SARS-CoV-2 sottoregola le funzioni muscolari cellulari causando mialgia e debolezza muscolare

0
237

Un nuovo studio condotto da ricercatori dell’Università statale di Para, Belém-Brazil, ha scoperto che le condizioni di affaticamento, debolezza muscolare, mialgia e declino delle prestazioni fisiche e funzionali tipicamente manifestate in Long COVID sono dovute al virus SARS-CoV-2 utilizzando il macchinario cellulare ospite delle cellule muscolari per la replicazione , che provoca una sottoregolazione delle funzioni muscolari cellulari, con conseguente danno muscolare e morte cellulare.

I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista peer review: Medical Virology. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/rmv.2355

I pazienti con malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) possono presentare vari segni e sintomi che persistono o compaiono anche dopo 4 settimane dall’esordio dei sintomi,1-3 comprese infezioni lievi e asintomatiche.4 Pertanto, questa condizione è stata chiamata COVID-19 lungo e classificati in due categorie:

(a) COVID subacuto sintomatico o continuo, indicante sintomi di durata compresa tra 4 e 12 settimane; e

(b) sindrome da COVID post o post-cronica, con persistenza dei sintomi oltre le 12 settimane.5

I sintomi sono correlati a complicazioni a carico di vari organi e sistemi, tra cui ematologiche (emostasi vascolari e coagulopatia), polmonari (tromboembolia polmonare, polmonite e fibrosi polmonare), cardiovascolari (aterosclerosi, fibrosi miocardica focale e infarto miocardico acuto), dermatologiche (psoriasi e lupus), neurologici (ictus ischemico ed emorragico) e psichiatrici (depressione e ansia).6

Pertanto, la permanenza dei sintomi è altamente eterogenea, con più di 50 tipi di sequele riportati in letteratura,7 tra cui dispnea e dolore toracico,8, 9 cefalea, anosmia, amnesia,10 aritmia cardiaca,11 alopecia,12 insonnia, demenza,13 e diversi sintomi muscolari.

Nel lungo periodo di COVID-19, il coinvolgimento dell’apparato muscolo-scheletrico è stato evidenziato dalla persistenza di sintomi quali affaticamento,14 debolezza muscolare,15 mialgia,16, 17 e un calo delle prestazioni fisiche e funzionali.18 Danno muscolare e iperinfiammatorio stato indotto dall’infezione da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) della sindrome respiratoria acuta grave,19 anche l’ipossiemia, il danno mitocondriale20 e la disregolazione del sistema renina-angiotensina (RAS)21 possono contribuire alla persistenza dei sintomi.

Inoltre, l’insorgenza di malattie cerebrovascolari e neuropatie,22, 23 gli effetti negativi del ricovero, come l’uso di farmaci, l’immobilità durante le lunghe degenze ospedaliere e la debolezza acquisita in terapia intensiva (ICU), aggravano le sequele muscolari.19 , 24, 25

È probabile che questi meccanismi patologici stabiliscano una disfunzione muscolare persistente, iniziata nella fase acuta della malattia e caratterizzata principalmente dalla riduzione della sintesi proteica muscolare, con conseguente diminuzione della massa muscolare associata ad uno stato di fragilità, con conseguente perdita di autonomia e funzionalità nelle attività della vita quotidiana in un paziente con COVID-19.8, 26-28

Comprendere la patogenesi della disfunzione muscolare nel COVID-19 a lungo termine può certamente supportare nuovi studi e protocolli di gestione muscolare nei pazienti con sequele associate a COVID-19. Pertanto, in questa recensione, affrontiamo il coinvolgimento dei muscoli scheletrici nel lungo COVID-19, evidenziando i meccanismi di danno tissutale e le sequele associate.

2 FISIOLOGIA DEL DANNO MUSCOLARE

L’infezione da SARS-CoV-2 sembra indurre un insieme di meccanismi che possono influenzare direttamente il muscolo scheletrico o peggiorare la lesione muscolare, stabilendo effetti sul tessuto muscolare caratterizzati come: primario, con possibile infezione della cellula muscolare, con conseguente morte cellulare e danno tissutale ; secondario, risultante da danni ad altri sistemi, come il sistema respiratorio (infezione delle cellule polmonari, causando infiammazione locale, generando danno alveolare diffuso, ipossiemia e, di conseguenza, danno al metabolismo muscolare), sistema neurologico (infezione delle cellule endoteliali nel sistema nervoso [SNC], con conseguente ipercoagulazione e vasocostrizione, favorendo l’insorgenza di malattie cerebrovascolari) e il sistema renina-angiotensina (con una diminuzione dell’attività dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 [ACE2], favorendo l’espressione delle vie infiammatorie, atrofia muscolare e fibrosi); terziario, causato dalla tempesta di citochine (che può indurre miopatia e neuropatia periferica); e quaternarie, come gli effetti negativi dell’immobilità (perdita progressiva della massa muscolare) e del ricovero (danni da lunghi periodi di immobilizzazione, ventilazione meccanica, miopatie e neuropatie derivanti dall’uso di farmaci). Inoltre, questi meccanismi portano a disfunzioni muscolari, caratterizzate da ridotta sintesi proteica e aumento della degradazione delle proteine, aumento dello stress ossidativo, apoptosi mionucleare e disfunzione mitocondriale (Figura 1). quali gli effetti negativi dell’immobilità (perdita progressiva della massa muscolare) e del ricovero (danni da lunghi periodi di immobilizzazione, ventilazione meccanica, miopatie e neuropatie derivanti dall’uso di farmaci). Inoltre, questi meccanismi portano a disfunzioni muscolari, caratterizzate da ridotta sintesi proteica e aumento della degradazione delle proteine, aumento dello stress ossidativo, apoptosi mionucleare e disfunzione mitocondriale (Figura 1). quali gli effetti negativi dell’immobilità (perdita progressiva della massa muscolare) e del ricovero (danni da lunghi periodi di immobilizzazione, ventilazione meccanica, miopatie e neuropatie derivanti dall’uso di farmaci). Inoltre, questi meccanismi portano a disfunzioni muscolari, caratterizzate da ridotta sintesi proteica e aumento della degradazione delle proteine, aumento dello stress ossidativo, apoptosi mionucleare e disfunzione mitocondriale (Figura 1).

I dettagli sono nella didascalia che segue l'immagine
FIGURA 1: Patogenesi della disfunzione muscolare causata da SARS-CoV-2. 1: SARS-CoV-2 infetta la cellula muscolare e utilizza macchinari cellulari per la replicazione, con conseguente morte cellulare e danni ai tessuti. 2: SARS-CoV-2 infetta le cellule polmonari, provocando una risposta infiammatoria locale, danno alveolare diffuso e ipossiemia, interferendo con la miogenesi e la differenziazione miogenica, il metabolismo muscolare e la produzione di energia. 3: L’infezione da SARS-CoV-2 delle cellule endoteliali provoca infiammazione, ipercoagulazione e vasocostrizione, portando a neurotossicità e morte cellulare. 4: Il legame di SARS-CoV-2 all’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) regola negativamente l’attività dell’enzima, favorendo l’elevata espressione dell’angiotensina II (Ang2) e del suo recettore, il recettore dell’angiotensina di tipo 1 (ATR1), determinando ad atrofia muscolare e fibrosi. 5: L’esacerbazione dell’infiammazione nei polmoni aumenta i mediatori dell’infiammazione, che vengono trasportati dal sangue ad altri organi e sistemi. Nel muscolo, le citochine infiammatorie hanno aumentato la proteolisi muscolare e diminuito la sintesi proteica. Nel sistema nervoso periferico, gli anticorpi attaccano i nervi, causando danni all’assone o alla mielina. 6: Il ricovero per COVID-19 può causare danni muscolari dovuti all’uso di farmaci e sedativi, nonché ventilazione meccanica e immobilità. 1, 2, 3, 4, 5 e 6 portano a disfunzione muscolare, caratterizzata da ridotta sintesi e aumento della degradazione delle proteine, aumento dello stress ossidativo, apoptosi mionucleare e disfunzione mitocondriale. Questa figura è stata creata con Biorender.com Nel muscolo, le citochine infiammatorie hanno aumentato la proteolisi muscolare e diminuito la sintesi proteica. Nel sistema nervoso periferico, gli anticorpi attaccano i nervi, causando danni all’assone o alla mielina. 6: Il ricovero per COVID-19 può causare danni muscolari dovuti all’uso di farmaci e sedativi, nonché ventilazione meccanica e immobilità. 1, 2, 3, 4, 5 e 6 portano a disfunzione muscolare, caratterizzata da ridotta sintesi e aumento della degradazione delle proteine, aumento dello stress ossidativo, apoptosi mionucleare e disfunzione mitocondriale. Questa figura è stata creata con Biorender.com Nel muscolo, le citochine infiammatorie hanno aumentato la proteolisi muscolare e diminuito la sintesi proteica. Nel sistema nervoso periferico, gli anticorpi attaccano i nervi, causando danni all’assone o alla mielina. 6: Il ricovero per COVID-19 può causare danni muscolari dovuti all’uso di farmaci e sedativi, nonché ventilazione meccanica e immobilità. 1, 2, 3, 4, 5 e 6 portano a disfunzione muscolare, caratterizzata da ridotta sintesi e aumento della degradazione delle proteine, aumento dello stress ossidativo, apoptosi mionucleare e disfunzione mitocondriale. Questa figura è stata creata con Biorender.com Il ricovero per COVID-19 può causare danni muscolari dovuti all’uso di farmaci e sedativi, nonché ventilazione meccanica e immobilità. 1, 2, 3, 4, 5 e 6 portano a disfunzione muscolare, caratterizzata da ridotta sintesi e aumento della degradazione delle proteine, aumento dello stress ossidativo, apoptosi mionucleare e disfunzione mitocondriale. Questa figura è stata creata con Biorender.com Il ricovero per COVID-19 può causare danni muscolari dovuti all’uso di farmaci e sedativi, nonché ventilazione meccanica e immobilità. 1, 2, 3, 4, 5 e 6 portano a disfunzione muscolare, caratterizzata da ridotta sintesi e aumento della degradazione delle proteine, aumento dello stress ossidativo, apoptosi mionucleare e disfunzione mitocondriale. Questa figura è stata creata con Biorender.com

2.1 Danno alle cellule muscolari

È noto che l’ingresso di SARS-CoV-2 nella cellula ospite è consentito dall’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) e potenziato dalla serina proteasi 2 transmembrana (TMPRSS2).29, 30 La letteratura ha ben documentato che il tessuto muscoloscheletrico esprime ACE2 e TMPRSS2.26, 31-33

Pertanto, i muscoli sono suscettibili alle infezioni e alle lesioni dirette da SARS-CoV-2. È probabile che una volta legato all’ACE2, il virus entri nella cellula muscolare attraverso l’endocitosi. 34, 35

Nell’ambiente endosomiale, le proteine ​​virali vengono scisse e attivate da TMPRSS2, determinando la fusione delle membrane virali e cellulari, provocando il rilascio di acido ribonucleico virale (RNA) nel citoplasma.36, 37 All’interno della cellula muscolare, il virus utilizza il macchinario cellulare per la replicazione, sottoregolando le attività cellulari, inducendo così la morte e la lesione delle cellule muscolari.38

2.2 Danno polmonare che aggrava il danno muscolare

La letteratura mostra che i pazienti con COVID-19 possono sviluppare una sindrome da distress respiratorio acuto, caratterizzata da grave ipossiemia e necessità di ossigenoterapia e supporto ventilatorio.39, 40

Questo perché la risposta immunitaria locale nei polmoni provoca danno alveolare diffuso e conseguente accumulo di essudato infiammatorio, deposito di fibrina, formazione di membrana ialina, desquamazione epiteliale alveolare, formazione di tessuto di granulazione, deposito di collagene e diminuzione della permeabilità alveolare-capillare, compromettendo lo scambio gassoso .41-44

L’ipossiemia è caratterizzata da un deficit di ossigeno nel sangue, compromettendo così l’apporto di ossigeno al tessuto muscolare (ipossia), compromettendo le funzioni biologiche.45 Studi in vivo hanno dimostrato che l’ipossia inibisce la sintesi proteica muscolare e aumenta la degradazione, essendo l’inibizione della sintesi proteica il principale meccanismo associato alla riduzione della massa muscolare.46, 47

Questo perché l’ipossia può influenzare in modo significativo l’attività mitocondriale, compromettendo la generazione di energia muscolare attraverso la fosforilazione ossidativa, dove l’ossigeno è richiesto come recettore elettro-terminale, con conseguente diminuzione dell’adenosina trifosfato (ATP), che è necessario per la sintesi proteica e la contrazione muscolare. 48-50

L’ipossiemia causata da danno polmonare in COVID-19 altera la fosforilazione ossidativa. Pertanto, si verificano alcuni adattamenti nei tessuti per aumentare l’apporto di ossigeno, inclusa l’induzione dell’eritropoiesi e dell’angiogenesi. Questi cambiamenti sono regolati dai fattori 1 e 2 alfa indotti dall’ipossia (HIF-1α e HIF-2α).

Questi fattori di trascrizione che coordinano le risposte cellulari adattative in ambienti ipossici diventano quindi altamente espressi. Inoltre, HIF-1α intensifica la glicolisi, sovraregolando i geni che amplificano e trasportano il glucosio nelle cellule, aumentando così la disponibilità di energia. 51

Tuttavia, la stabilizzazione cronica di HIF-1α provoca effetti disadattivi e deleteri sulla muscolatura e aumenta l’espressione delle citochine profibrotiche.52 Al contrario, l’ipossia innesca la riprogrammazione metabolica per regolare le funzioni cellulari.49 Il processo di generazione di energia rimane su scala ridotta ed è insufficiente per funzioni che richiedono grandi quantità di ATP, come la sintesi proteica e la contrazione muscolare.

Questo processo si riferisce alla glicolisi anaerobica, in cui il piruvato citosolico viene convertito in lattato dall’enzima lattato deidrogenasi (LDH), favorendo il mantenimento del processo infiammatorio dovuto all’eccesso di lattato.53 Inoltre, l’ipossia reprime la miogenesi e la differenziazione miogenica attraverso meccanismi, come il attivazione della via di segnalazione Notch, inibizione della via della fosfoinositide 3-chinasi e degradazione di diversi fattori regolatori miogenici di base, come quelli della famiglia elica-ansa-elica, inclusi Myf5, Myf6, MyoD e Myog. 54, 55

Il basso apporto di ossigeno alla muscolatura scheletrica e le sue conseguenze sulla generazione di energia osservate nella fase acuta di COVID-19 sembrano estendersi al periodo successivo all’infezione. A lungo COVID-19, la compromissione della generazione di ATP nei mitocondri è stata evidenziata da una marcata riduzione del consumo di ossigeno periferico di picco 56 e dall’estrazione di ossigeno da parte dei muscoli periferici a riposo e durante l’esercizio, causando intolleranza all’esercizio nei pazienti con la malattia. 57

2.3 Danno cerebrovascolare e del sistema nervoso periferico

I meccanismi di invasione di SARS-CoV-2 nel SNC coinvolgono la via ematogena, che comporta il legame del virus alle cellule endoteliali della barriera ematoencefalica, l’infezione delle cellule immunitarie, dei neuroni sensoriali olfattivi e la via del liquor, dove infetta i linfociti si attaccano alle cellule endoteliali presenti nel liquido cerebrospinale, raggiungendo i neuroni e le cellule gliali.41, 58, 59

Camargo-Martínez et al.22 hanno riferito che il coinvolgimento del SNC è la principale forma di danno neurologico durante COVID-19. Inoltre, i pazienti con condizioni più gravi avevano livelli più elevati di D-dimero, essendo più predisposti allo sviluppo di malattie cerebrovascolari.

Alcuni studi hanno osservato una relazione tra COVID-19 e complicanze cerebrovascolari, con segnalazioni di ictus ischemico ed emorragico.60-62 L’ictus ischemico sembra essere la complicanza cerebrovascolare più frequente di COVID-19. 63

COVID-19 e la sua associazione eziologica con un ictus possono essere spiegati dall’insorgenza di coagulopatia dovuta all’infiammazione endoteliale o allo spostamento della placca ateromatosa preesistente.64, 65 In questo caso, il virus si lega all’ACE2 sulle cellule endoteliali, impoverendo queste recettori e aumentando i livelli di angiotensina II (Ang II) nel sangue.

Livelli elevati di Ang II provocano principalmente (1) infiammazione, che porta alla formazione di coaguli e potenziale ictus ischemico e (2) vasocostrizione e ritenzione di liquidi, con aumento della pressione sanguigna e potenziale ictus emorragico.66

Il coinvolgimento del sistema nervoso periferico (SNP) è caratterizzato da danno neurale, disfunzione della giunzione neuromuscolare, miopatia e polineuropatia.19, 35, 67 La tempesta di citochine provoca disordine microvascolare e cambiamenti metabolici ed elettrici, attirando cellule infiammatorie patogene o mediando neurotossicità e morte cellulare. 68

Favorisce inoltre le condizioni ipossiche, che riducono i fattori di sopravvivenza assonale o aumentano la permeabilità vascolare, causando edema vasogenico.19

La comparsa della sindrome di Guillain-Barré (GBS) associata a COVID-19 esemplifica l’aggressività al SNP mediata dalla tempesta di citochine.69, 70 A differenza delle forme classiche associate ad altre infezioni virali, caratterizzate da un esordio post-infettivo con coinvolgimento diretto della radice nervosa, Il GBS associato all’infezione da SARS-CoV-2 si sviluppa rapidamente entro pochi giorni dall’inizio dell’infezione virale.

Il danno alla radice nervosa non è sempre esplicito sulla risonanza magnetica (MRI), indicando che il danno nervoso può essere incluso nei processi disimmuni sistemici, acuti e gravi associati alle manifestazioni cliniche generalizzate di COVID-19.23 In GBS, il paziente ha una paralisi flaccida, caratterizzato da intensa debolezza muscolare degli arti inferiori e perdita dei riflessi profondi e danno sensoriale. 23, 71

Lesioni cerebrovascolari e del SNP, che possono verificarsi nella fase acuta di COVID-19, possono generare sequele muscolo-scheletriche nella maggior parte dei pazienti, aggravando i sintomi persistenti osservati nel lungo COVID-19 (Figura 2).

Ad esempio, i sopravvissuti a un ictus possono mostrare una grave perdita muscolare (fino al 24% del volume muscolare 72), che è accompagnata da una significativa degradazione del tipo di fibra, della distribuzione delle dimensioni e della densità capillare. Tuttavia, i pazienti che sviluppano GBS possono avere una grave debolezza muscolare. Inoltre, la letteratura suggerisce che i pazienti guariti possono rimanere a lungo con SARS-CoV-2 latente nel SNC, il che può riattivare e innescare complicazioni neurologiche osservate nel lungo COVID-19. 22

I dettagli sono nella didascalia che segue l'immagine
FIGURA 2: Complicanze cerebrovascolari e danni neurali causati dall’infezione da SARS-CoV-2 e dalla sua risposta infiammatoria. Complicanze cerebrovascolari causate da SARS-CoV-2: il virus si lega all’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) delle cellule endoteliali, impoverendo questi recettori e aumentando i livelli di angiotensina II (Ang II) nel sangue. Livelli elevati di Ang II provocano infiammazione, con conseguente formazione di coaguli e potenziale ictus ischemico, vasocostrizione e ritenzione di liquidi, con aumento della pressione sanguigna e potenziale ictus emorragico. In entrambi gli eventi, le conseguenze includono disordine microvascolare, ipossia, cambiamenti metabolici ed elettrici ed edema vasogenico, che portano a neurotossicità e morte cellulare. Le sequele di eventi cerebrovascolari coinvolgono grave deperimento muscolare, debolezza muscolare ed emiparesi. Danno al sistema nervoso periferico: l’intensa risposta infiammatoria derivante da un’infezione virale può indurre la distruzione dei nervi attraverso una risposta autoimmune, caratterizzata da danni agli assoni e alla guaina mielinica. Di conseguenza, possono verificarsi disfunzioni della giunzione neuromuscolare, miopatie e polineuropatie, come la sindrome di Guillain-Barré, che genera una paralisi flaccida con grave perdita di massa muscolare e danno sensoriale. Questa figura è stata creata con Biorender.com

2.4 Sistema renina-angiotensina (RAS) disregolato

Inoltre, quando SARS-CoV-2 invade una cellula, sottoregola l’espressione di ACE2 e induce una forma solubile nel siero, diminuendo l’attività di ACE2. Questi processi possono aumentare l’attivazione del RAS classico e diminuire l’espressione di quello non classico.21, 73

Il RAS è un modulatore della massa muscolare e la sua disregolazione può influenzare direttamente la massa e la funzione del muscolo scheletrico.21 L’iperattivazione della classica via RAS è stata associata a conseguenze dannose nel muscolo scheletrico, come atrofia muscolare e fibrosi, perché può generare un cascata di eventi nel tessuto muscolare, inclusa l’aumento della produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS), la degradazione delle proteine ​​e la diminuzione della sintesi proteica. 74, 75

Al contrario, la diminuzione dell’espressione di RAS non classica inibisce i fattori protettivi e di mantenimento del tessuto muscolare, poiché la sua attivazione è correlata agli effetti antifibrotici e antiatrofici sul muscolo scheletrico. 76

2.5 Stato iperinfiammatorio nel muscolo

Nella maggior parte dei pazienti infettati da SARS-CoV-2, la risposta immunitaria innata, mediata dall’espressione di interferoni di tipo I che agiscono come segnalatori di infezione virale, reclutando monociti, macrofagi e cellule dendritiche, che promuovono il rilascio di citochine in risposta a l’infezione,77, 78 e la risposta adattativa attraverso i linfociti T e B, sono sufficienti a contenere l’infezione e il paziente guarisce.38

Tuttavia, in alcuni pazienti è presente una risposta immunitaria atipica e insufficiente, aggravata dalla fuga di SARS-CoV-2 dalla risposta immunitaria79, favorendo l’aumento della replicazione virale ed esacerbando l’infiammazione. Ciò si traduce nella produzione di citochine e chemochine come l’interleuchina (IL) 2, IL-6, IL-10, l’interferone-gamma (IFN-γ) e il fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-α), che reclutano altri sistemi immunitari cellule, principalmente monociti e linfociti T, al sito di infezione. 43, 80

Le cellule immunitarie attivate esprimono citochine aggiuntive, provocando il reclutamento di nuove cellule immunitarie, stabilendo un ciclo pro-infiammatorio che si traduce in una tempesta di citochine, con conseguente danno a più organi e tessuti, incluso il tessuto muscolare.81, 82 Cellule T helper (TCD4+) e le cellule T citotossiche (TCD8+) sono essenziali per combattere SARS-CoV-2 e l’emergere di danni autoimmuni. Il TCD4+ agisce nella produzione di anticorpi, citochine e interleuchine specifici e coordina le attività del TCD8+. Il TCD8+ elimina direttamente il virus ma può essere citotossico e distruggere le cellule infette. 41, 78

L’aumento patologico dei livelli di IL-1β, IL-6 e TNF-α circolante sono fortemente legati a una perdita di massa muscolare. 83

IL-6 partecipa ai processi pro-infiammatori e regola le funzioni immunitarie e il metabolismo corporeo durante condizioni patologiche.84 Inoltre, è coinvolta in importanti segnali autocrini e paracrini, controllando la proliferazione e la differenziazione dei miociti.85, 86

La cronicità di livelli elevati di IL-6 è associata all’accelerazione della perdita di massa muscolare e al danno dell’omeostasi metabolica nel muscolo, oltre al peggioramento della condizione infiammatoria, contribuendo alla gravità delle comorbidità.83, 87, 88 IL-1β e TNF -α sono espressi negli infiltrati muscolari e cellulari infiammatori di tutte le miopatie infiammatorie. 89

IL-1β e IL-6 possono indurre un aumento dell’attività dei fibroblasti muscolari.87 IL-1β e TNF-α inibiscono la differenziazione e la proliferazione delle cellule satelliti, le cellule progenitrici coinvolte nella crescita delle fibre muscolari.17 Studi in vivo hanno dimostrato che la somministrazione di IL-1β e TNF-α riducono significativamente la sintesi delle principali proteine ​​muscolari. 90, 91

Il TNF-α sembra interferire con la contrattilità del muscolo scheletrico e promuovere la debolezza muscolare.92 Studi in vitro hanno riportato che il TNF-α inibisce la miogenesi e deregola il fattore nucleare-kappa beta (NF-κβ), un fattore di trascrizione chiave nell’atrofia del muscolo scheletrico.93 , 94 Pertanto, l’azione di queste citochine infiammatorie può diminuire la massa muscolare e, di conseguenza, la forza e la resistenza muscolare.95

Oltre al danno diretto che l’infiammazione può causare nel tessuto muscolare scheletrico96 durante la fase acuta della malattia, facilita la comparsa di sequele. Studi 10, 60, 97 hanno dimostrato che SARS-CoV-2 può rimanere rilevabile nei corpi dei sopravvissuti fino a 4 mesi dopo la fase acuta, suggerendo che il virus può indurre una risposta immunitaria ritardata e causare del lungo COVID-19. 4

Aschman e colleghi98 hanno valutato i quadricipiti e i tessuti deltoidi di pazienti morti per COVID-19 grave e li hanno confrontati con campioni di pazienti morti per altre malattie critiche. Hanno trovato segni di fibre muscolari degenerate più frequentemente nel gruppo COVID-19 e lesioni indicative di miosite, che vanno da un’infiammazione da lieve a grave.

Inoltre, hanno osservato una regolazione significativa degli antigeni di classe I e II del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) nelle miofibre, indicando il coinvolgimento muscolare nella risposta immunitaria contro SARS-CoV-2. Le cellule natural killer (NK) sono state identificate anche vicino alle miofibre, suggerendo che hanno partecipato alla patogenesi della miosite associata a COVID-19.

Inoltre, sono state trovate miofibre necrotiche, ma questo non era un reperto specifico nei pazienti con COVID-19, suggerendo che questa fosse una conseguenza di sepsi o malattia critica. Pertanto, l’elevata espressione di citochine come IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-17 e TNF-α60 può danneggiare direttamente il muscolo scheletrico, inducendo la proteolisi delle fibre e diminuendo la sintesi proteica 19, 22 (Figura 3) .

I dettagli sono nella didascalia che segue l'immagine
FIGURA 3: Lo stato iperinfiammatorio induce danno mitocondriale e miopatia nel lungo COVID-19. 1: I mediatori infiammatori trasportati dal flusso sanguigno raggiungono il tessuto muscolare. 2: L’interferone gamma (IFN-γ), l’interleuchina 1 beta (IL-1β), l’interleuchina 6 (IL-6), l’interleuchina 17 (IL-17) e il fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-α) sono aumentati livelli. 3: Le citochine inducono una maggiore proteolisi delle fibre muscolari e dei fibroblasti muscolari, diminuzione della sintesi proteica, differenziazione e proliferazione delle cellule satelliti e diminuzione della miogenesi e disregolazione del fattore nucleare-kappa beta (NF-Kβ). Il danno muscolare è caratterizzato da un aumento delle infiltrazioni di cellule natural killer (NK), antigeni di classe I e II del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) e fibre necrotiche. Inoltre, l’aumento dei livelli di citochine muscolari inibisce l’attività del bersaglio dei mammiferi del complesso 1 della rapamicina (mTORC1), provocando un danno mitocondriale, compromettendo la produzione di adenosina trifosfato (ATP). 4: Il verificarsi di sintomi come debolezza muscolare, affaticamento, mialgia e calo delle prestazioni fisiche sono conseguenze dell’atrofia muscolare dovuta a danno tissutale. Questa figura è stata creata con Biorender.com

Inoltre, il bersaglio dei mammiferi del complesso 1 della rapamicina (mTORC1) è uno dei principali regolatori della sintesi proteica muscolare. La sua inibizione si traduce nella disregolazione dell’attività mitocondriale, caratterizzata da una ridotta produzione di acido desossiribonucleico (DNA) mitocondriale, biogenesi ridotta e aumento della mitofagia. 20, 99

L’infiammazione risultante dall’infezione da SARS-CoV-2 interagisce con la via mTORC1 e altera la sintesi proteica muscolare e l’attività mitocondriale.20 Inoltre, il danno mitocondriale può facilitare l’apoptosi mitocondriale, che interferisce con la generazione di ATP nelle cellule muscolari (Figura 3).

Pertanto, la funzione mitocondriale, un regolatore della disfunzione metabolica nel muscolo scheletrico, può essere influenzata dall’infiammazione e ha un grande potenziale per indurre la sarcopenia. Questo perché i mitocondri muscolari, durante l’infiammazione, producono alte concentrazioni di ROS e sono inclini all’autofagia. 99-101

2.6 Ricovero e debolezza muscolare

Molti sopravvissuti al COVID-19 hanno subito un ricovero e un’immobilizzazione prolungati in terapia intensiva a causa di grave insufficienza respiratoria che potrebbe richiedere ossigenoterapia, ventilazione meccanica invasiva (IMV) o essere posti in posizione prona. Inoltre, i sopravvissuti a malattie critiche hanno una significativa disfunzione del muscolo scheletrico, caratterizzata da debolezza e atrofia, che provocano una ridotta funzionalità fisica. 27, 102, 103

Mayer et al.104 hanno dimostrato che la permanenza prolungata in terapia intensiva è associata ad una rapida e significativa riduzione del volume del muscolo retto femorale, in media del 18,5%, fino al 7° giorno di ricovero. Inoltre, attraverso l’analisi ecografica, hanno osservato una correlazione tra le dimensioni del retto femorale e la forza e la funzione muscolare.

La diminuzione della densità delle fibre muscolari di tipo II, essenziali per la produzione di energia, sembra essere la causa dei cambiamenti nella forza muscolare. Le biopsie muscolari di pazienti che richiedono IMV mostrano che le fibre di tipo II hanno un’area della sezione trasversale muscolare più piccola e sono diminuite in proporzione maggiore rispetto alle fibre di tipo I.

Inoltre, agenti patologici come i virus possono indurre la comparsa della sindrome da risposta infiammatoria sistemica, caratterizzata dall’attivazione di risposte cellulari e umorali. Le osservazioni nelle biopsie muscolari includono l’attivazione immunitaria locale costituita da piccoli infiltrati raggruppati o cellule infiammatorie isolate, principalmente composte da macrofagi e TCD4+ che producono cambiamenti nel microcircolo corporeo.105

Sono stati osservati anche mediatori infiammatori come IL-1, IL-2, IL-6 e TNF-α nel tessuto muscolare e nervoso di pazienti con debolezza acquisita in terapia intensiva106-108 e mediano il danno muscolare, la degenerazione/rigenerazione del SNP e disfunzione endoteliale. Con l’aumento della permeabilità vascolare, l’edema endoneurale compromette l’apporto di ossigeno ed energia ai neuroni, portando alla morte cellulare. 106, 109

Ciò corrobora i risultati elettrofisiologici, che hanno rivelato una riduzione dell’ampiezza dei potenziali d’azione muscolari e dei potenziali d’azione dei nervi sensoriali, conferendo velocità di conduzione normale o leggermente ridotta. Inoltre, questi risultati confermano la degenerazione assonale distale primaria delle fibre motorie e sensoriali. 107, 110, 111

Inoltre, agenti farmacologici come i glucocorticoidi (GC) sono stati utilizzati anche come intervento terapeutico per COVID-19 per modulare il danno polmonare derivante dall’infiammazione e prevenire lo sviluppo di insufficienza respiratoria.112, 113 Tuttavia, alcuni aspetti di questa terapia, come in quanto il dosaggio e la durata d’uso necessitano di ulteriori chiarimenti.

In generale, l’uso prolungato di GC provoca danni ai muscoli scheletrici, come danni ai meccanismi catabolici che deregolano i sistemi proteolitici, inclusi ubiquitina-proteasoma, catepsine calcio-dipendenti e calpaine, con conseguente aumento della proteolisi delle proteine ​​​​miofibrillari, portando a la dissociazione tra actina e miosina. 24, 114, 115

L’uso prolungato di GC danneggia anche i meccanismi anti-anabolizzanti, inibisce il trasporto di aminoacidi e la produzione di fattore di crescita simile all’insulina (IGF-1) muscolare di tipo 1, blocca il fattore di trascrizione miogenina e inibisce la sintesi proteica e la miogenesi.116 Induce anche l’apoptosi dei miociti, riduce i livelli sierici di potassio e fosfato, crea un deficit nell’attività glicolitica e diminuisce l’espressione della calcio ATPasi nel reticolo sarcoplasmatico, un elemento cruciale nella cinetica del calcio durante il rilassamento muscolare dopo la contrazione.114

La sedazione profonda consente l’implementazione dell’IMV; tuttavia, si traduce in una compromissione dell’indipendenza cardiopolmonare e in uno stato di immobilità assoluta, che ha effetti negativi sulla muscolatura scheletrica.117, 118 Pertanto, quando la sedazione non è sufficiente per garantire un’adeguata IMV, vengono utilizzati agenti bloccanti neuromuscolari (NMBA), favorendo la sincronia paziente-ventilatore.

Tuttavia, gli NMBA bloccano il recettore nicotinico dell’acetilcolina nella membrana delle cellule muscolari, interrompendo la trasmissione degli impulsi alla giunzione neuromuscolare. Pertanto, la persistenza del blocco neuromuscolare, influenzato dalla concentrazione plasmatica dell’agente e del suo metabolita, porta a paralisi prolungata, miopatia e debolezza muscolare generalizzata.119-121

Pertanto, le cause della debolezza muscolare acquisita in terapia intensiva sono multifattoriali, inclusi agenti farmacologici, immobilità e IMV, e associate a ospedalizzazione prolungata e aumento della mortalità. Inoltre, i pazienti affetti presentano debolezza e atrofia degli arti, assenza di riflessi tendinei profondi, perdita sensoriale, alterazioni della contrattilità muscolare e conseguenti sequele funzionali, come perdita di forza e resistenza muscolare, mialgia, affaticamento e ridotta capacità aerobica e fisica prestazione.122, 123

3 SEQUELE MUSCOLARI IN LUNGO COVID-19

3.1 Biomarcatori e sintomi della lesione muscolare

I pazienti con danno muscolare da COVID-19 hanno livelli di creatinchinasi (CK) significativamente elevati, indipendentemente dalla gravità della malattia. Inoltre, avevano livelli più elevati di proteina C-reattiva (CRP), lattato deidrogenasi (LDH), cortisolo e ferritina.60

La CK svolge un ruolo importante nell’idrolisi dell’ATP e si trova normalmente nei tessuti che richiedono elevati livelli di energia, come i muscoli, ed è un marker di danno muscolare.124, 125

L’aumento dei livelli sierici di CK osservato nei pazienti con COVID-19 è probabilmente il risultato di miopatia scheletrica.98 Livelli elevati di PCR sono associati alla sarcopenia e ad un aumentato rischio di debolezza muscolare. È stato osservato che i livelli di PCR sono significativamente più elevati nei pazienti con sarcopenia e sono associati a debolezza muscolare e ridotta attività fisica. 126-128

L’aumentata espressione di LDH nei pazienti con COVID-19 segnala uno stato di affaticamento, che può indicare un aumento del metabolismo anaerobico nel muscolo con produzione insufficiente di ATP, poiché LDH catalizza l’interconversione del piruvato in lattato.129

L’ipercortisolaemia osservata nei pazienti con COVID-19130 può anche indicare un danno muscolare, poiché il cortisolo è un mediatore del catabolismo proteico. Durante la malattia acuta, i suoi livelli aumentano significativamente nel sangue, portando alla perdita di massa muscolare e forza.131

Le alte concentrazioni di ferritina riscontrate nei pazienti con COVID-19132 possono aumentare le possibilità di danno e morte delle cellule muscolari poiché la ferritina è una proteina di accumulo del ferro che può interagire direttamente con la produzione di energia nei mitocondri,133 stimolare modalità anaerobiche di produzione di energia e aumentare la produzione di ROS. 27

Alti livelli di CK, CRP, LDH, cortisolo e ferritina rafforzano l’indicazione di danno muscolare che inizia nella fase acuta di COVID-19 e si estende a lungo COVID-19, poiché sono stati segnalati sintomi muscolari persistenti. La fatica è la sequela più ricorrente,4 con una prevalenza tra il 53% e il 94,9% e può essere accompagnata da mialgia, debolezza muscolare e prestazioni fisiche ridotte. 8, 14-18

La disfunzione muscolare deriva da molteplici meccanismi e può portare a cambiamenti funzionali, inclusa una diminuzione della forza e della resistenza muscolare27, 134; cambiamenti strutturali, che includono un calo della massa muscolare, un aumento della percentuale di fibre di tipo II, una riduzione del numero di capillari e cambiamenti nella bioenergetica, come la disfunzione mitocondriale e la produzione di radicali liberi dell’ossigeno.99, 135

I cambiamenti bioenergetici influiscono sulla qualità e quantità della massa muscolare. La perdita di massa muscolare altera il corretto funzionamento del corpo ed è associata ad altre conseguenze negative, come la perdita di forza e di rendimento fisico.20 Pertanto, la riduzione della massa muscolare è determinante per uno stato di fragilità, con conseguente perdita di autonomia e funzionalità nelle attività di vita quotidiana dei pazienti con COVID-19.8, 36, 106 da lungo tempo

Paneroni et al.134 hanno valutato la forza muscolare scheletrica del quadricipite e del bicipite femorale di pazienti guariti dal COVID-19 al momento della dimissione dall’ospedale e che non presentavano precedenti carenze muscolo-scheletriche attraverso un test di massima contrazione volontaria e prestazione fisica utilizzando il corto batteria per prestazioni fisiche (SPPB).

Hanno scoperto che l’86% dei pazienti aveva debolezza muscolare nel quadricipite e il 73% nel bicipite femorale. Per quanto riguarda l’SPPB, il 53% dei pazienti aveva punteggi superiori a 10, indicando una “buona” prestazione fisica. Tuttavia, il 25% aveva punteggi inferiori a cinque, indicando una bassa autonomia fisica. Questi risultati dimostrano che la disfunzione muscolare nei pazienti con COVID-19 lungo è altamente probabile.

3.2 Sarcopenia nel lungo COVID-19

La sarcopenia può essere rilevante per il deterioramento funzionale e fisico nel lungo COVID-19, indotto da molteplici fattori. Ad esempio, gli effetti negativi dell’immobilità sono ben documentati.28, 43 Arentson-Lantz et al.136 hanno osservato che 14 giorni di riposo determinavano una riduzione dell’area della sezione trasversale delle fibre muscolari, con una preferenza per le fibre di tipo IIa, e una diminuzione del numero di cellule satelliti.

Kilroe et al.137 hanno riferito che in soli 2 giorni di immobilizzazione si può perdere fino all’1,7% del volume muscolare e che questa perdita può essere maggiore in 7 giorni, con una riduzione del 5,5% del volume muscolare. Inoltre, il volume muscolare perso durante l’inattività può portare a una progressiva perdita di massa e funzione muscolare, poiché questo tessuto potrebbe non riprendersi completamente. 23

Anche le condizioni di salute prima dell’infezione e una dieta scorretta sono riportate come determinanti della sarcopenia. Interagiscono con i meccanismi di regolazione e disregolazione mitocondriale, con conseguente disfunzione mitocondriale e autofagia, portando a una ridotta sintesi proteica muscolare e ad un aumento della proteolisi muscolare. 23, 106

Ad esempio, il diabete mellito di tipo 2 (DM2) e l’obesità possono esacerbare la resistenza anabolica, che è responsabile dell’atrofia muscolare perché aumentano i livelli di infiammazione e inducono la disregolazione degli ormoni anabolici.138

Nella fase acuta del COVID-19, anosmia e ageusia sono sintomi prevalenti; anche 1 mese dopo l’infezione, rispettivamente fino al 30% e al 20% delle disfunzioni olfattive e gustative non migliorano.139 Sono state riportate anche xerostomia e disfagia con una diminuzione della forza muscolare masticatoria. 140

Questo spettro di disfunzioni può portare a un’alimentazione inadeguata, con un ridotto apporto di nutrienti importanti per aumentare e proteggere la massa muscolare, come aminoacidi essenziali, vitamine, macro e microelementi, fibre alimentari e idratazione.27 Ad esempio, un basso consumo di proteine ​​può diminuire la risposta ipertrofica del muscolo.20

3.3 Sindrome da stanchezza cronica

In molti pazienti, la persistenza dei sintomi osservati nel lungo periodo di COVID-19 è centrata sulla stanchezza,16 accompagnata da deficit cognitivi, dolore e dispnea,8 e persistono per diversi mesi dopo l’infezione.15 Questi sintomi sono simili all’encefalomielite mialgica/stanchezza cronica sindrome (ME/CFS), una malattia post-virale ben documentata in letteratura caratterizzata da grave affaticamento dopo lo sforzo che non migliora con il riposo, di durata superiore ai 6 mesi.

Si ritiene che con l’elevata incidenza e prevalenza delle infezioni da SARS-CoV-2, possa verificarsi un aumento significativo dei casi di ME/CFS a causa dell’affaticamento post-virale, sintomaticamente identico a ME/CFS, osservato nei pazienti che guariscono da COVID -19.141

Nelle infezioni da altri coronavirus come SARS-CoV, le stesse segnalazioni di una sindrome post-virale includono affaticamento cronico, mialgia diffusa, depressione e disturbi del sonno, che colpiscono i sopravvissuti fino a 4 anni.4, 142 Perrin et al.143 ha suggerito che i pazienti con COVID-19 lungo possono avere una “sindrome post-COVID-19”, simile alla SARS.

3.4 Debolezza e condizioni respiratorie
I pazienti con COVID-19 da lungo tempo sviluppano intolleranza all’esercizio fisico, causata principalmente da dispnea e affaticamento persistenti.20 Questi sintomi sono probabilmente dovuti alla complessa interazione tra limitazione ventilatoria, disfunzione del muscolo scheletrico e disfunzione cardiaca.

La ventilazione polmonare è direttamente influenzata dall’attività dei muscoli respiratori, in particolare del diaframma.144 Pertanto, deduciamo che il danno muscolare causato da COVID-19 è un fattore importante nell’intolleranza all’esercizio riscontrata nel COVID-19 lungo poiché provoca una riduzione della muscolatura massa, diminuendo la forza e la resistenza dei muscoli respiratori e compromettendo il movimento del diaframma. Ciò riduce la capacità polmonare vitale, con conseguente difficoltà a sostenere la respirazione e causando disagio.

La valutazione della pressione inspiratoria ed espiratoria nei pazienti con sequele di SARS ha mostrato valori inferiori alla norma, suggerendo una debolezza dei muscoli respiratori. Questo dato è considerato il principale fattore di restrizione della funzione polmonare.145 In questo senso, è probabile che i pazienti, quando esposti a sforzi quotidiani, mostrino un aumento della richiesta ventilatoria, che li costringe ad evitare tali attività; sono quindi affetti da uno stile di vita sedentario cronico, che porta ad un peggioramento della forza muscolare e della capacità aerobica, accentuando il ciclo dispnea-stile di vita sedentario-dispnea.

3.5 Disfunzione muscolare in COVID-19 a lungo termine e popolazioni a rischio

Alcune popolazioni possono avere ulteriori fattori di rischio per lo sviluppo di sequele muscolari post-COVID-19. Tra questi, segnaliamo i pazienti con obesità, T2DM e anziani perché, prima dell’infezione da SARS-CoV-2, sono associati a deterioramento muscolare e funzionale dovuto a cambiamenti strutturali e bioenergetici nel muscolo scheletrico.

I pazienti obesi possono essere maggiormente a rischio di sviluppare sequele muscolari perché sono soggetti a uno stato infiammatorio cronico di bassa intensità, favorito dalla secrezione di diversi mediatori dell’infiammazione da parte del tessuto adiposo, come TNF-α, IL-1 e IL- 6. Questi prodotti infiammatori sono associati al deperimento muscolare perché interrompono l’equilibrio tra la sintesi e la disgregazione delle proteine ​​muscolari. Inoltre, questi pazienti sono inclini a una ridotta ventilazione polmonare a causa della limitata espansione del torace dovuta all’accumulo di tessuto adiposo, che, associato alla debolezza dei muscoli respiratori, peggiora l’apporto di ossigeno e aumenta l’affaticamento e la debolezza muscolare.146

Nei pazienti con T2DM, l’insulino-resistenza accelera la perdita di massa e forza muscolare perché può interrompere l’equilibrio tra ipertrofia muscolare e atrofia, sopprimendo la segnalazione dell’insulina o del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1), deregolando così diversi processi che favoriscono la aumento della degradazione proteica e diminuzione della sintesi proteica.

Inoltre, il T2DM può ridurre l’attività della catena di trasporto degli elettroni mitocondriali, compromettendo l’efficienza bioenergetica del muscolo.138 Inoltre, i pazienti con diabete possono presentare alterazioni metaboliche che promuovono la disfunzione del sistema immunitario, favorendo l’eccessiva produzione di citochine pro-infiammatorie come TNF-α e IL-1β, che possono indurre disfunzioni muscolari.146

Gli anziani possono anche essere maggiormente a rischio di sviluppare sequele muscolari post-COVID-19 perché l’invecchiamento induce il declino di diverse funzioni corporee, inclusi i cambiamenti nella sintesi proteica, la funzione neuromuscolare compromessa e i cambiamenti ormonali, metabolici e nutrizionali. Questi cambiamenti favoriscono la perdita di massa muscolare, caratterizzata da atrofia delle miofibre (principalmente di tipo II) negli anziani, aumento dei lipidi e del collagene intramiocellulari, riduzione della funzione mitocondriale e della biogenesi, alterata funzione delle cellule satellite e altri.138

4 GESTIONE CLINICA DELLE SEQUELE MUSCOLARI IN LUNGO COVID-19
In lungo COVID-19, i pazienti possono presentare vari sintomi in diversi organi e sistemi. Pertanto, sottolineiamo l’importanza della riabilitazione da parte di un team integrato multidisciplinare coinvolto nel completo recupero della salute del paziente e nel miglioramento della qualità della vita.

Quando ci concentriamo sul trattamento delle sequele muscolari, possiamo evidenziare che la perdita di massa muscolare si presenta come l’esito principale della disfunzione muscolare indotta dall’infezione da SARS-CoV-2 ed è associata a diverse conseguenze funzionali come debolezza muscolare, mialgia e diminuzione e prestazioni funzionali.

In questo contesto, l’allenamento fisico è un fattore chiave per ristabilire la salute muscolare e prevede diverse strategie che dipendono dai limiti manifestati dal paziente e dall’ambiente in cui si trova. Le procedure generalmente comportano il rafforzamento muscolare, esercizi di mobilità, esercizio aerobico e allenamento muscolare inspiratorio. 147, 148

Inoltre, sottolineiamo l’importanza del monitoraggio nutrizionale, mirato a un’adeguata assunzione di nutrienti essenziali per aumentare e proteggere la massa muscolare, al buon funzionamento del microbiota e all’assistenza per il controllo di comorbidità come T2DM e obesità, che hanno un grande impatto sulla muscolatura disfunzione. 20, 149

Sebbene la necessità di riabilitazione per i pazienti con sequele di COVID-19 sia chiara, la novità dell’infezione virale e la sua costante evoluzione richiedono ulteriori studi per misurare l’entità delle carenze funzionali di questi pazienti, valutare gli effetti della riabilitazione e raccomandare approcci terapeutici . 148

5. CONCLUSIONI

Le sequele muscolari osservate nel lungo COVID-19 sono dovute a disfunzioni muscolari persistenti, a partire dalla fase acuta della malattia, caratterizzate principalmente da una riduzione della sintesi proteica muscolare dovuta allo stato iperinfiammatorio, ipossiemia, infezione delle cellule muscolari e disregolazione del RAS . Inoltre, le malattie cerebrovascolari derivanti da COVID-19, il coinvolgimento del sistema nervoso periferico e gli effetti dannosi del ricovero aggravano il danno muscolare.

La diminuzione della quantità e qualità della massa muscolare è il principale risultato di disfunzioni muscolari, causando affaticamento e debolezza muscolare che aggravano le sequele respiratorie, determinando limitazioni funzionali, con conseguente riduzione della qualità della vita e della capacità di svolgere le attività quotidiane.

Comprendere l’affaticamento generalizzato e la debolezza muscolare osservati nei pazienti con COVID-19 lungo è essenziale per guidare la ricerca futura per ridurre l’attuale scarsità di studi che valutano la disfunzione muscolare risultante dal COVID-19 lungo, le sue sequele e l’impatto sulla vita dei sopravvissuti . Inoltre, sono necessari anche studi che raccomandino una riabilitazione basata sull’evidenza relativa al COVID-19 a lungo termine.

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here

Questo sito usa Akismet per ridurre lo spam. Scopri come i tuoi dati vengono elaborati.