COVID-19 : LESIONI EPATICHE

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Nei pazienti con COVID-19, gli indicatori più comunemente usati di compromissione della funzionalità epatica sono i livelli di transaminasi epatica, bilirubina e albumina. Livelli anormali di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e bilirubina totale sono stati riportati rispettivamente nell’11%-56,3%, 15,0%-86,8% e 2,7%-30,6% dei pazienti con COVID-19, mentre 2 Il %-11% di tali pazienti aveva una malattia epatica preesistente[3-8].

In un recente studio che ha coinvolto 228 pazienti con COVID-19, che non avevano una malattia epatica cronica (CLD), è stata osservata una funzionalità epatica anormale in 129 (56,3%) pazienti, che includevano aumenti dei livelli di ALT [84 (36,8%) ], AST [58 (25,4%)], bilirubina totale [59 (25,9%)] e gamma-glutamil transferasi [67 (29,5%)][9].

In uno studio su 99 pazienti, Chen et al[10] hanno riportato livelli elevati di ALT e AST in 28 (28%) e 35 (35%) pazienti, rispettivamente, e ipoalbuminemia e iperbilirubinemia in 97 (98%) e 18 (18 %) pazienti, rispettivamente. Inoltre, diversi studi hanno rivelato che il danno epatico è più diffuso nei casi gravi di COVID-19 rispetto ai casi lievi.

In un ampio studio multicentrico su campione[11], sono stati osservati livelli anormalmente elevati di ALT nel 28,1% dei pazienti critici e nel 19,8% dei pazienti non critici, e di AST nel 18,2% dei pazienti non critici e nel 39,4% dei malati critici. Huang et al[4] hanno anche indicato che i pazienti ricoverati nell’unità di terapia intensiva (ICU) non solo avevano livelli plasmatici più elevati degli indici infiammatori [interleuchina (IL)-2, IL-7, IL-10, fattore di necrosi tumorale (TNF )-α, ecc.], ma presentava anche livelli anormalmente elevati di AST [8 (62%) su 13 pazienti] rispetto ai pazienti non in terapia intensiva [7 (25%) su 28 pazienti].

Un recente studio descrittivo ha confermato che i livelli di ALT (35 vs 23, range normale 9-50 U/L, P = 0,007) e AST (52 vs 29, range normale 5-21 U/L, P <0,001) erano significativamente maggiore nei pazienti in terapia intensiva[12]. In uno studio di coorte giapponese relativo al COVID-19, i pazienti sono stati classificati rispettivamente in gruppi lievi, moderati e gravi, in base ai sintomi gastrointestinali e alla gravità della polmonite; e i livelli di picco di AST (28 vs 48 vs 109, P <0,001) e ALT (33 vs 47,5 vs 106, P = 0,0114) sono stati significativamente stratificati secondo questi criteri[13].

Oltre ai test degli enzimi epatici sopra menzionati, ci sono manifestazioni cliniche caratteristiche di danno epatico. In Cina, è stato riferito che alcuni pazienti che si stavano riprendendo da COVID-19 grave hanno mostrato oscuramento e pigmentazione durante il processo di guarigione. Il danno multiplo d’organo, in particolare il danno epatico, è la principale causa di scurimento e iperpigmentazione[14].

La funzionalità epatica anormale può portare alla pigmentazione attraverso i seguenti tre percorsi:

  • (1) La funzionalità epatica compromessa porta all’ipofunzione della corteccia surrenale. Quando il fegato non è in grado di metabolizzare l’ormone stimolante la melanina secreto dall’ipofisi anteriore, la secrezione di melanina aumenta[15];
  • (2) la funzionalità epatica anormale ostacola l’inattivazione degli estrogeni, portando ad un aumento del suo livello. L’aumento dei livelli di estrogeni nel corpo riduce l’inibizione della tirosinasi da parte della tiamina, aumentando così la conversione della tirosina in melanina[16];
  • (3) il danno epatico aumenta il contenuto di ferro nel sangue. Il ferro consegnato alla pelle del viso provoca l’oscuramento del viso.

La biopsia epatica è importante anche nella diagnosi eziologica del danno epatico in COVID-19, in particolare nei casi in cui il danno epatico domina la manifestazione clinica o dove è necessario escludere altre cause alternative di danno.

Attualmente, la maggior parte delle informazioni sui cambiamenti istologici nel fegato dei pazienti con COVID-19 proviene dalle autopsie. Una serie di casi di Bradley et al[17], basata sui risultati ultrastrutturali e sull’istopatologia di campioni di 14 infezioni fatali da COVID-19 nello Stato di Washington, ha mostrato necrosi centrolobulare, coerente con un danno da ipoperfusione, in quattro pazienti; L’RNA virale è stato rilevato anche nel fegato di questi pazienti.

Tuttavia, le autopsie hanno diversi limiti. La morte può verificarsi molto tempo dopo che si è notato il danno epatico acuto; successivamente, i cambiamenti istologici potrebbero essere stati eliminati o oscurati e la carica virale sarebbe diminuita nel tempo. Fiel et al[18] hanno presentato i risultati di due biopsie epatiche eseguite su pazienti infetti da SARS-CoV-2.

Entrambi i pazienti presentavano una grave insufficienza epatica in assenza di un evidente coinvolgimento di altri organi. L’analisi istologica dettagliata, l’ibridazione in situ e la microscopia elettronica hanno rivelato che l’apoptosi, la mitosi abbondante, l’infiltrazione infiammatoria mista nell’area portale, la grave lesione del dotto biliare, le particelle virali apparenti e l’RNA virale all’interno degli epatociti sono tipici.

Questi risultati hanno suggerito il coinvolgimento epatico nelle infezioni da SARS-CoV-2. Un altro caso clinico di Melquist et al[19] ha mostrato risultati simili in un paziente infetto da SARS-CoV-2, che si manifestava come epatite acuta senza alcun sintomo respiratorio, che progrediva rapidamente fino a insufficienza epatica fulminante. Al momento della biopsia epatica è stata identificata un’epatite acuta (epatite panacinare, necrosi della zona 3 ed emofagocitosi focale) con alterazioni di tipo virale.

POTENZIALI MECCANISMI DI LESIONI AL FEGATO IN PAZIENTI CON COVID-19

Le prove disponibili supportano che il danno epatico nell’infezione da SARS-CoV-2 è una conseguenza di un attacco multifattoriale. I potenziali meccanismi di patogenesi possono essere ad ampio spettro, che vanno dalla citotossicità diretta da infezione virale al coinvolgimento indiretto della tempesta infiammatoria di citochine, alterazioni ipossiche causate da insufficienza respiratoria, endoteliite e danno epatico indotto da farmaci (DILI)[20] (Figura 1). ).

Un file esterno che contiene un'immagine, un'illustrazione, ecc. Il nome dell'oggetto è WJG-27-3022-g001.jpg
Figura 1
Meccanismi alla base del danno epatico associato alla malattia di coronavirus 19. A: Tempesta infiammatoria sistematica, che è generata da un’attivazione anormale del sistema immunitario; B: danno epatico indotto da farmaci; C: Endoteliite e disfunzione della coagulazione; D: Citotossicità diretta da sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2. SARS-CoV-2: sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2.

Effetto diretto dell’infezione virale sul fegato

Recentemente, è stato determinato dalla reazione a catena quantitativa della trascrizione inversa-polimerasi che l’RNA SARS-CoV-2 è ampiamente presente in altri organi al di fuori del tratto respiratorio, come il fegato[21], sebbene l’esatta posizione cellulare di replicazione non sia stata determinata a causa dell’isolamento degli acidi nucleici mediante l’omogeneizzazione di tutto il tessuto.

Fino a poco tempo, un quadro tipico dell’epatite deve ancora essere osservato e il tropismo epatico e gli effetti citopatici diretti di SARS-CoV-2 dovrebbero essere considerati il ​​meccanismo alla base del danno epatico associato a COVID-19[22]. Un importante determinante del tropismo virale è la disponibilità di recettori virali sulla superficie delle cellule ospiti in tessuti specifici.

L’ingresso cellulare di SARS-CoV-2 è mediato dalla proteina spike (S) del virus, che viene scissa dalla serina proteasi 2 transmembrana/serina proteasi 4 transmembrana e interagisce specificamente con l’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) nell’ospite[23 ] (Figura 2).

Secondo Human Protein Atlas, ACE2 è altamente espresso nel polmone (cellule alveolari di tipo II), nell’intestino e nella cistifellea, ma sembra essere quasi assente nel fegato. Dopo una ricerca approfondita sui pattern di espressione di ACE2, le cellule endoteliali sinusoidali sembrano essere negative per ACE2, ma questa proteina è espressa nelle cellule endoteliali della vena epatica centrale e della vena porta[24].

Il livello di espressione di ACE2 nell’epitelio del dotto biliare è paragonabile a quello delle cellule epiteliali alveolari, essendo quasi 20 volte superiore a quello degli epatociti. Di nota, Letko et al [25] hanno rivelato che la differenziazione compensatoria e la proliferazione delle cellule parenchimali del fegato derivate dalle cellule del dotto biliare porta alla sovraregolazione dell’espressione di ACE2 nei tessuti del fegato, che potrebbero essere i meccanismi alla base del danno epatico associato a COVID-19.

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figura 2
Diagramma della struttura proposta del coronavirus 2 della sindrome respiratoria acuta grave e del suo ciclo di vita nelle cellule ospiti. A: Schizzo strutturale della sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2); B: Riconoscimento e ingresso di SARS-CoV-2 nella cellula ospite. La glicoproteina della punta transmembrana (S) sulla superficie di SARS-CoV-2 forma un omotrimero per riconoscere il recettore dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) dell’ospite umano. La proteina S è specificamente scissa da due proteasi della serina mucose specifiche [proteasi transmembrana ricombinante serina 2 (TMPRSS2) e TMPRSS4] e furina. La subunità della proteina S (S1) viene rilasciata e un’altra subunità (S2) viene esposta e media l’ingresso virale nelle cellule ospiti; C: Ciclo di vita di SARS-CoV-2 nelle cellule ospiti. In primo luogo, la proteina S di SARS-CoV-2 si lega ad ACE2 per formare un complesso di proteina S-ACE2, che media direttamente l’ingresso cellulare del virus e il processo è facilitato da TMPRSS2, TMPRSS4 e furina. In secondo luogo, l’RNA virale viene rilasciato nel citoplasma dell’ospite. Open reading frame (ORF) 1a e ORF1ab vengono tradotti in grandi poliproteine ​​dal ribosoma ospite, che vengono ulteriormente scisse proteoliticamente in 16 proteine ​​non strutturali (nsps). La proteina della polimerasi virale è assemblata da nsps e il complesso di replicazione/trascrizione virale (vRTC) è formato successivamente dalla proteina della polimerasi e dall’RNA genomico. In terzo luogo, un RNA virale di senso negativo viene sintetizzato e utilizzato come modello per replicare il genoma virale di rilevamento della progenie (+) e trascrive per formare vari mRNA. La proteina nucleocapside è tradotta nel citoplasma, mentre la proteina S, proteina di membrana (M), e la proteina dell’involucro (E) vengono traslate nel reticolo endoplasmatico e trasportate all’apparato di Golgi per un ulteriore confezionamento. Infine, una particella virale completamente nuova viene assemblata dal complesso virale RNA-nucleocapside e dalle proteine ​​S, M ed E nel compartimento intermedio del reticolo endoplasmatico-Golgi e viene rilasciata dalla cellula ospite tramite esocitosi. SARS-CoV-2: sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2; M: Membrana; E: busta; S: Picco; ER: reticolo endoplasmatico; vRTC: complesso di replicazione/trascrizione virale; ORF: cornice di lettura aperta; TMPRSS: proteasi transmembrana; ACE2: Enzima di conversione dell’angiotensina 2. e le proteine ​​​​E nel compartimento intermedio del reticolo endoplasmatico-Golgi e vengono rilasciate dalla cellula ospite tramite esocitosi. SARS-CoV-2: sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2; M: Membrana; E: busta; S: Picco; ER: reticolo endoplasmatico; vRTC: complesso di replicazione/trascrizione virale; ORF: cornice di lettura aperta; TMPRSS: proteasi transmembrana; ACE2: Enzima di conversione dell’angiotensina 2. e le proteine ​​​​E nel compartimento intermedio del reticolo endoplasmatico-Golgi e vengono rilasciate dalla cellula ospite tramite esocitosi. SARS-CoV-2: sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2; M: Membrana; E: busta; S: Picco; ER: reticolo endoplasmatico; vRTC: complesso di replicazione/trascrizione virale; ORF: cornice di lettura aperta; TMPRSS: proteasi transmembrana; ACE2: Enzima di conversione dell’angiotensina 2.

In particolare, le particelle tipiche del coronavirus (caratterizzate da strutture S) sono state identificate nel citoplasma degli epatociti in un esame ultrastrutturale di Wang et al[26]. In questo studio, negli epatociti infetti da SARS-CoV-2 sono state osservate anche lesioni tipiche dell’infezione virale, tra cui evidente gonfiore mitocondriale, diminuzione dei granuli di glicogeno e dilatazione del reticolo endoplasmatico, il che indicava che l’insufficienza epatica potrebbe essere direttamente causata dalla SARS- CoV-2.

È interessante notare che in questo studio sono stati identificati anche una massiccia apoptosi epatica e alcuni epatociti binucleari. Inoltre, i risultati dell’autopsia in pazienti con SARS, nello studio di Guo et al[27], hanno mostrato un gran numero di palloncini epatociti, necrosi lobulare centrale e apoptosi evidente.

Risultati istologici simili sono stati osservati anche in uno studio sulla biopsia epatica di pazienti con SARS di Chau et al [28], che ha suggerito che SARS-CoV può indurre l’apoptosi degli epatociti, portando così a danni al fegato. Inoltre, Tan et al[29] hanno dimostrato che la sovraespressione di p7a, una proteina espressa specificamente nelle cellule infettate da SARS-CoV, potrebbe indurre l’apoptosi in linee cellulari derivate da diversi organi (tra cui polmone, rene e fegato) tramite una caspasi-dipendente percorso. Ciò ha ulteriormente confermato la possibilità che SARS-CoV possa attaccare direttamente i tessuti del fegato e causare danni al fegato.

È interessante notare che il livello di espressione di ACE2 sugli epatociti è regolato da molti fattori. Diversi studi sperimentali, sia nei topi che nell’uomo, hanno confermato una maggiore espressione di ACE2 epatico in condizioni di fibrosi/cirrosi epatica[30]. Ciò può in parte spiegare perché la CLD preesistente aumenta la probabilità di danno epatico nei pazienti con COVID-19.

L’ipossia, una caratteristica tipica nei casi gravi di COVID-19, ha dimostrato di essere un principale regolatore dell’espressione di ACE2 nelle cellule epatiche[31]. Questo potrebbe spiegare perché la diffusione di SARS-CoV-2 al di fuori dei polmoni si osserva principalmente nei pazienti con sindrome da distress respiratorio acuto e altre condizioni ipossiche. In particolare, l’affinità della proteina S nella SARS-CoV-2 per il suo recettore può essere aumentata quando viene attivata proteoliticamente dalla tripsina, una proteina comunemente espressa nelle cellule epiteliali del fegato[32].

Uno studio clinico sui farmaci di Fantini et al[33] ha indicato che il ganglioside (GM1) potrebbe essere un altro bersaglio che influenza l’interazione proteina S-ACE2, utilizzando una combinazione di approcci di modellazione strutturale e molecolare. Nel prossimo futuro, con il progresso della ricerca, dovrebbero essere scoperte nuove intuizioni molecolari e terapeutiche riguardanti l’interazione proteina S-ACE2.

Tempesta infiammatoria nella lesione epatica associata a COVID-19

Anche la tempesta infiammatoria di citochine generata dall’eccessiva risposta immunitaria indotta dall’infezione da coronavirus potrebbe essere uno dei fattori chiave nel danno epatico[34,35]. Livelli plasmatici più elevati di citochine infiammatorie (IL-2, IL-7, IL-10, GSCF, IP10, MCP1, MIP1A e TNF-α) e conte linfocitarie inferiori (sia cellule T helper che cellule T soppressorie) sono state comunemente osservate in pazienti con COVID-19, soprattutto nei malati critici[4,36]. Qin et al[37] hanno mostrato che il COVID-19 è una risposta virale infiammatoria sistemica, prima durante il periodo di infezione virale e successivamente durante il periodo infiammatorio.

Questo può spiegare perché le condizioni di malattia in alcuni pazienti con COVID-19 non sono gravi nella fase iniziale, ma se non ricevono cure mediche tempestive, la malattia si deteriora rapidamente in breve tempo ed entra in uno stato di insufficienza multiorgano[ 38].

Uno studio di coorte su 192 pazienti ha rivelato che un aumento di IL-6 e IL-10 e una diminuzione dei linfociti T CD4+ erano fattori di rischio indipendenti correlati a gravi danni al fegato[39]. In un altro studio recentemente pubblicato su World J Gastroenterol[40], la linfopenia e i livelli di proteina C-reattiva sono risultati indipendentemente associati al danno epatico (Figura 3).

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Figura 3
Meccanismi molecolari alla base del danno epatico associato alla malattia di coronavirus-19 causato dalla sindrome da risposta infiammatoria sistematica e dall’ischemia ipossica. (a): Il complemento e l’interleuchina-23 vengono rilasciati nel sangue durante l’infiammazione sistemica, che successivamente attivano le cellule di Kupffer e inducono la loro produzione del fattore di necrosi tumorale α (TNF-α). In quanto citochina pro-infiammatoria, il TNF-α aggrava le risposte infiammatorie sovraregolando l’espressione delle molecole di adesione delle cellule endoteliali e inducendo gli epatociti a secernere chemochine. Sotto l’induzione delle chemochine, i linfociti T CD4 e i neutrofili vengono rapidamente reclutati nel fegato, in cui i linfociti T CD4 aiutano le molecole della mucosa a promuovere i neutrofili nel parenchima epatico. Infine, i neutrofili danneggiano direttamente le cellule del fegato rilasciando ossidanti e proteasi, portando alla morte cellulare necrotica; (b): la sindrome da distress respiratorio acuto e l’endoteliite sono le due cause principali che portano a danno epatico ipossico-ischemico nel periodo della sindrome da risposta infiammatoria sistematica. L’aumento della glicolisi anaerobica porta a una diminuzione della produzione di ATP, che alla fine porta alla morte degli epatociti inibendo la trasduzione del segnale degli epatociti. ARDS: sindrome da distress respiratorio acuto; TNF-α: fattore di necrosi tumorale α; IL: Interleuchina; IFN-γ: Interferone-γ. Sindrome da distress respiratorio acuto; TNF-α: fattore di necrosi tumorale α; IL: Interleuchina; IFN-γ: Interferone-γ. Sindrome da distress respiratorio acuto; TNF-α: fattore di necrosi tumorale α; IL: Interleuchina; IFN-γ: Interferone-γ.

Burra[14] ha confermato che l’incidenza del danno epatico nei pazienti con COVID-19 con livelli di ferritina elevati era significativamente più alta (52,3% vs 20,0%) rispetto a quella dei pazienti con livelli di ferritina normali. Ciò suggerisce che la ferritina potrebbe essere utilizzata come strumento di facile utilizzo per accertare il danno epatico.

Una possibile ragione di ciò è che la ferritina, agendo come una citochina infiammatoria come l’IL-6, partecipa al danno epatico acuto[41]. L’attivazione dell’inflammasoma e l’apoptosi/pirolisi nelle cellule infiammatorie indotte da SARS-CoV-2 possono causare disfunzione multiorgano[42]. È interessante notare che nei casi gravi di infezione da SARS sono state osservate alterazioni patologiche, come atrofia della milza e necrosi dei linfonodi, che indicavano la presenza di un danno immuno-mediato[43].

Endoteliite nella lesione epatica associata a COVID-19

Il COVID-19 è considerato una malattia trombo-infiammatoria che colpisce i polmoni e, oltre a ciò, l’endotelio, che è uno degli organi più grandi del corpo umano. Una varietà di virus, come l’HIV, il virus della febbre dengue e il virus Ebola, sono stati precedentemente segnalati per influenzare il sistema di coagulazione[44].

SARS-CoV-2 entra nelle cellule endoteliali per endocitosi legandosi anche al recettore ACE2[45]. Un recente studio dalla Svizzera[42] ha mostrato la presenza di strutture di inclusione virale all’interno delle cellule endoteliali e un’infiammazione endoteliale diffusa. L’endotelio vascolare è indispensabile nella regolazione del tono vascolare e nel mantenimento dell’omeostasi vascolare e le cellule endoteliali intatte forniscono potenti proprietà anticoagulanti[46].

Quando l’endotelio vascolare viene distrutto, direttamente da un’infezione virale o da un’infiammazione immuno-mediata, possono verificarsi rapidamente vasocostrizione e comportamento procoagulante. Spiezia et al[47] hanno scoperto che i livelli plasmatici di fibrinogeno e D-dimero nei casi gravi di COVID-19 erano significativamente superiori a quelli dei controlli sani. In questo studio, nei pazienti con COVID-19 sono stati osservati anche profili di tromboelastometria marcatamente ipercoagulabili, come riflesso da un tempo di formazione del coagulo più breve e una maggiore fermezza massima del coagulo.

In uno studio recente, in un paziente con COVID-19 sono state rilevate aree multiple di microtrombi mediante l’ecografia del polmone con mezzo di contrasto[48], che ha confermato il coinvolgimento dei microvasi durante il processo della malattia. Inoltre, la frequenza dell’embolia polmonare acuta nei pazienti con COVID-19 era del 30%[49] superiore a quella che si verifica solitamente nei pazienti in condizioni critiche (1,3%)[50] o in emergenza (dal 3% al 10%)[51] senza COVID-19 (Figura 3).

L’infezione da SARS-CoV-2 provoca l’infiammazione dell’endotelio vascolare, che a sua volta porta a disfunzione vascolare, specialmente nei capillari. Successivamente, la disfunzione microvascolare porta a uno stato di ipercoagulabilità, edema tissutale e ischemia d’organo[44,52]. Il danno da riperfusione da ischemia epatica, un processo fisiopatologico che si verifica comunemente dopo un rapido recupero della circolazione sanguigna, può essere il meccanismo alla base del danno epatico associato a COVID-19.

L’ischemia-riperfusione epatica può attivare neutrofili, cellule di Kupffer e piastrine, inducendo una serie di reazioni cellulari distruttive, come specie reattive dell’ossigeno e sovraccarico di calcio, che alla fine portano a una risposta infiammatoria e danno cellulare. È stato anche riportato che il danno delle cellule endoteliali sinusoidali epatiche provoca disturbi del microcircolo e aggrava ulteriormente l’ischemia e l’ipossia epatica. Wang et al[9] hanno osservato diversi gradi di ipossiemia mediante analisi dei gas nel sangue in oltre il 40% dei pazienti con COVID-19.

I pazienti che ricevono ossigenoterapia hanno un recupero più rapido della funzionalità epatica e la durata media della degenza ospedaliera è notevolmente ridotta. Inoltre, è stato riferito che anche i vasi linfatici sono coinvolti nel processo patologico del danno epatico acuto, prevengono l’insorgenza di danno epatico acuto e ritardano la progressione del COVID-19[53]. I vasi linfatici partecipano alla rimozione del virus attraverso l’assorbimento e il trasporto di essudati infiammatori, citochine infiammatorie, detriti di cellule morte e cellule immunitarie[54].

link di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8192279/


Epatite autoimmune dopo il vaccino COVID-19: più che una coincidenza

Ci sono state alcune preoccupazioni riguardo alla possibilità di autoimmunità indotta dal vaccino COVID-19 [1]. Il mimetismo molecolare è stato suggerito come potenziale meccanismo per questa associazione. Infatti, gli anticorpi contro la proteina spike S1 di SARS-CoV-2 avevano un’elevata affinità contro alcune proteine ​​del tessuto umano [2]. Poiché l’mRNA del vaccino codifica la stessa proteina virale, possono innescare malattie autoimmuni in pazienti predisposti.

Riportiamo il caso di una donna di 65 anni, con policitemia vera JAK2 V617F-positiva diagnosticata nel 2006, sotto interferone pegilato dal 2019. I suoi farmaci di routine includevano anche acido acetilsalicilico 100 mg/die, sertralina 25 mg/die ed esomeprazolo 20 mg/giorno per oltre due anni. Non aveva una storia di malattia epatica ed era nota per avere esami epatici di routine normali (AST 28U/L, ALT 24U/L, GGT 24U/L, ALP 108U/L, bilirubina totale 0,72 mg/dL). Inoltre, non aveva una storia personale o familiare di malattie autoimmuni.

Dopo aver ricevuto la prima dose del vaccino Moderna-COVID-19, il paziente ha presentato un lieve dolore addominale. Due settimane dopo, i test di routine della funzionalità epatica hanno mostrato AST 1056U/L, ALT 1092U/L, GGT 329U/L, ALP 24U/L, bilirubina totale 1,14 mg/dL. L’emocromo completo e il rapporto internazionale normalizzato erano normali. Ha negato i recenti cambiamenti nella terapia farmacologica. La sierologia per il virus dell’epatite A, il virus dell’immunodeficienza umana, il citomegalovirus, il virus di Epstein-Barr e il virus dell’herpes simplex di tipo 1 e 2 erano tutti negativi. Anche la reazione a catena della polimerasi per i virus dell’epatite B, C ed E è risultata negativa. I test della ceruloplasmina, dell’alfa-1 antitripsina e del ferro erano normali, così come la funzione tiroidea. L’anticorpo antinucleare era positivo (1:100, pattern maculato), rilevato mediante test di immunofluorescenza indiretta su cellule HEP-20-10/fegato di scimmia (diluizione iniziale 1/100; diluizione finale 1/1000). Gli anticorpi anti-mitocondriali, anti-muscolo liscio, anti-fegato-rene microsomiale, antigene epatico antisolubile e anticorpi citoplasmatici antineutrofili erano tutti negativi. A questo punto, i livelli sierici di IgA, IgM e IgG erano normali. L’ecografia Doppler addominale ha mostrato epatomegalia senza morfologia cirrotica e senza dilatazione o trombosi biliare.

Cinque settimane dopo la vaccinazione, il paziente presentava ittero e coluria. Il profilo epatico stava peggiorando ei livelli di IgG erano ora elevati (Fig. 1). Il paziente è stato ricoverato per la gestione clinica. È stata eseguita una biopsia epatica percutanea, che ha rivelato una marcata espansione dei tratti portali a causa di un denso infiltrato infiammatorio, con aggregati di plasmacellule; sono stati osservati anche grave epatite dell’interfaccia e focolai confluenti multipli di necrosi lobulare (Fig. 2).

Fig. 1
Fig. 1. – Evoluzione dei test di funzionalità epatica (A), bilirubina totale (B) e livelli di IgG totali (C) nel tempo. AST – aspartato aminotransferasi, ALT – alanina aminotransferasi, GGT – gamma-glutamil transferasi, ALP – fosfatasi alcalina, IgG – Immunoglobulina G.
Fig. 2
Fig. 2. Risultati della biopsia epatica – (A) Infiammazione marcata del tratto portale con infiltrato linfoplasmocitico intenso ed epatite dell’interfaccia (HE, 30x). L’infiammazione è costituita principalmente da linfociti e aggregati di plasmacellule, con pochi eosinofili. (B) Intensa attività lobulare associata a necrosi centrolobulare (HE 20x).

Il punteggio dei criteri diagnostici semplificati dell’International Autoimmune Hepatitis Group era 8 [diagnosi definita di epatite autoimmune (AIH)]. Il trattamento con prednisolone 60 mg/die è stato iniziato con un rapido miglioramento dei test di funzionalità epatica e la normalizzazione dei livelli di IgG. Un mese dopo la diagnosi iniziale, il paziente continua a seguire un ciclo graduale di corticosteroidi.

Recentemente, sono stati segnalati alcuni casi di AIH che si sono sviluppati dopo la vaccinazione COVID-19 [3,4]. Ci sono alcune somiglianze tra i casi descritti in precedenza e il caso in esame, come un breve intervallo tra la vaccinazione e l’insorgenza dei sintomi [3]. Sebbene il nostro paziente abbia ricevuto il vaccino Moderna mRNA, ci sono già altre segnalazioni di AIH indotta dai vaccini Pfizer-BioNTech e Oxford-AstraZeneca, a sostegno dell’idea che il vaccino COVID-19 scateni fenomeni autoimmuni indipendentemente dal suo meccanismo d’azione [4].

Contrariamente ad altri casi, la nostra paziente non presentava fattori confondenti come la gravidanza o condizioni autoimmuni [3,4]. Tuttavia, era in trattamento con interferone pegilato per la policitemia vera. In effetti, questo farmaco è stato collegato all’induzione di condizioni autoimmuni, inclusa l’AIH [5]. Tuttavia, questo effetto collaterale di solito si manifesta entro 1-2 mesi dall’inizio della terapia e il nostro paziente aveva già iniziato l’interferone pegilato per oltre due anni. Inoltre, la tempistica del danno epatico, l’ampia esclusione di altre cause di malattia epatica e la normalizzazione dei test di funzionalità epatica e dei livelli di IgG dopo il trattamento, rendono molto probabile che l’AIH sia stata innescata dalla vaccinazione COVID-19.

Solo il follow-up a lungo termine confermerà se la vaccinazione COVID-19 aumenta il rischio di AIH. Tuttavia, non dovrebbe distrarre gli operatori sanitari dai travolgenti benefici della vaccinazione di massa contro il COVID-19.

link di riferimento: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896841121001499

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