Long COVID-19: solo 1 paziente su 4 ricoverato in ospedale si sente completamente guarito dopo un anno

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Un nuovo studio condotto da ricercatori del PHOSP-COVID Collaborative Group, un consorzio di oltre 168 ricercatori incentrato sulla ricerca Long COVID e guidato dal National Institute for Health Research Leicester Biomedical Research Centre, University of Leicester-UK, ha scoperto che Long COVID è più predominante e che solo 1 su 4 pazienti ospedalizzati per COVID-19 si sentono completamente guariti dopo un anno.

I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista peer review: The Lancet Respiratory Medicine. https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(22)00127-8/fulltext

Negli adulti ricoverati in ospedale con COVID-19 nel Regno Unito, abbiamo scoperto che una minoranza di partecipanti si sentiva completamente guarita 1 anno dopo la dimissione dall’ospedale, con un miglioramento minimo dopo una valutazione di 5 mesi.

I sintomi in corso più comuni erano affaticamento, dolore muscolare, rallentamento fisico, scarso sonno e dispnea.

I principali fattori di rischio per non sentirsi completamente guariti a 1 anno sono stati il ​​sesso femminile, l’obesità e la ventilazione meccanica invasiva durante la malattia acuta. Abbiamo riscontrato sostanziali menomazioni nella qualità della vita correlata alla salute a 5 mesi e 1 anno rispetto ai punteggi auto-riferiti retrospettivi prima di COVID-19.

L’analisi dei cluster utilizzando le valutazioni a 5 mesi ha corroborato quattro diversi cluster: molto grave, grave, moderato con deterioramento cognitivo e lieve, che erano basati sulla gravità dei danni fisici, mentali e cognitivi con caratteristiche simili a quelli precedentemente riportati.3

Abbiamo dimostrato che l’obesità, la ridotta capacità di esercizio, un maggior numero di sintomi e una maggiore concentrazione sierica di proteina C-reattiva erano associati ai cluster più gravi.3 Nella più grande coorte post-ospedaliera con profilo infiammatorio sistemico fino ad oggi, i mediatori dell’infiammazione coerenti con l’infiammazione sistemica e polmonare persistente era aumentata nei cluster molto gravi, moderati con deterioramento cognitivo e lievi. Evidenziamo quindi i tratti per identificare gli individui ad alto rischio di mancato recupero e potenziali percorsi mirati per gli interventi.

Confrontando il profilo infiammatorio sistemico a 5 mesi dopo la dimissione tra il cluster molto grave e quello lieve, la concentrazione proteica più aumentata, TFF2, è una proteina rilasciata con la mucina dall’epitelio della mucosa, compresi i polmoni e la mucosa gastrica. TFF2 ha postulato ruoli nella riparazione dell’epitelio danneggiato11 e, in combinazione con l’interferone-κ, ha ridotto la durata dell’infezione in un piccolo studio controllato randomizzato in aperto su pazienti con COVID-19 acuto.11

In uno studio 6 su pazienti durante una malattia acuta con COVID-19 utilizzando Olink Proteomics, IL-6 era la proteina più sovraregolata al giorno 7 tra i pazienti che hanno sviluppato la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) e successivamente sono morti. Allo stesso modo, altre proteine ​​che abbiamo identificato come LAMP3, Gal-9 e CD83 sono coinvolte nell’attivazione dei macrofagi delle cellule T e delle cellule dendritiche e sono state associate a un aumento della morbilità e della mortalità durante l’infezione acuta da COVID-19.12, 13, 14

Questi cambiamenti suggeriscono persistenti anomalie epiteliali della mucosa e l’attivazione delle cellule infiammatorie. Aumento delle concentrazioni sieriche del frammento C-terminale dell’agrina sono state riportate negli anziani (di età compresa tra 65 e 87 anni) con sarcopenia, probabilmente correlata alla rottura della giunzione neuromuscolare.15

Le maggiori concentrazioni di agrin osservate qui potrebbero quindi aver contribuito all’elevata prevalenza di menomazione fisica. È interessante notare che nel cluster moderato con deterioramento cognitivo rispetto al cluster lieve, le concentrazioni di IL-6 e CD70 erano aumentate, suggerendo una possibile neuroinfiammazione che contribuisce al deterioramento cognitivo perché CD70 è stato implicato nell’infiammazione nel SNC16 attraverso un ruolo nella differenziazione dei linfociti patogeni proinfiammatori .

Abbiamo riscontrato piccoli miglioramenti a 1 anno nella cognizione nel cluster moderato con deterioramento cognitivo, indicando che parte di questo deficit non era preesistente ed è potenzialmente modificabile; tuttavia, un disavanzo considerevole persisteva a 1 anno.

Le associazioni con i mediatori dell’infiammazione sono rimaste dopo l’aggiustamento per età, BMI e numero di comorbidità, e la percentuale di coloro che hanno ricevuto la ventilazione meccanica invasiva è risultata simile in tutti i gruppi, tutti fattori noti per essere associati all’infiammazione sistemica.17

Nel loro insieme, l’aumento dei mediatori fornisce plausibilità biologica per le gravi menomazioni persistenti osservate nella salute fisica, nella salute mentale e nel deterioramento cognitivo dopo COVID-19.

Il recupero limitato da 5 mesi a 1 anno dopo il ricovero nel nostro studio tra sintomi, salute mentale, capacità di esercizio, danno d’organo e qualità della vita è sorprendente. Esistono pochi studi simili dettagliati, prospettici e longitudinali per pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19, ma in questa coorte più ampia supportiamo quei risultati di un recupero minimo.18, 19, 20

Sebbene lo studio su larga scala di Wuhan, in Cina, suggerisca una maggiore entità del recupero rispetto ai nostri risultati, i sintomi di nuova insorgenza persistevano nella metà dei pazienti (620 su 1272).5 In particolare, la coorte di Wuhan includeva una percentuale minore di pazienti con malattia acuta grave rispetto alla nostra, con solo l’1% che richiede ventilazione meccanica invasiva e il 7% che richiede ossigeno nasale ad alto flusso o pressione positiva continua delle vie aeree.

La coorte di Wuhan aveva anche meno comorbidità preesistenti e una percentuale maggiore di non fumatori rispetto ai pazienti nel nostro studio. Nei pazienti con ARDS non correlata a COVID-19, si osserva uno scarso recupero della qualità della vita correlata alla salute oltre 6 mesi dopo la dimissione dall’ospedale, ma sono stati riscontrati miglioramenti maggiori nella distanza percorsa a piedi21, 22 rispetto a quanto riportiamo in seguito a COVID-19 nel nostro coorte, oltre il 70% dei quali non ha ricevuto ventilazione meccanica invasiva.

Nei pazienti non ospedalizzati dopo COVID-19, la proporzione che sviluppa Long COVID-19 sembra essere inferiore rispetto a quelli ricoverati in ospedale con COVID-19.23, 24

Le risposte per il recupero percepito dal paziente erano discriminatorie in tutte le misure di esito riportate dal paziente e le misure di esercizio, fornendo ulteriore validità per questa misura di esito. Abbiamo scoperto che il sesso femminile e l’obesità erano i principali fattori di rischio per il mancato recupero a 1 anno, supportando i risultati di coorti più piccole25 e coorti non ospedalizzate.26, 27, 28

Il sesso femminile era similmente associato a un recupero peggiore per affaticamento, salute mentale e funzionalità polmonare a 12 mesi nella coorte di Wuhan.5 Nei nostri gruppi, il sesso femminile e l’obesità erano anche associati a problemi di salute in corso più gravi, tra cui prestazioni fisiche e salute ridotte – qualità della vita correlata a 1 anno, evidenziando potenzialmente un gruppo che potrebbe aver bisogno di interventi di maggiore intensità come la riabilitazione supervisionata.

La qualità della vita correlata alla salute prima di COVID-19 era sostanzialmente maggiore rispetto a 5 mesi dopo la dimissione in tutti e quattro i cluster, indicando che il carico persistente di compromissione della salute fisica e mentale non è semplicemente spiegato dalla morbilità preesistente. Il numero totale e la gamma dei sintomi in corso a 1 anno sono stati sorprendenti, positivamente associati alla gravità del COVID lungo e sottolinea la natura multisistemica del COVID lungo.

Altri studi hanno dimostrato che il numero di sintomi durante la malattia acuta era associato alla probabilità di sviluppare un lungo COVID.29 Se il numero di sintomi in corso – una misura semplice e ampiamente disponibile – potrebbe essere alla base di un punteggio di rischio futuro merita ulteriore attenzione. Presi insieme, suggeriamo che i nostri dati aiuteranno a prendere decisioni informate sulla stratificazione dei pazienti per il follow-up dopo la dimissione dall’ospedale.

Sosteniamo un approccio proattivo a causa dell’elevata percentuale di pazienti che non guariscono, evidenziando l’utilità di un questionario di screening per valutare se i pazienti si sentono completamente guariti; il numero totale dei sintomi potrebbe essere una guida per l’intensità o la complessità delle cure richieste. Analogamente ai nostri dati a 5 mesi3, evidenziamo la necessità di una valutazione olistica che includa la salute mentale, la funzione fisica e il deterioramento cognitivo. Qualsiasi valutazione della compromissione d’organo in corso dovrà essere ulteriormente individualizzata.

Non esistono terapie specifiche per il lungo COVID e i nostri dati evidenziano che sono urgentemente necessari interventi efficaci. I nostri risultati sull’infiammazione sistemica persistente, in particolare in quelli nei cluster molto gravi e moderati con deterioramento cognitivo, suggeriscono che questi gruppi potrebbero rispondere a strategie antinfiammatorie.

La sovraregolazione di IL-6 suggerisce che i farmaci anti-IL-6 che hanno avuto successo per i pazienti ricoverati in ospedale con COVID-1930 potrebbero anche avere un posto nel trattamento del COVID-1930 lungo. Allo stesso modo, l’attivazione della via del recettore dell’attivatore del plasminogeno di tipo urochinasi suggerisce che l’attivazione di IL-1 potrebbe svolgere un ruolo, con uPAR solubile un biomarcatore nel COVID-19 acuto associato a una buona risposta all’antagonista del recettore IL-1 ricombinante anakinra.31

La ridotta capacità di esercizio è stata anche associata ai cluster più gravi e ha mostrato un miglioramento minimo a 1 anno (al di sotto della differenza clinicamente importante minima per altre condizioni a lungo termine).32, 33, 34 Le terapie disponibili per alcuni adulti con COVID lungo includono la riabilitazione,35 ma la prescrizione ottimale dell’esercizio è controversa a causa delle preoccupazioni di esacerbazione dei sintomi post-sforzo.

I nostri dati suggeriscono un’elevata prevalenza di sintomi muscoloscheletrici tra cui dolore muscolare, affaticamento, dispnea, rallentamento fisico e debolezza degli arti.5, 16 Questa scoperta supporta la necessità di studiare la riabilitazione in combinazione con altre terapie per migliorare la funzione muscolare scheletrica, come quella mitocondriale energetici, stimolatori della mitofagia e farmaci per combattere la senescenza cellulare (associata all’invecchiamento).

La concordanza della gravità della menomazione della salute fisica e mentale nel lungo COVID evidenzia la necessità non solo di una stretta integrazione tra l’assistenza sanitaria fisica e mentale per i pazienti con COVID lungo, compresa la valutazione e gli interventi, ma anche per il trasferimento di conoscenze tra gli operatori sanitari per migliorare la cura del paziente.

La scoperta suggerisce anche la necessità di interventi complessi che mirano a menomazioni di salute fisica e mentale per migliorare i sintomi. Tuttavia, potrebbero essere necessari approcci terapeutici specifici per gestire il disturbo da stress post-traumatico.36 Poiché l’obesità è associata sia al mancato recupero che alla gravità del COVID lungo, se la riduzione del peso utilizzando approcci farmacologici e non farmacologici combinati può migliorare il COVID lungo richiede ulteriori indagini . Oltre agli interventi su dieta e stile di vita, è stato riportato che gli analoghi del GLP-1 ottengono una riduzione del peso clinicamente importante negli adulti.37

Il nostro studio di coorte è in corso e riportiamo questi risultati a 1 anno per aiutare a dirigere l’assistenza clinica e ulteriori indagini. Tuttavia, ci sono delle limitazioni. Ci sarà una distorsione di selezione per i partecipanti che torneranno per una visita di 1 anno, sebbene non abbiamo riscontrato differenze evidenti tra i dati demografici o lo stato di recupero a 5 mesi tra i partecipanti e i non partecipanti alla visita di 1 anno.

La nostra coorte ha una percentuale più alta di pazienti con COVID-19 che richiedono ventilazione meccanica invasiva rispetto a quanto si osserva tipicamente negli ospedali del Regno Unito,38 e quindi i nostri risultati potrebbero non essere direttamente generalizzabili alla popolazione più ampia. Abbiamo anche avuto una percentuale di donne inferiore al previsto, il che potrebbe significare che la popolazione più ampia ha esiti peggiori di quelli segnalati perché le donne sembrano avere una guarigione peggiore.

Per ridurre l’incertezza sull’effetto di una malattia preesistente, abbiamo chiesto ai partecipanti se si sentivano completamente guariti (cioè tornati alla loro normalità). Abbiamo anche chiesto ai partecipanti di stimare retrospettivamente il loro stato di salute pre-COVID-19, inclusi i sintomi più diffusi, la disabilità e la qualità della vita correlata alla salute; riconosciamo che potrebbero esserci pregiudizi di ricordo.

Il collegamento dei dati alle cartelle cliniche elettroniche dei pazienti è in corso ma non è attualmente disponibile; pertanto, nel presente rapporto, le comorbilità preesistenti sono state auto-riportate e non sono disponibili i dati relativi ai ricoveri ospedalieri e alla mortalità nel primo anno. Il nostro studio suggerisce che l’infiammazione persistente potrebbe essere alla base di una compromissione in corso in alcuni partecipanti; i meccanismi specifici alla base di questo segnale richiedono ulteriori indagini e repliche.

Abbiamo descritto diverse associazioni con menomazioni di salute più gravi a 1 anno. I nostri risultati non possono confermare la causalità, ma suggeriscono che queste associazioni dovrebbero essere ulteriormente studiate come parte di studi meccanicistici e studi clinici. I nostri risultati richiedono un’interpretazione nel contesto della pandemia di COVID-19.

I nostri risultati a 1 anno includevano pazienti dimessi dall’ospedale nel 2020 e quindi non includevano quelli infetti da nuove varianti SARS-CoV-2 come B.1.1.529 (omicron) e includevano pazienti che non sarebbero stati vaccinati prima di contrarre COVID- 19. Sebbene i nostri dati siano rilevanti per i pazienti dimessi in condizioni simili, sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere l’effetto dell’attuale terapia intensiva, delle nuove varianti SARS-CoV-2 e dello stato di vaccinazione prima e dopo aver contratto il COVID-19.

In sintesi, il nostro studio evidenzia l’urgente necessità di servizi sanitari per supportare questa popolazione di pazienti ampia e in rapido aumento in cui esiste un notevole carico di sintomi, inclusa la ridotta capacità di esercizio e grandi decrementi della qualità della vita correlata alla salute 1 anno dopo l’ospedale scarico.

Senza trattamenti efficaci, il lungo COVID potrebbe diventare una nuova condizione a lungo termine altamente prevalente. Il nostro studio fornisce anche una motivazione per studiare le strategie di trattamento per il lungo COVID con un approccio di medicina di precisione per indirizzare i trattamenti al fenotipo pertinente per ripristinare la qualità della vita correlata alla salute.

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