzione della pressione sanguigna. Infatti, la dose utilizzata nel nostro studio è equivalente ad una dose clinica di 80 mg/die, che è solo 1/3 della dose clinica giornaliera minima di verapamil (240 mg), calcolata in base al peso medio di un maschio adulto ≈ 80 kg (176 libbre). 

Una dose così bassa, può sostenere efficacemente la funzione cognitiva senza influenzare la pressione sanguigna, rendendola utile anche per soggetti normotesi. Questi risultati indicano che il trattamento a lungo termine con verapamil a basso dosaggio può ritardare la progressione dell’AD sporadico in soggetti suscettibili di età avanzata.

Sebbene gli esatti meccanismi molecolari che portano a tale effetto non siano del tutto chiari, sono probabilmente il risultato non di uno, ma di una combinazione di azioni favorevoli (Figura 1). Verapamil funziona principalmente per regolare il Ca2+ e mantenere l’omeostasi. Questo è essenziale poiché è noto che lo squilibrio di Ca2+ è un fattore critico nella patogenesi di molte condizioni neurodegenerative e in particolare l’AD. 

Questo squilibrio di Ca2+ porta alla disfunzione mitocondriale, aumenta la produzione di specie reattive dell’ossigeno, altera la plasticità sinaptica e media l’apoptosi. Verapamil possiede anche un’attività antinfiammatoria acuta, in parte a causa della sua downregulation nella fase iniziale del TXNIP e dell’inibizione associata della via dell’inflammasoma NLRP3 (Ahmed et al., 2021).

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Figura 1
Un’analogia meccanicistica di come funziona verapamil per preservare la cognizione.
Una semplice analogia che descrive ciò che scatena il morbo di Alzheimer nel cervello è quella di una festa di compleanno andata storta a causa del fatale tentativo di un giocoliere di fiaccole di battere il proprio record, portando a conseguenze disastrose. Nello stato sano, tutto va bene e l’esecutore si destreggia con le torce metalliche (che rappresentano Ca2+) abilmente e senza sforzo, intrattenendo così il pubblico e servendo il suo scopo. I problemi sorgono quando prova a destreggiarsi più di quanto possa gestire. Le torce non solo sono pesanti, causando un evidente “squilibrio” ma il giocoliere ne viene travolto e inizia a farle cadere ovunque, a cominciare dalla torta di compleanno tempestata di candele che prende fuoco (infiammazione) e provoca la formazione di fumo (stress ossidativo). Il calore eccessivo provoca l’espansione di un palloncino pieno d’aria nelle vicinanze (disfunzione mitocondriale) con conseguente rottura (apoptosi/morte cellulare mediata da Ca2+), neuroinfiammazione (albero in fiamme), neurodegenerazione e deterioramento cognitivo. Il verapamil, una fenilalchilamina approvata dalla Food and Drug Administration, è rappresentato dal magnete, che blocca l’eccesso di Ca2+ (torce metalliche) per mantenere l’omeostasi. Possiede inoltre un’ulteriore attività antinfiammatoria e antiossidante.

È intuitivo che condizioni complesse e progressive come l’AD richiederebbero un approccio sistematico per lo screening dei pazienti nelle fasi iniziali e l’avvio di una terapia appropriata, entro un adeguato intervallo di tempo di efficacia. Gli studi futuri dovrebbero quindi concentrarsi sull’identificazione dei pazienti nelle primissime fasi presintomatiche, utilizzando tecniche diagnostiche relativamente semplici ma efficaci. Questo perché c’è spesso un ritardo nello sviluppo del declino cognitivo sintomatico.

Questa “fase preclinica” è probabilmente la fase ottimale per l’applicazione di interventi per preservare la cognizione, poiché mirerebbe alla loro finestra temporale di efficacia terapeutica. Sebbene il verapamil da solo possa non “curare” l’AD, ci sono prove ragionevolmente coerenti a sostegno del suo beneficio e della potenziale applicazione nella prevenzione della demenza.

La sua facilità di somministrazione (disponibilità orale, caratteristiche farmacodinamiche desiderabili), la grande tollerabilità, il profilo favorevole degli effetti collaterali, il costo ragionevole e l’uso estensivo sono tra i criteri che rendono il verapamil particolarmente attraente. Tipicamente, deve essere stabilito un regime di trattamento specializzato, come parte di una serie completa di linee guida e raccomandazioni cliniche, per la gestione terapeutica dei pazienti nei vari stadi della malattia.

Questi dovrebbero essere periodicamente rivisti e aggiornati secondo necessità per tenere conto dei risultati clinici più recenti. Riteniamo che il verapamil possa essere potenzialmente riutilizzato per l’AD come parte di un piano/regime terapeutico completo.

Sarebbero utili ulteriori indagini utilizzando diversi modelli progettati per esplorare il meccanismo in modo più approfondito. Tuttavia, indipendentemente dal meccanismo completo, è chiaro che verapamil sembra essere un agente promettente che potrebbe essere potenzialmente riproposto per la prevenzione del declino cognitivo e della demenza negli anziani che potrebbero essere a rischio.

link di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC8552840/


Ulteriori informazioni:  uno studio esplorativo rivela effetti sistemici e cellulari di vasta portata del trattamento con verapamil in soggetti con diabete di tipo 1,  Nature Communications  (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-28826-3

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