L’estratto di foglie di Azadirachta indica (Neem) è un potenziale trattamento anti-Covid-19 … e non solo

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Finora la ricerca di una cura diretta e specifica per il COVID-19 non ha avuto successo. Di conseguenza, l’attuale approccio alle strategie anti-COVID-19 si basa su farmaci riproposti, ad esempio remdesivir [5]; idrossiclorochina [17]; desametasone [20]; e/o ricorrere alla medicina tradizionale (TM) [3,12,22,23,39,40].

Queste strategie producono una sorta di repressione palliativa dei sintomi, poiché i meccanismi di sorveglianza immunitaria innati e acquisiti del corpo vengono impiegati per sottomettere gradualmente l’infezione all’oscurità nel caso lieve. Come accennato da Fara et al. [16] per quanto riguarda la risoluzione della tempesta di citochine, “Inizialmente, la risposta localizzata ha lo scopo di eliminare l’innesco e coinvolge meccanismi protettivi ….”. L’endotelio vascolare (VE) svolge un ruolo fondamentale e intricato in tutti gli aspetti di COVID-19, come verrà esaminato nel presente documento.

Le funzioni dell’endotelio vascolare (VE) derivano dalla sua struttura unica

Il VE è un monostrato continuo di cellule (cellule endoteliali, EC) che delinea fisicamente il sangue con i suoi elementi circolanti nel lume (di ogni vaso sanguigno) dallo strato della muscolatura liscia vascolare della parete di tutti i vasi sanguigni. Pertanto, VE li collega tutti senza soluzione di continuità dalle arterie e vene più grandi, ai capillari che collegano i sistemi arterioso e venoso.

È un sistema di organi altamente dinamico che si impegna in varie funzioni omeostatiche fisiologiche di vasta portata in cui funge da trasduttore di segnale [13,14,19,35,36,60]. Il VE non è quindi solo una semplice barriera fisica, ma dovrebbe anche essere visualizzato come un organo endocrino in buona fede che è la fonte di vari fattori di segnalazione cellulare [13].

Un’altra importante implicazione qui è che questo singolo monostrato continuo di cellule VE pervade l’intero corpo dell’individuo, collegando il sangue, i polmoni, il cuore, il fegato, i reni, il cervello e altre nicchie metaboliche. Di conseguenza, il VE funge da collegamento che collega varie malattie cardiometaboliche, polmonari, settiche e renali [30].

In effetti, è stato implicato anche il suo coinvolgimento nella patologia neuronale [18,38,47]. Qualsiasi perturbazione nel sistema comporterebbe quindi un pericolo, come nello sviluppo dell’attivazione, producendo specie reattive dell’ossigeno (ROS), ossido nitrico (NO), citochine, proteine ​​di fase acuta (ad esempio, proteina C-reattiva, CRP) e altri ossidanti determinanti dello stress, portando ad esempio a innescare la formazione di una placca aterosclerotica [13]. Il coinvolgimento centrale e intricato del VE in molte situazioni fisiologiche e fisiopatologiche è stato recentemente rivisto [47,50,60].

L’endotelio quiescente, normale o “sano”.

L’endotelio quiescente è quello in cui le componenti EC rimangono non attivate. Tale è il normale stato fisiologico “sano”. In questo stato, il VE è un sensore primario di stimoli biomeccanici che vengono trasdotti in risposte biologiche. Ad esempio, un flusso laminare regolare e regolare del sangue, coerente con lo sforzo di taglio stabile sulla parete, cioè contro l’endotelio stesso, richiama i processi fisiologici omeostatici.

Ciò segnala l’attivazione di enzimi costitutivi, vale a dire l’ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS o NOSIII) e la ciclossigenasi-1 (COX-1), portando alla sintesi degli appropriati bassi livelli di NO da parte dell’eNOS (NOSIII) e la prostaciclina prostanoide ( prostaglandina I2; PGI2) da acido arachidonico da COX-1.

Sia l’NO che la prostaciclina sono potenti vasodilatatori e quindi rilassano i vasi sanguigni. Inoltre, le EC producono anche endotelina-1 e angiotensina II, che sono potenti vasocostrittori, così come altri fattori vasoattivi come i trombossani prostanoidi [19,27,35]. Per garantire il tono vascolare, l’omeostasi è mantenuta da un sottile equilibrio di questi vasodilatatori, vasocostrittori e altri fattori vasoattivi nel normale stato di quiescenza [19,35,36].

Per esercitare la sua azione, l’NO si diffonde alle cellule muscolari lisce vascolari dove stimola la guanilato ciclasi solubile portando a una maggiore sintesi di guanosina monofosfato ciclico (cGMP), causando rilassamento. Si diffonde anche nel lume, influenzando le funzioni delle piastrine e degli elementi sanguigni; previene la trombosi e rende il sangue più fluido inibendo l’adesione e l’aggregazione piastrinica [36]. La prostaciclina, come l’NO, è anche antitrombotica e provoca il rilassamento della muscolatura liscia attivando l’adenilato ciclasi per aumentare la produzione di adenosina monofosfato ciclico (cAMP) [35,36].

Disfunzione endoteliale e stato patologico

La conversione dello stato quiescente nello stato attivato dell’endotelio crea una “disfunzione endoteliale”, che è uno stato di infiammazione. È stato infatti indicato in vari termini, ad esempio, come appartenente a una “nave malata” [36]. È caratterizzato dai soliti segni distintivi dell’infiammazione, tra cui la sovraregolazione dell’ossido nitrico sintasi inducibile (NOSII; iNOS) e della ciclossigenasi-2 inducibile (COX-2), rispettivamente e la formazione di abbondanti quantità di NO e prostanoidi (p. es., prostaciclina , trombossani) dall’acido arachidonico nelle cellule muscolari lisce vascolari, associato all’endotelio “malato”.

Alcuni di questi prostanoidi sono pro-infiammatori e guidano la patogenesi della malattia, ad esempio la prostaciclina, sebbene di solito antinfiammatoria, agisce paradossalmente pro-infiammatori nell’artrite reumatoide [51]. La produzione di citochine pro-infiammatorie, come IL-6, TNFα, IL-1β, è aumentata; e anche il potenziamento di altri fattori e processi immunitari innati e adattativi, come le proteine ​​della fase acuta come la CRP [21,32,36,50,60], esacerbando lo stress ossidativo.

La produzione di chemochine (p. es., IL-8), citochine e molecole di adesione, che reclutano leucociti e piastrine, causerebbe infiammazione in tessuti specifici per eliminare le particelle estranee intruse e gli agenti patogeni (virus, batteri, ecc.). Nella VE, questa trasformazione dalla quiescenza allo stato di malattia potrebbe essere innescata da fattori di rischio cardiovascolare [13]. In tali circostanze, l’equilibrio omeostatico che caratterizza lo stato di quiescenza sano (derivante dall’interazione di citochine, chemochine e altri fattori) viene violato [60].

Infiammazioni acute e croniche

Nell’infiammazione acuta e cronica causata da uno qualsiasi dei fattori scatenanti, ad esempio agenti patogeni microbici; lipopolisaccaride Gram-negativo (LPS) o acido lipoteicoico Gram-positivo (LTA); e detriti di cellule morte, queste reazioni e questi prodotti sono esacerbati, portando a eccessi schiaccianti e causando sepsi e, in uno stato più aggravato, shock settico [29,37,41,43,60]. Lo stress ossidativo disregolato in queste circostanze risponde agli approcci di gestione antiossidante e antinfiammatorio. Questa è la base dei molteplici effetti della vitamina C antiossidante in diverse situazioni patologiche [2,6].

Quando il COVID-19 è la causa della disfunzione endoteliale

Le manifestazioni di COVID-19 vanno da condizioni di salute asintomatiche a lievi, a gravi malattie come insufficienza respiratoria, sepsi e successivamente a sindromi di disfunzione multiorgano [16]. La ragione di ciò può essere collegata al coinvolgimento chiave dell’endotelio vascolare [24]. L’agente patogeno virale SARS-CoV-2 è il fattore scatenante in quanto infetta il VE, ad esempio, e mette in moto l’intera cascata infiammatoria, creando disfunzione endoteliale, con lo stress ossidativo e altre manifestazioni descritte [60].

Dall’infezione precoce alla tempesta di citochine e al grave COVID-19

All’inizio dell’infezione, il tratto respiratorio è colpito, producendo i primi sintomi di COVID-19 lieve [16]. Le risposte immunitarie innate e adattative innescate tenteranno di risolvere l’infezione [11]. Se questa strategia di mitigazione non riesce, il risultato è la sindrome da distress respiratorio acuto.

Quindi, a causa dell’interconnessione dell’endotelio vascolare, la risposta infiammatoria prevalente è a cascata in lungo e in largo attraverso il letto vascolare e quindi, inoltre, colpisce anche i bersagli cardiovascolari, renali e altri. Il risultato di ciò è la “disfunzione endoteliale” esacerbata coerente con una grave COVID-19, causata dalla “tempesta di citochine” creata con le esagerate conseguenze trombotiche e di altro tipo associate [60]. La tempesta di citochine è essenzialmente la miscela esagerata di citochine pro-infiammatorie (TNFα, IL-6, IL-1β) [60], chemochine (IL-8) e CRP [16,21,[44], [55], [60]] .

Condizioni di salute compromesse come fattori di rischio per COVID-19 grave

Uno stato di salute compromesso che coinvolge i sistemi cardiovascolare, respiratorio, renale o di altro tipo sarebbe un determinante per le gravi conseguenze (aumento della morbilità e mortalità) del COVID-19 [60]. Finora nella pandemia sono state studiate strategie di intervento con prodotti chimici e naturali antiossidanti, agenti antinfiammatori e immunomodulatori, volti a migliorare la tempesta di citochine o la sua produzione [6,40,42,45,52]. Questi sforzi hanno prodotto risultati promettenti e alcuni trattamenti (ad es. con vitamina C) sono in fase di sperimentazione clinica [6].

È quindi chiaro che il VE è un focus principale delle caratteristiche patologiche uniche di COVID-19 [24,33,59], che derivano da una complessa miscela di disfunzione vascolare, infiammazione disregolata e trombosi [59,60]. C’è un’infezione virale diretta dell’endotelio in diversi organi [1,47,59].

Inoltre, le cellule pericitiche, che hanno una concentrazione esagerata di ACE2 (il recettore di SARS-CoV-2) sono in prossimità delle cellule endoteliali polmonari e, quindi, esacerbano la lesione delle cellule endoteliali [4,60] Normale funzione dei periciti è il mantenimento dell’integrità dei microvasi. Ma sull’associazione SARS-CoV-2, le conseguenze sono gravi.

Questo spiega perché condizioni preesistenti che influiscono negativamente sull’omeostasi endoteliale vascolare causano grave COVID-19 [59]. Pertanto, impedire l’accesso di SARS-CoV-2 alle cellule endoteliali vascolari e ai periciti e rimuovere il virus legato da tali siti sono diventate strategie ragionevoli per evitare i problemi associati, ovvero l’infiammazione disregolata.

COVID-19 e altre gravità della malattia causate dalla citoadesione all’endotelio vascolare e ad altri siti

La malaria, le infezioni Gram-negative e Gram-positive, LPS (endotossina) e LTA [9,10,37,55] e COVID-19 causano gravi malattie che coinvolgono l’endotelio vascolare e l’iperinfiammazione. I segni distintivi della malattia in ogni caso includono una combinazione di vari livelli di produzione di citochine esacerbata e disregolata, rilascio di NO e ROS, stress ossidativo, “tempesta di citochine”, eventi trombotici e altri.

Pertanto, negli eventi innescati da batteri Gram-negativi e LPS, il risultato è lo stress da endotossine (sepsi) e lo shock settico. Nel caso di COVID-19, gli esiti gravi e critici sono stati collegati alla tempesta di citochine e alcune delle caratteristiche assomigliano alla disregolazione immunitaria associata alla sepsi [28]. In questi casi, strategie di intervento efficaci hanno incluso l’uso di antiossidanti, agenti antinfiammatori e immunomodulatori [6,16,2].

Citoadesione all’endotelio vascolare

Udeinya et al. [56,57] e altri [31,34] hanno stabilito che nel caso di infezione da Plasmodium falciparum malaria, i globuli rossi parassiti (pRBC) contenenti schizonti e trofozoiti sono sequestrati preferenzialmente da legame specifico al VE delle venule e dei capillari attraverso le manopole del parassita. Questo evento specifico protegge questi stadi parassiti della malaria dalla milza, salvandoli così dalla distruzione immunitaria e dalla clearance della milza. La malaria quindi persiste, attraverso questa strategia di evasione.

La citoadesione contribuisce anche in modo prominente ai meccanismi patogeni di altre malattie come le metastasi del cancro [7,53], nonché le infezioni batteriche [48] e virali [8]. Nel caso dell’HIV, l’invasione della cellula bersaglio si verifica quando la glicoproteina della punta dell’involucro della superficie virale si lega sia al CD4 che a un corecettore a sette transmembrana del linfocita bersaglio. Queste interazioni inducono un cambiamento conformazionale nella proteina spike con conseguente evento di fusione che interiorizza l’HIV nella cellula bersaglio [8].

Estratto di acetone-acqua di foglie di Neem come potenziale strategia di mitigazione contro COVID-19

Udeinya e collaboratori [56] hanno inoltre scoperto che l’estratto acetone-acqua di Azadirachta indica (Neem) ha rimosso i pRBC intrappolati dal VE, il che ha reso possibile il trasferimento di questi pRBC alla milza per l’uccisione immunitaria e l’eliminazione dal sistema. Lo stesso estratto di Neem ha anche dimostrato di prevenire l’invasione dei linfociti da parte dell’HIV sia in vitro che in vivo nell’uomo. Pertanto, l’estratto di acqua e acetone di Neem ha mostrato un effetto ad ampio spettro inibendo l’adesione dei pRBC infetti dalla malaria, l’adesione delle cellule tumorali e l’invasione dei linfociti umani da parte dell’HIV. Inoltre, è stato riportato che l’estratto non aveva tossicità osservabile nella coorte di individui che hanno ricevuto il trattamento sperimentale presso l’University of Nigeria Teaching Hospital (testato nei limitati studi clinici eseguiti) [56].

A causa di questi risultati, in particolare del fatto che i pRBC (proprio come il virus SARS-CoV-2) si legano al VE, è ragionevole ipotizzare che lo stesso estratto di foglie di neem acetone-acqua sarebbe efficace nel rimuovere SARS-CoV -2 (l’agente eziologico di COVID-19) dal legare le cellule. Questo sarebbe un punto di svolta nella lotta contro COVID-19 perché il VE è alla base delle varie patologie e dei coinvolgimenti multi-organo e della gravità della malattia. Parte del vantaggio è che, se l’estratto è efficace come previsto, potrebbe essere possibile somministrarlo tramite una via semplice; per esempio, come additivo alimentare o nutrizionale o adiuvante di un altro farmaco, diciamo remdesivir.

Infatti la natura ha fornito i rimedi per i disturbi e le malattie a beneficio dell’umanità fin dai tempi antichi. Azadirachta indica è una delle fonti accreditate e affidabili di terapia a base di erbe contro una pletora di malattie e condizioni di cattiva salute sin dall’antichità [15,25,26,61]. Questo estratto acetone-acqua, considerato isolatamente, si qualifica per essere uno dei numerosi modi in cui i fitofarmaci di Neem (sia come applicazioni singole, sia in combinazione come cocktail con altri componenti) salvaguardano l’uomo dall’assalto di diversi agenti patogeni.

Potenziali fitochimici anti-covid-19 in Azadirachta indica (Neem) e altre efficaci risorse a base di erbe

La disperata e preoccupante assenza di farmaci per l’attacco diretto all’agente patogeno SARS-CoV-2 ha ispirato e incoraggiato lo sfruttamento delle proprietà dei prodotti naturali contro il COVID-19 e la sua patogenesi, sintomi e sequele. Azadirachta indica (Neem), una fonte preistorica di rimedi contro numerosi problemi di salute per varie popolazioni indigene in Africa e in altre parti del mondo, presenta, in questo contesto, vantaggiosamente questi agenti fitochimici secolari dotati nelle sue varie parti. Ottime recensioni su questo argomento per quanto riguarda A. indica e le altre risorse a base di erbe e altre risorse abbondano [25,49,54,[58], [61]].

Sono raccomandati rigorosi studi clinici e studi fitochimici

Per questo momento immediato, quindi, si raccomanda di condurre appropriati studi clinici rigorosi sull’estratto acetone-acqua, come attualmente preparato [63], somministrato a una popolazione sufficientemente ampia di pazienti COVID-19 e controlli non infetti. Questo per stabilire inequivocabilmente il dosaggio appropriato e la sua efficacia e potenziarne l’uso come rimedio anti-COVID-19 per le persone in Africa, India e altre zone dotate di forniture abbondanti e rinnovabili della pianta di Neem nei loro ambienti in tutto il mondo .

Successivamente, diverrebbe necessario studiare ulteriormente il suddetto estratto acetone-acqua per isolare, identificare e caratterizzare gli specifici componenti fitochimici bioattivi, nonché i loro livelli in esso presenti. Questa fase successiva del lavoro informerebbe il passo successivo: formulare rimedi anti-COVID-19 dai composti puri.

Prerequisito conferma in vitro che l’estratto di Neem inibisce il legame SARS-CoV-2 sui VEC:

Come accennato in precedenza (vide supra) in questo documento, l’estratto di Neem ha mostrato effetti ad ampio spettro in vitro e: ha impedito ai globuli rossi parassiti della malaria (pRBC) di aderire alle cellule endoteliali; citoadesione delle cellule tumorali alle cellule endoteliali, nonché metastasi delle cellule tumorali; virus dell’immunodeficienza umana (HIV) dal legame ai linfociti bersaglio.

Dato questo effetto ad ampio spettro, abbiamo ipotizzato (vide supra) che l’estratto di Neem si leghi alle cellule endoteliali vascolari (VEC) e impedisca l’accesso della glicoproteina spike del SARS-CoV-2 al suo recettore principale, il VEC che converte l’angiotensina enzima 2 (ACE2). Inoltre, come accennato in precedenza, l’inibizione dell’HIV è causata dall’estratto di Neem che impedisce alla glicoproteina della punta della superficie virale di impegnare il CD4 e un corecettore a sette transmembrana del linfocita bersaglio.

Presentiamo questa ipotesi, considerando (la speculazione) che questa potrebbe essere una delle caratteristiche uniche che hanno permesso al Neem di essere un rimedio così efficace contro le malattie nel corso dei millenni di esistenza umana sul nostro pianeta [15], [25], [ 26], [61]. Tuttavia, per garantire una doppia certezza, il piano qui proposto è che gli studi clinici saranno preceduti da indagini di conferma in vitro che coinvolgono SARS-CoV-2 (o semplicemente glicoproteina della punta SARS-CoV-2) e l’estratto di foglie di Neem. L’estratto di foglie di Neem sarà ottenuto secondo la procedura pubblicata [63].

Udeinya e colleghi [56] avevano riportato l’attività antiretrovirale in vitro dell’estratto di Neem e hanno concluso che il meccanismo d’azione può implicare l’inibizione della cito-adesione. Il lavoro sulle interazioni virali con l’estratto è stato eseguito [56] utilizzando l’HIV ed è stato brevettato [62]. Questi autori hanno riportato che in presenza dell’estratto a 10 microgrammi/ml in vitro, il 75% dei linfociti bersaglio era protetto dall’invasione dell’HIV [56]. L’aderenza e la replicazione nelle VEC sono state evidenziate come fenomeni caratteristici associati a vari tipi di infezioni virali di esseri umani e animali (ad es. SARS-CoV-2, Hantavirus, Influenza A, H5N1, H7N1, virus Ebola, Zikavirus, virus del Nilo occidentale , Virus Dengue, tra gli altri [60].

In un recente Case Report [64], si è concluso che l’ACE2 solubile circolante inibisce il COVID-19. Ciò avviene legando l’ACE2 solubile ai recettori ACE2 legati alla membrana VEC, escludendo così SARS-CoV-2 dal legame. Nel suddetto caso clinico, il paziente ha prodotto una quantità schiacciante di ACE2 solubile come strategia di mitigazione difensiva contro l’infezione da SARS-CoV-2 e la progressione della malattia. Questo fenomeno è stato segnalato per ACE2 ricombinante somministrato a modelli animali di infezione da SARS-CoV-2, che ha risolto l’infezione [64], [65]. Inoltre, l’ACE2 ricombinante somministrato per via endovenosa ha migliorato il COVID-19 in pazienti umani gravemente malati [60].

L’avvio degli studi clinici proposti con l’estratto di Neem sarebbe quindi basato sul successo dell’estratto di Neem nell’inibire il legame di SARS-CoV-2 (o semplicemente della sua glicoproteina spike) all’ACE2 legato alla membrana dei VEC.

Terapia protettiva endoteliale vascolare-centrica
Questo semplice rimedio proposto è coerente con le “terapie protettive endoteliali vascolare-centriche” che sono state sostenute da Mangalmurti e collaboratori [24], [33]. Tuttavia, se efficace, il rimedio qui proposto è davvero un approccio superiore dato il fatto che l’estratto di foglie di Neem presenta i vantaggi di (i) essere disponibile localmente per la popolazione target; (ii) essere di facile elaborazione; (iii) essere poco costoso; e (iv) non avere tossicità rilevabile alle basse dosi appropriate. Questi attributi speciali sono in linea e soddisfano le condizioni per l’applicazione di prodotti e risorse naturali come terapeutici in parti del mondo meno privilegiate e con risorse limitate [15,61].


Il prodotto vegetale oi prodotti naturali hanno un ruolo importante nella prevenzione e cura delle malattie attraverso il potenziamento dell’attività antiossidante, l’inibizione della crescita batterica e la modulazione delle vie genetiche. Il ruolo terapeutico del numero di piante nella gestione delle malattie è ancora oggetto di studio con entusiasmo a causa dei loro minori effetti collaterali e delle loro proprietà convenienti.

È stato accettato che i farmaci basati sull’allopatia siano costosi e mostrino anche effetti tossici sui tessuti normali e su varie attività biologiche. È un fatto ampiamente accettato che numerosi farmaci farmacologicamente attivi derivano da risorse naturali comprese le piante medicinali [1, 2].

Vari documenti religiosi come la Bibbia e il Corano hanno anche sostenuto il ruolo delle erbe nell’assistenza sanitaria e nella prevenzione. La prospettiva islamica conferma anche il ruolo delle erbe nella gestione delle malattie e il Profeta Maometto (PBSL) ha raccomandato varie piante/frutti nella cura delle malattie [3]. Gli ingredienti del Neem sono applicati in Ayurveda, Unani, Omeopatia e medicina moderna per il trattamento di molte malattie infettive, metaboliche o cancerose [4, 5].

Diversi tipi di preparati a base di piante o dei loro costituenti sono molto popolari in molti paesi nella gestione delle malattie. In questa prospettiva, il neem (Azadirachta indica), un membro della famiglia delle Meliaceae, che si trova comunemente in India, Pakistan, Bangladesh e Nepal, ha implicazioni terapeutiche nella cura e formulazione di malattie basate sul fatto che il neem è anche usato per trattare varie malattie . Azadirachta indica ha un complesso di vari costituenti tra cui nimbina, nimbidina, nimbolide e limonoidi e tali tipi di ingredienti svolgono un ruolo nella gestione delle malattie attraverso la modulazione di vari percorsi genetici e altre attività.

La quercetina e il ß-sitosterolo furono i primi flavonoidi polifenolici purificati dalle foglie fresche di neem ed erano noti per avere attività antimicotiche e antibatteriche [6]. Sono state segnalate numerose attività biologiche e farmacologiche tra cui antibatteriche [7], antimicotiche [8] e antinfiammatorie.

I ricercatori precedenti hanno confermato il loro ruolo come attività antinfiammatoria, antiartritica, antipiretica, ipoglicemizzante, antigastrica, antimicotica, antibatterica e antitumorale [9-12] e una revisione ha riassunto i vari ruoli terapeutici del neem [13]. Questa rassegna riassume il ruolo del neem e dei suoi principi attivi nella prevenzione e nel trattamento delle malattie attraverso la modulazione di vari percorsi biologici.

  1. Descrizione botanica
    dell’albero di Neem Neem appartiene alla famiglia delle Meliaceae che si trova in abbondanza nelle regioni tropicali e semitropicali come l’India, il Bangladesh, il Pakistan e il Nepal. È un albero a crescita rapida con 20–23 m di altezza e il tronco è dritto e ha un diametro di circa 4-5 piedi. Le foglie sono composte, imparipennate, ciascuna composta da 5–15 foglioline. I suoi frutti sono drupe verdi che virano al giallo dorato a maturazione nei mesi di giugno-agosto. La posizione tassonomica di Azadiracta indica (neem) è classificata nella Tabella 1 [14].

Tabella 1

Posizione tassonomica di  Azadirachtindica  (neem).

OrdineRutali
SottordineRutine
FamigliaMeliacee
SottofamigliaMelioideae
TribùMelie
GenereAzadiracta
Specieindica
  1. I composti attivi di Azadirachta indica L. (Neem)
    Azadirachta indica L. (neem) mostra un ruolo terapeutico nella gestione della salute grazie alla ricca fonte di vari tipi di ingredienti. Il costituente attivo più importante è azadiractina e gli altri sono nimbolinina, nimbina, nimbidina, nimbidolo, nimbinato di sodio, gedunina, salannina e quercetina. Le foglie contengono ingredienti come nimbina, nimbanene, 6-desacetilnimbinene, nimbandiolo, nimbolide, acido ascorbico, n-esacosanolo e aminoacido, 7-desacetil-7-benzoilazdiradione, 7-desacetil-7-benzoilgedunina, 17-idrossiazadiradione e nimbiolo [ 15–17]. La quercetina e il ß-sitosterolo, flavonoidi polifenolici, sono stati purificati dalle foglie fresche di neem ed erano noti per avere proprietà antibatteriche e antimicotiche [6] e i semi contengono preziosi costituenti tra cui gedunin e azadiractina.
  2. Meccanismo d’azione dei composti attivi
    Neem (Azadirachta indica), un membro della famiglia delle Meliaceae, ha implicazioni terapeutiche nella prevenzione e nel trattamento delle malattie. Ma l’esatto meccanismo molecolare nella prevenzione della patogenesi non è del tutto compreso. Si ritiene che Azadirachta indica abbia un ruolo terapeutico grazie alla ricca fonte di antiossidanti e altri preziosi composti attivi come azadiractina, nimbolinina, nimbina, nimbidina, nimbidolo, salannina e quercetina.

Il possibile meccanismo d’azione di Azadirachta indica è presentato come segue.

Le parti delle piante di Neem (Azadirachta indica) mostrano un ruolo antimicrobico attraverso l’effetto inibitorio sulla crescita microbica/potenziale di rottura della parete cellulare. L’azadiractina, un complesso limonoide tetranortriterpenoide presente nei semi, è il costituente chiave responsabile degli effetti sia antifeedant che tossici negli insetti [18]. I risultati suggeriscono che l’estratto etanolico delle foglie di neem ha mostrato attività antibatterica in vitro sia contro Staphylococcus aureus che contro MRSA con maggiori zone di inibizione osservate al 100% di concentrazione [19].

Il neem svolge un ruolo come proprietà di scavenging dei radicali liberi grazie alla ricca fonte di antiossidanti. Azadirachtin e nimbolide hanno mostrato attività di scavenging antiradicale dipendente dalla concentrazione e potenziale riduttivo nel seguente ordine: nimbolide > azadiractina > ascorbato [20].

L’ingrediente Neem mostra un ruolo efficace nella gestione del cancro attraverso la regolazione delle vie di segnalazione cellulare. Neem modula l’attività di vari geni oncosoppressori (p. es., p53, pTEN), angiogenesi (VEGF), fattori di trascrizione (p. es., NF-κB) e apoptosi (p. es., bcl2, bax).

Il neem svolge anche un ruolo antinfiammatorio attraverso la regolazione delle attività enzimatiche proinfiammatorie, tra cui la ciclossigenasi (COX) e l’enzima lipossigenasi (LOX).

  1. Implicazioni terapeutiche del neem e dei suoi vari ingredienti nella gestione della salute
    L’attivo svolge un ruolo nella cura delle malattie attraverso l’attivazione dell’enzima antiossidante, rompe la parete cellulare dei batteri e svolge un ruolo come chemiopreventivo attraverso la regolazione delle vie cellulari. Le attività farmacologiche del neem sono discusse in dettaglio (Figura 1).
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Figura 1
Attività farmacologiche di  Azadirachta indica  L. neem nella gestione delle malattie attraverso la modulazione di varie attività.

5.1. Attività antiossidante
Le specie di radicali liberi o reattive dell’ossigeno sono uno dei principali colpevoli della genesi di varie malattie. Tuttavia, la neutralizzazione dell’attività dei radicali liberi è uno dei passi importanti nella prevenzione delle malattie. Gli antiossidanti stabilizzano/disattivano i radicali liberi, spesso prima che attacchino i bersagli nelle cellule biologiche [21] e svolgono anche un ruolo nell’attivazione dell’enzima antiossidante che svolge un ruolo nel controllo del danno causato dai radicali liberi/specie reattive dell’ossigeno. È stato riportato che le piante medicinali hanno attività antiossidante [22]. Le piante, i frutti, i semi, l’olio, le foglie, la corteccia e le radici hanno un ruolo importante nella prevenzione delle malattie grazie alla ricca fonte di antiossidanti.

Gli estratti di foglie e corteccia di A. indica sono stati studiati per la loro attività antiossidante e i risultati dello studio hanno indicato chiaramente che tutti gli estratti/frazioni di foglie e corteccia testati di neem coltivati ​​ai piedi delle colline hanno proprietà antiossidanti significative [23]. Un altro importante studio è stato condotto sulla base di estratti di foglie, frutti, fiori e corteccia del gambo dell’albero di neem siamese per valutare l’attività antiossidante e i risultati suggeriscono che gli estratti di foglie, fiori e corteccia del gambo hanno un forte potenziale antiossidante [24].

È stato condotto un prezioso studio per valutare l’attività antiossidante in vitro in diversi estratti grezzi delle foglie di Azadirachta indica (neem) e la capacità antiossidante di diversi estratti grezzi è stata la seguente: cloroformio > butanolo > estratto di acetato di etile > estratto di esano > estratto di metanolo. Il risultato della presente scoperta ha suggerito che gli estratti grezzi di cloroformio di neem potrebbero essere usati come antiossidanti naturali [20].

Altri risultati hanno rivelato che azadiractina e nimbolide hanno mostrato attività di scavenging antiradicalico dipendente dalla concentrazione e potenziale riduttivo nel seguente ordine: nimbolide > azadiractina > ascorbato. Inoltre, la somministrazione di azadiractina e nimbolide ha inibito lo sviluppo di carcinomi HBP indotti da DMBA attraverso la prevenzione dell’attivazione del procancerogeno e del danno ossidativo del DNA e la sovraregolazione degli enzimi di disintossicazione antiossidanti e cancerogeni [25]. È stata effettuata una sperimentazione per valutare l’attività antiossidante dei fiori e dell’olio di semi della pianta di neem Azadirachta indica A. Juss. e i risultati hanno rivelato che l’estratto etanolico di fiori e olio di semi a 200 μg/mL ha prodotto la più alta attività di scavenging dei radicali liberi con 64,17 ± 0,02% e 66,34 ± 0,06%, rispettivamente [26].

I risultati dello studio hanno rivelato che l’estratto di corteccia di radice mostrava un maggiore effetto di scavenging dei radicali liberi con il 50% di attività di scavenging a 27,3 μg/mL e l’attività antiossidante totale di questo estratto è risultata essere 0,58 mM di acido ascorbico standard [27]. Altri risultati dello studio hanno concluso che gli estratti/frazioni di foglie e corteccia testate di neem coltivate ai piedi (regione subtropicale) hanno proprietà antiossidanti significative [23].

Foglie, frutti, fiori ed estratti di corteccia di stelo dall’albero di neem siamese sono stati valutati come antiossidanti e i risultati dello studio hanno mostrato che l’estratto acquoso di foglie e gli estratti di etanolo di corteccia di fiori e steli hanno mostrato un maggiore effetto di scavenging dei radicali liberi con il 50% di attività di scavenging a 26,5, 27,9 e 30,6 microg/mL, rispettivamente. Inoltre, l’attività antiossidante totale degli estratti è risultata rispettivamente di 0,959, 0,988 e 1,064 mM di trolox standard [28].

5.2. Attività anticancerogena
Il cancro è una malattia multifattoriale e un grave problema di salute in tutto il mondo. L’alterazione delle vie molecolari/genetiche gioca un ruolo nello sviluppo e nella progressione del cancro. Il modulo di trattamento a base allopatica è efficace da un lato ma mostra anche effetti negativi sulla cellula normale. Studi precedenti hanno riportato che le piante e i loro costituenti mostrano effetti inibitori sulla crescita delle cellule maligne attraverso la modulazione della proliferazione cellulare, l’apoptosi, il gene oncosoppressore e vari altri percorsi molecolari [29]. Il neem contiene flavanoidi e vari altri ingredienti che svolgono un ruolo importante nell’inibizione dello sviluppo del cancro (Figura 2). Un gran numero di studi epidemiologici propone che un’elevata assunzione di flavonoidi possa essere correlata a un ridotto rischio di cancro [30].

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Figura 2
Attività antitumorali di Azadirachta indica L. neem attraverso la modulazione di varie vie di segnalazione cellulare.

L’olio di neem contiene vari limonoidi di neem che prevengono gli effetti mutageni del 7,12-dimetilbenz(a)antracene [31]. È stato condotto uno studio per studiare gli effetti citotossici del nimbolide trovato in foglie e fiori sulle cellule del coriocarcinoma umano (BeWo) e i risultati hanno mostrato che il trattamento con nimbolide ha determinato un’inibizione della crescita delle cellule BeWo dipendente dalla dose e dal tempo con valori di IC50 di 2,01 e 1,19 μM rispettivamente per 7 e 24 ore [32]. È stato condotto uno studio per valutare il potenziale chemiopreventivo di limonoidi, azadiractina e nimbolide e i risultati hanno mostrato che azadiractina e nimbolide hanno inibito lo sviluppo di carcinomi HBP indotti da DMBA influenzando molteplici meccanismi come la prevenzione dell’attivazione del procancerogeno e del danno ossidativo del DNA, la sovraregolazione enzimi di disintossicazione antiossidanti e cancerogeni,

Azadirachta indica e i suoi composti attivi svolgono un ruolo fondamentale nella prevenzione dello sviluppo e della progressione del cancro. L’esatto meccanismo molecolare in questa prospettiva non è completamente compreso. Sulla base della sperimentazione, si è ritenuto che il neem e i suoi ingredienti svolgano un ruolo nella modulazione di varie vie di segnalazione cellulare. Azadirachta indica contiene vari ingredienti e questi costituenti attivano i geni oncosoppressori e inattivano l’attività di diversi geni coinvolti nello sviluppo e nella progressione del cancro come VEGF, NF-κB e PI3K/Akt. Neem è stato segnalato per essere un buon attivatore del gene oncosoppressore e inibitore delle vie VEGF e fosfoinositolo PI3K/Akt. Attiva anche l’apoptosi, la soppressione della segnalazione di NF-κB e la via della ciclossigenasi.

Il neem ei suoi costituenti svolgono un ruolo nella prevenzione dei tumori maligni attraverso la modulazione delle vie molecolari descritte di seguito.

5.2.1. Effetto del Neem e dei suoi costituenti sui geni
oncosoppressori p53 è un importante gene oncosoppressore e svolge un ruolo nell’inibizione della proliferazione delle cellule anormali, inibendo così lo sviluppo e la progressione del cancro. Uno studio ha confermato che il trattamento con frazione etanolica della foglia di neem (EFNL) sovraregolava efficacemente i geni e le proteine ​​​​proapoptotiche tra cui p53, proteina X associata a Bcl-2 (Bax), caspasi, fosfatasi e tensina della proteina del promotore della morte associata a Bcl-2 (Bad). gene omologo (pTEN) e c-Jun N-terminal chinasi (JNK) [33]. Una scoperta ha mostrato che l’estratto di foglie di neem etanolico migliorava l’espressione di geni proapoptotici, come caspasi-8 e caspasi-3, e sopprimeva l’espressione di Bcl-2 e p53 mutante nel cancro indotto da 7,12-dimetilbenz(a)antracene cellule [34, 35].

Nimbolide, un limonoide tetranortriterpenoide, è uno dei contributori importanti alla citotossicità degli estratti di neem [36]. Nimbolide ha sottoregolato le proteine ​​​​di sopravvivenza cellulare, tra cui I-FLICE, cIAP-1, cIAP-2, Bcl-2, Bcl-xL, survivin e l’inibitore legato all’X della proteina dell’apoptosi e ha sovraregolato le proteine ​​​​proapoptotiche p53 e Bax [37].

L’attività di pTEN viene comunemente persa attraverso mutazioni, delezioni o silenziamento della metilazione del promotore in vari tipi di tumori primari e metastatici [38, 39]. L’inattivazione di pTEN è stata notata in vari tipi di tumore. Uno studio ha confermato che la frazione etanolica del trattamento con foglie di neem ha aumentato significativamente l’espressione di pTEN, che potrebbe inibire la tumorigenesi mammaria attraverso il suo effetto inibitorio su Akt [33].

5.2.2. Effetto del Neem e dei suoi costituenti
sull’apoptosi bcl2 e bax svolgono un ruolo importante nella regolazione del processo apoptotico. Qualsiasi alterazione in bcl2 e bax provoca lo sviluppo e la progressione dei tumori [40]. L’espressione alterata di tali geni è stata notata in molti tumori. Uno studio è stato condotto per studiare l’effetto dell’estratto in un modello di cancro al seno 4T1 in vivo nei topi e i risultati hanno confermato che i gruppi CN 250 e CN 500 avevano una maggiore incidenza di apoptosi rispetto ai controlli del cancro [41]. Un altro studio ha riportato che l’estratto ha dimostrato di causare la morte cellulare delle cellule del cancro alla prostata (PC-3) inducendo l’apoptosi [42].

Un risultato di uno studio ha rivelato che l’estratto di foglie ha sottoregolato l’espressione di Bcl-2 e sovraregolato l’espressione di Bim, caspasi-8 e caspasi-3 nella sacca buccale indicando che ha effetti che inducono l’apoptosi nell’organo bersaglio [35] e i risultati dello studio hanno confermato che l’estratto di foglie ha indotto una riduzione dose-dipendente della vitalità cellulare della leucemia linfatica cronica (LLC) con un’apoptosi significativa osservata allo 0,06% (p/v) entro 24 ore [43]. Il composto isolato e i costituenti principali del neem mostrano una gamma di attività che interessano più bersagli e svolgono anche un ruolo nell’induzione della morte cellulare apoptotica nel cancro [44, 45].

5.2.3. Effetto del Neem e dei suoi costituenti sull’angiogenesi L’
angiogenesi è un processo complesso che fornisce sangue al tessuto ed è essenziale per la crescita e la metastasi del tumore. L’angiogenesi è regolata da attivatori e inibitori. Lo sviluppo di agenti antiangiogenici per bloccare la crescita di nuovi vasi sanguigni è un passaggio cruciale nell’inibizione/prevenzione della crescita del tumore. Le piante medicinali e i loro ingredienti svolgono un ruolo nella prevenzione della crescita del tumore grazie alla loro attività antiangiogenica.

Un importante studio ha rivelato che il trattamento con frazione etanolica della foglia di neem (EFNL) ha inibito efficacemente l’espressione dei geni proangiogenici, del fattore di crescita dell’endotelio vascolare A e dell’angiopoietina, indicando il potenziale antiangiogenico dell’EFNL. Inoltre, l’inibizione dell’angiogenesi da parte della frazione etanolica della foglia di neem (EFNL) potrebbe essere una ragione per la riduzione del volume del tumore mammario e per il blocco dello sviluppo di nuovi tumori come osservato negli studi attuali [33]. Un altro studio è stato condotto per valutare l’attività antiangiogenica dell’estratto di foglie nelle cellule endoteliali della vena ombelicale umana (HUVEC) e i risultati hanno mostrato che il trattamento degli HUVEC con EENL ha inibito la risposta angiogenica indotta dal VEGF in vitro e in vivo e anche l’EENL ha soppresso la proliferazione in vitro, l’invasione e migrazione di HUVEC [46].

5.2.4. Effetto del Neem sull’oncogene
Un oncogene è un gene mutato che svolge un ruolo significativo nello sviluppo e nella progressione dei tumori. L’esperimento è stato condotto per studiare l’effetto dell’estratto di foglie sull’espressione dell’oncogene c-Myc nei topi BALB/c del cancro al seno 4T1 e i risultati hanno rivelato che il gruppo di 500 mg/kg di estratto di foglie di neem (C500) ha mostrato una soppressione significativa dell’espressione dell’oncogene c-Myc rispetto a il gruppo di controllo del cancro [48].

5.2.5. Effetto di Neem sui percorsi PI3K/Akt I percorsi
PI3K/Akt mostrano un effetto fondamentale nella promozione del tumore. Tuttavia, l’inibizione delle vie PI3K/Akt è uno dei passi importanti verso la regolazione dello sviluppo del tumore. È stato studiato l’effetto dell’estratto di foglie su PI3K/Akt e la via apoptotica nelle linee cellulari di cancro alla prostata (PC-3 e LNCaP) e i risultati hanno suggerito che l’effetto dell’estratto di foglie induce l’apoptosi e inibisce la proliferazione cellulare attraverso l’inibizione della via PI3K/Akt in entrambi i PC-3 e cellule LNCaP [49].

Un altro studio è stato condotto per valutare i meccanismi molecolari coinvolti nell’induzione dell’apoptosi e dell’attività antiproliferativa esercitata dall’estratto di foglie sulle linee cellulari di cancro al seno umano e i risultati hanno confermato che le cellule trattate con l’estratto diminuivano significativamente l’espressione proteica come le molecole di segnalazione dell’IGF IGF-1R, Ras, Raf, p-Erk, p-Akt e cyclin D1 [50].

Un altro studio è stato condotto per valutare gli effetti del nimbolide sull’apoptosi e sulle molecole di segnalazione del fattore di crescita simile all’insulina (IGF) nella linea cellulare del cancro alla prostata indipendente dagli androgeni (PC-3) e i risultati dello studio hanno suggerito che il nimbolide agisce come un potente antitumorale agente inducendo l’apoptosi e inibendo la proliferazione cellulare attraverso la via PI3K/Akt nelle cellule PC-3 [51].

5.2.6. Effetto del Neem sul fattore
NF-κB Il fattore di trascrizione NF-κB gioca un ruolo importante nel cancro e nelle malattie correlate [52]. Tuttavia, l’inibizione dell’azione di NF-κB è un passo fondamentale nella prevenzione dello sviluppo e della progressione del cancro. È stato condotto un importante studio per studiare l’efficacia dei fitochimici bioattivi nell’inibire l’attività, la segnalazione e la regolazione della morte cellulare indotta da NF-κB indotta dalla radioterapia (RT-) e i risultati hanno mostrato che la curcumina, l’estratto di foglie e il lampone nero estratto (RSE) ha inibito significativamente NF-κB sia costitutivo che indotto da RT [53] e altri importanti risultati di studi dimostrano che il nimbolide, un tetranortriterpenoide derivato dal neem, abroga contemporaneamente la segnalazione canonica di NF-κB e Wnt e induce l’apoptosi intrinseca nell’epatocarcinoma umano (HepG2 ) cellule [54].

  1. Effetti del Neem come
    piante antinfiammatorie o dei loro derivati ​​isolati sono nella pratica da trattare/agire come agenti antinfiammatori. Il risultato di uno studio ha confermato che l’estratto di foglie di A. indica alla dose di 200 mg/kg PO, ha mostrato una significativa attività antinfiammatoria nel test del granuloma del pellet di cotone nei ratti [55]. Altri risultati dello studio hanno rivelato che l’estratto di foglie di neem ha mostrato un effetto antinfiammatorio significativo ma è meno efficace di quello del desametasone [56] e i risultati dello studio suggeriscono che la nimbidina sopprime le funzioni dei macrofagi e dei neutrofili rilevanti per l’infiammazione [57].

I risultati precedenti hanno mostrato l’effetto immunomodulatore e antinfiammatorio degli estratti di corteccia e foglie e le attività antipiretiche e antinfiammatorie dei semi oleosi [58, 59]. La sperimentazione è stata effettuata per valutare l’attività analgesica dell’olio di semi di neem su ratti albini e i risultati dello studio hanno mostrato che l’olio di semi di neem ha mostrato un effetto analgesico significativo alla dose di 1 e 2 ml/kg e l’olio ha un’attività analgesica dose-dipendente [60] .

Un altro studio è stato condotto per studiare l’effetto antinfiammatorio dell’olio di semi di neem (NSO) sui ratti albini utilizzando l’edema della zampa posteriore indotto dalla carragenina e i risultati hanno rivelato che l’NSO ha mostrato una maggiore inibizione dell’edema della zampa con il progressivo aumento della dose da 0,25 ml a 2 ml/kg di peso corporeo. Alla dose di 2 ml/kg di peso corporeo, NSO ha mostrato la massima (53,14%) inibizione dell’edema alla 4a ora di iniezione di carragenina [61].

I risultati dello studio hanno concluso che gli animali trattati con una dose di 100 mg kg-1 di estratto di tetracloruro di carbonio (CTCE) di buccia del frutto di Azadirachta indica e l’ingrediente isolato azadiradione hanno mostrato significative attività antinocicettive e antinfiammatorie [62].

  1. Effetto epatoprotettivo Le piante medicinali ei loro ingredienti svolgono un ruolo fondamentale come epatoprotettivo senza complicazioni avverse. È stato condotto uno studio per studiare il ruolo epatoprotettivo dell’azadiractina-A nell’epatotossicità indotta dal tetracloruro di carbonio (CCl4) nei ratti e i risultati dell’istologia e dell’ultrastruttura hanno confermato che il pretrattamento con azadiractina-A riduceva la necrosi epatocellulare in modo dose-dipendente [63]. Inoltre i risultati dello studio mostrano che il pretrattamento con azadiractina-A a livelli di dose più elevati ripristina moderatamente il fegato di ratto alla normalità [63].

Un altro studio è stato condotto per valutare l’effetto protettivo del costituente attivo del neem come il nimbolide contro la tossicità epatica indotta dal tetracloruro di carbonio (CCl4) nei ratti e i risultati suggeriscono che il nimbolide possiede un effetto epatoprotettivo contro il danno epatico indotto dal CCl4 con un’efficienza simile a quella dello standard di silimarina [64] e un altro studio che ha scoperto che l’estratto di foglie ha una protezione contro la necrosi epatica indotta da paracetamolo nei ratti [65].

Uno studio valuta l’attività epatoprotettiva dell’estratto di foglie di Azadirachta indica (AI) sull’epatotossicità indotta da farmaci antitubercolari e i risultati hanno confermato che l’estratto di foglie acquoso ha impedito in modo significativo i cambiamenti nei livelli sierici di bilirubina, proteine, alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi e fosfatasi alcalina e significativamente prevenuto i cambiamenti istologici rispetto al gruppo che riceveva farmaci antitubercolari [66]. Inoltre, altri risultati hanno mostrato che gli estratti fogliari etanolici e acquosi di A. indica hanno mostrato un’attività moderata sugli animali trattati con tetracloruro di carbonio [67]. L’effetto epatoprotettivo degli estratti metanolici e acquosi delle foglie di Azadirachta indica è stato valutato nei ratti e il risultato dello studio ha stabilito che la pianta ha un buon potenziale per agire come agente epatoprotettivo [68].

Un esperimento è stato condotto per studiare l’effetto protettivo dell’estratto di neem sulle lesioni della mucosa gastrica indotte da etanolo nei ratti e i risultati hanno mostrato che il pretrattamento con estratto di neem ha mostrato protezione contro il danno della mucosa gastrica indotto dall’etanolo [69].

  1. Effetto di guarigione delle ferite
    Numerose piante/i loro costituenti svolgono un ruolo importante nell’effetto di guarigione delle ferite. Uno studio è stato condotto per valutare l’attività di guarigione delle ferite degli estratti di foglie di A. indica e T. cordifolia utilizzando modelli di ferite da escissione e da incisione nei ratti Sprague Dawley e i risultati hanno rivelato che l’estratto di entrambe le piante ha promosso significativamente l’attività di guarigione delle ferite in entrambe le escissioni e modelli di ferite da incisione [70]. Inoltre, nella ferita da incisione, la resistenza alla trazione del tessuto curativo di entrambi i gruppi trattati con piante è risultata significativamente maggiore rispetto al gruppo di controllo [69]. Altri risultati hanno mostrato che gli estratti di foglie di Azadirachta indica promuovono l’attività di guarigione delle ferite attraverso una maggiore risposta infiammatoria e neovascolarizzazione [71].
  2. Attività antidiabetica
    Uno studio è stato intrapreso per valutare l’estratto di corteccia di radice di neem al 70% alcolico (NRE) nel diabete e i risultati hanno mostrato che l’estratto di corteccia di radice di neem ha mostrato risultati statisticamente significativi in ​​una dose di 800 mg/kg [72]. Un altro esperimento è stato condotto per esaminare l’azione farmacologica ipoglicemizzante di Azadirachta indica nei ratti diabetici e i risultati hanno mostrato che in un test di tolleranza al glucosio con estratto di neem 250 mg/kg hanno dimostrato che i livelli di glucosio erano significativamente inferiori rispetto al gruppo di controllo e Azadirachta indica riduce significativamente il glucosio livelli al 15° giorno nei ratti diabetici [73].

Sono stati studiati studi che hanno utilizzato il modello murino diabetico in vivo, estratti metanolici e acquosi di A. indica e B. spectabilis cloroformico e i risultati hanno mostrato che l’estratto cloroformico di A. indica e gli estratti metanolici acquosi di B. spectabilis hanno mostrato una buona tolleranza al glucosio orale e significativamente ridotto l’attività della glucosidasi intestinale [74]. Un altro importante studio ha suggerito che gli estratti di foglie di Azadirachta indica e Andrographis paniculata hanno una significativa attività antidiabetica e potrebbero essere una potenziale fonte per il trattamento del diabete mellito [75].

  1. Effetto antimicrobico
    Neem e i suoi ingredienti svolgono un ruolo nell’inibizione della crescita di numerosi microbi come virus, batteri e funghi patogeni. Il ruolo del neem nella prevenzione della crescita microbica è descritto individualmente come segue.

10.1. Attività antibatterica
Uno studio è stato condotto per valutare l’efficacia antimicrobica di alternative a base di erbe come irriganti endodontici e confrontato con l’ipoclorito di sodio irrigante standard e la scoperta ha confermato che gli estratti di foglie e gli estratti di semi d’uva mostravano zone di inibizione suggerendo che avevano proprietà antimicrobiche [76]. Inoltre, gli estratti di foglie hanno mostrato zone di inibizione significativamente maggiori rispetto al 3% di ipoclorito di sodio [76].

È stata valutata l’attività antibatterica degli estratti di guava e neem contro 21 ceppi di agenti patogeni di origine alimentare e il risultato dello studio ha suggerito che gli estratti di guava e neem possiedono composti contenenti proprietà antibatteriche che possono essere potenzialmente utili per controllare i patogeni di origine alimentare e gli organismi deterioranti [77].

Un altro esperimento è stato condotto per valutare l’attività antibatterica degli estratti di corteccia, foglie, semi e frutti di Azadirachta indica (neem) su batteri isolati dalla bocca di adulti e i risultati hanno rivelato che gli estratti di corteccia e foglie hanno mostrato attività antibatterica contro tutti i batteri di prova utilizzati [ 78]. Inoltre, estratti di semi e frutti hanno mostrato attività antibatterica solo a concentrazioni più elevate [78].

10.2. I risultati dell’attività antivirale
hanno mostrato che l’estratto di corteccia di neem (NBE) bloccava significativamente l’ingresso di HSV-1 nelle cellule a concentrazioni comprese tra 50 e 100 μg/mL [78]. Inoltre, l’attività bloccante di NBE è stata notata quando l’estratto è stato preincubato con il virus ma non con le cellule bersaglio suggerendo una proprietà diretta anti-HSV-1 della corteccia di neem [79].

L’estratto di foglie di neem (Azadirachta indica A. Juss.) (NCL-11) ha mostrato attività virucida contro il virus coxsackievirus B-4 come suggerito attraverso l’inattivazione del virus e il saggio di riduzione della resa, oltre a interferire in un evento precoce del suo ciclo di replicazione [80].

10.3. Attività antimicotica
L’esperimento è stato condotto per valutare l’efficacia di vari estratti di foglie di neem sui funghi Aspergillus e Rhizopus portati dai semi ei risultati hanno confermato che la crescita di entrambe le specie fungine era significativamente inibita e controllata sia con l’estratto alcolico che con l’acqua. Inoltre, l’estratto alcolico di foglie di neem era più efficace rispetto all’estratto acquoso per ritardare la crescita di entrambe le specie fungine [81]. Un’altra scoperta ha mostrato il ruolo antimicrobico degli estratti acquosi di torta di neem nell’inibizione della germinazione delle spore contro tre funghi sporulanti come C. lunata, H. pennisetti e C. gloeosporioides f. sp. mangiferae [82] e i risultati dello studio hanno rivelato che il metanolo e l’estratto di etanolo di Azadirachta indica hanno mostrato un’inibizione della crescita contro Aspergillus flavus, Alternaria solani e Cladosporium [83].

Estratti acquosi di varie parti del neem come l’olio di neem e i suoi principi principali hanno attività antimicotiche e sono stati segnalati da ricercatori precedenti [84-86]. Uno studio è stato intrapreso per esaminare l’attività antimicotica di Azadirachta indica L. nei confronti di Alternaria solani Sorauer e i risultati hanno confermato che la frazione di acetato di etile è risultata più efficace nel ritardare la crescita fungina con MIC di 0,19 mg e questa frazione è risultata efficace anche rispetto al fungicida (metalaxyl + mancozeb ) poiché il fungicida ha una MIC di 0,78 mg [87].

10.4. L’esperimento sull’attività antimalarica
è stato condotto per valutare l’attività antimalarica di estratti utilizzando topi albini infetti da Plasmodium berghei e i risultati hanno rivelato che gli estratti di foglie di neem e di corteccia del gambo hanno ridotto il livello di parassitemia nei topi infetti rispettivamente di circa il 51–80% e 56–87%, [88] e altri studi hanno dimostrato che l’azadiractina e altri limonoidi disponibili negli estratti di neem sono attivi sui vettori della malaria [89-91].

Un altro risultato basato sull’estratto di foglie acetone grezzo/acqua (50/50) (IRAB) è stato eseguito per valutare l’attività contro le forme asessuali e sessuali del parassita della malaria, Plasmodium falciparum, in vitro e i risultati hanno mostrato che, in 72 -ore colture di parassiti asessuati e gametociti maturi trattati con IRAB (0,5 microg/mL), il numero di parassiti era inferiore al 50% del numero nelle colture di controllo, che avevano rispettivamente l’8,0% e l’8,5% di parassitemia [92].

  1. Ruolo del Neem in Odontoiatria
    È stato condotto uno studio per valutare l’efficacia del neem basato sul collutorio per quanto riguarda il suo effetto antigengivite e lo studio ha confermato che il collutorio di A. indica è altrettanto efficace nel ridurre gli indici parodontali della clorexidina [93].

Un altro studio è stato condotto per valutare le proprietà antimicrobiche degli estratti organici di neem contro tre ceppi batterici che causano la carie dentale ei risultati hanno mostrato che l’etere di petrolio e l’estratto di cloroformio hanno mostrato una forte attività antimicrobica contro S. mutans. L’estratto di cloroformio ha mostrato una forte attività contro Streptococcus salivarius e il terzo ceppo Fusobacterium nucleatum era altamente sensibile sia all’etanolo che all’estratto di acqua [94]. Risultati precedenti hanno confermato che i bastoncini di neem essiccati da masticare hanno mostrato la massima attività antibatterica contro S. mutans rispetto a S. salivarius, S. mitis e S. sanguis [95].

  1. Effetto antinefrotossicità
    È stato condotto un esperimento per studiare gli effetti dell’estratto di foglie metanoliche di Azadirachta indica (MLEN) sulla nefrotossicità indotta da cisplatino (CP-) e sullo stress ossidativo nei ratti e i risultati hanno confermato che l’estratto salva efficacemente il rene dal danno ossidativo mediato da CP [ 90]. Inoltre, i risultati della PCR per i geni della caspasi-3 e della caspasi-9 e Bax hanno mostrato una downregulation nei gruppi trattati con MLEN [96].
  2. Effetti neuroprotettivi
    È stato condotto uno studio per studiare gli effetti neuroprotettivi delle foglie di Azadirachta indica contro la neurotossicità indotta dal cisplatino (CP-) ei risultati hanno mostrato che i risultati morfologici del neem prima e dopo l’iniezione di CP implicavano un tessuto cerebrale ben conservato. Nessun cambiamento, nei parametri biochimici, è stato osservato con i gruppi trattati con neem [97]. L’eesperimento sugli effetti immunomodulatori e di promozione della crescita è stato condotto per studiare gli effetti di promozione della crescita e immunomodulatori dell’infusione di foglie di neem sui pulcini da carne e i risultati hanno mostrato che l’infusione di neem ha migliorato con successo il titolo anticorpale, le prestazioni di crescita e il rendimento lordo a livello di 50 ml/litro di bevanda fresca acqua [98].

Un altro studio ha studiato gli effetti dell’alimentazione di foglie secche in polvere di A. indica (AI) sulle risposte immunitarie umorali e cellulo-mediate, nei polli da carne e i risultati hanno mostrato che il trattamento con AI (2 g/kg) ha migliorato significativamente i titoli anticorpali contro il nuovo virus della malattia del castello (NCDV) antigene [99].

  1. Sicurezza, tossicità e valori LD50 del Neem
    La misurazione delle tossicità dei composti naturali è fondamentale prima della loro applicazione nella gestione della salute. Vari studi basati su modelli animali e studi clinici hanno confermato che il neem è sicuro a determinate dosi e dall’altro lato il neem e i suoi ingredienti hanno mostrato effetti tossici / avversi.

Diversi studi hanno riportato, nei bambini, avvelenamento da olio di neem che causa vomito, tossicità epatica, acidosi metabolica ed encefalopatia [100-102] e un altro studio basato su un modello di ratto ha mostrato che la somministrazione di linfa fogliare provocava un effetto anti-ansia a basse dosi, mentre ad alte dosi non ha mostrato tali tipi di effetto [103]. Un importante studio basato sul modello dei ratti ha mostrato che l’azadiractina non mostrava tossicità nemmeno a 5 g/kg di peso corporeo [104]. È stato condotto uno studio su coniglio per verificare l’analisi tossicologica e i risultati dello studio hanno mostrato un progressivo aumento del peso corporeo sia negli animali di prova che di controllo e durante l’intera durata della somministrazione dell’estratto di neem non è stato osservato segno di tossicità in entrambi i gruppi [105].

Il risultato di uno studio ha mostrato che, nel test di tossicità acuta, i valori di DL50 dell’olio di neem sono risultati pari a 31,95 g/kg [106]. Un altro studio è stato condotto per valutare la tossicità nel pollo e la scoperta ha mostrato che lo studio di tossicità acuta dell’estratto acquoso di foglie di neem ha rivelato una DL50 intraperitoneale di 4800 mg/kg e i segni clinici erano dose dipendenti [107].

Uno studio ha riportato che le dosi letali mediane (LD50) registrate per gli estratti di foglie e corteccia di stelo di neem erano rispettivamente di 31,62 e 489,90 mg/kg di peso corporeo [108]. La LD50 dell’estratto acquoso di foglie e semi di A. indica era rispettivamente di 6,2, 9,4 ml kg-1 [109]. I valori di dose letale sono stati calcolati con l’analisi probit e i valori di LD50 e LD90 sono risultati rispettivamente di 8,4 e 169,8 µg/mosca di estratto di neem [110]. Un test per la tossicità orale acuta nei topi ha rivelato un valore di LD50 di circa 13 g/kg di peso corporeo [111].

  1. Studi clinici basati su Neem
    Vari studi basati su studi clinici hanno confermato che i prodotti a base di erbe o derivati ​​dai prodotti naturali svolgono un ruolo vitale nella prevenzione e nel trattamento delle malattie. Sono stati condotti pochissimi studi su composti attivi come la nimbidina per verificarne l’efficacia nella gestione della salute. È stato condotto un importante studio basato su soggetti umani per indagare il ruolo dell’estratto di corteccia di neem come effetti antisecretori e antiulcera nei soggetti umani. La somministrazione di polvere liofilizzata dell’estratto per 10 giorni alla dose di 30 mg due volte al giorno ha mostrato una significativa diminuzione (77%) della secrezione acida gastrica. L’estratto di corteccia alla dose di 30-60 mg due volte al giorno per 10 settimane ha guarito quasi completamente le ulcere duodenali e un caso di ulcera esofagea e un caso di ulcera gastrica sono guariti completamente se somministrato alla dose di 30 mg due volte al giorno per 6 settimane [ 9].

È stato condotto uno studio clinico in doppio cieco sui farmaci per verificare l’efficacia del farmaco costituito da un estratto acquoso di foglie di neem in 50 casi di psoriasi non complicata che assumevano un regime convenzionale di catrame di carbone e i risultati hanno rivelato che i pazienti che assumevano farmaci oltre al catrame di carbone avevano mostrato una maggiore rapidità e una migliore risposta rispetto al gruppo placebo [112]. È stato condotto uno studio clinico di sei settimane per verificare l’efficacia del gel dentale con estratto di neem con collutorio a base di clorexidina gluconato (0,2% p/v) come controllo positivo e i risultati dello studio hanno mostrato che il gel dentale contenente estratto di neem ha ridotto significativamente l’indice di placca e conta batterica rispetto a quella del gruppo di controllo [113]. Uno studio ha dimostrato che, nei test di guarigione dell’ulcera,

link di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4791507/


link di riferimento: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2468227622000928?via%3Dihub#sec0001

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