Cosa sono i ricombinanti e come si formano?
La mutazione si verifica quando un errore viene incorporato nel genoma virale e la ricombinazione si verifica quando due virus infettano la stessa cellula ospite e si scambiano informazioni genetiche, creando un nuovo virus. I ricombinanti possono emergere quando più varianti infettano la stessa persona (o animale) contemporaneamente (“coinfezione”): ciò consente alle varianti di interagire durante la replicazione, mescolando il loro materiale genetico e formando nuove combinazioni.[173]
La ricombinazione genetica è un meccanismo evolutivo comune tra i coronavirus e si ritiene che sia fondamentale per la diversità dei coronavirus e l’emergere di SARS-CoV-2, MERS-CoV, SARS-CoV e altri coronavirus zoonotici.[182] Gli eventi di ricombinazione genetica si verificano spesso nei serbatoi naturali, portando all’emergere di nuovi virus.
La possibilità che i coronavirus si trasmettano tra le specie rende l’emergere di nuovi virus una minaccia particolare per la salute umana e animale.[183] La ricombinazione consente ai virus di superare la pressione selettiva e di adattarsi a nuovi host e ambienti.[184] Molti ricombinanti non verranno mai diffusi, ma alcuni sì. io
Gli eventi ricombinanti diventano più probabili quando il numero di casi è più alto.[185] Liu et al (2022) osservano che la rapida ed ampia diffusione di SARS-CoV-2 negli esseri umani ha contribuito a un’ulteriore variabilità mutazionale in questo genoma, aumentando le opportunità di ricombinazione futura.[184] La frequenza di creazione di ricombinanti tra due varianti dipende dalla durata della loro co-circolazione, dal tempo fino alla clearance virale e dal numero di persone esposte a entrambi i virus.[186]
Da notare, molti dei ricombinanti emergenti sono stati indicati come Deltacron, tuttavia questo termine è anche ampiamente utilizzato nella stampa popolare come termine generico che si riferisce a qualsiasi ricombinante Delta/Omicron. ‘Deltacron’ è un termine non scientifico e semplicistico perché ci sono molti possibili ricombinanti di varie parti dei genomi di Omicron e Delta (cioè diverse versioni di Deltacron). Avere due varianti ricombinate non significa necessariamente che condivideranno le caratteristiche più gravi o preoccupanti di ciascuna variante.
L’OMS continua a monitorare e valutare da vicino il rischio per la salute pubblica associato alle varianti ricombinanti, insieme ad altre varianti di SARS-CoV-2, e fornirà aggiornamenti non appena saranno disponibili ulteriori prove.[6] Il sistema di nomenclatura dinamica Pango fornisce ai virus ricombinanti un’abbreviazione di due lettere che inizia con X.
Sono state segnalate tre varianti ricombinanti SARS-CoV-2 con evidenza di trasmissione da persona a persona: XD (AY.4/BA.1 ricombinante, dove AY.4 è Delta), XE (BA.1/BA.2 ricombinante ) e XF (un altro ricombinante AY.4/BA.1). XE è stato segnalato per la prima volta in Nuova Zelanda il 23 aprile 2022.[188]
La tabella 5 di seguito delinea i lignaggi ricombinanti designati da Pangolin che sono attualmente monitorati dall’UKHSA come parte della scansione dell’orizzonte.[3] Questi ricombinanti sono XD, XE e XF.
Tabella 5: lignaggi ricombinanti XD, XE e XF
| Lignaggio ricombinante | Genitori | Caratteristiche genomiche | Distribuzione geografica e prevalenza | Caratteristiche/ possibile impatto |
| AUTO | Omicron BA.1 e Omicron BA.2 | XE contiene mutazioni BA.1 per NSP1-6 e mutazioni BA.2 per il resto del genoma. Ha anche tre mutazioni che non sono presenti nelle sequenze BA.1 o BA.2: NSP3 C3241T e V1069I e NSP12 C14599T.[1] | L’XE è stata prevalentemente isolata e sequenziata nel Regno Unito, con il primo caso rilevato il 19 gennaio 2022. [3, 7] Il numero totale di casi di XE identificati in Inghilterra al 5 aprile 2022 era di 1.125 casi (1.179 per l’intero Regno Unito). [1] I casi sono distribuiti geograficamente in tutta l’Inghilterra (principalmente a Londra e nell’Inghilterra orientale e sudorientale) e il numero è in aumento.[1] XE mostra prove di trasmissione comunitaria all’interno dell’Inghilterra, sebbene rappresenti <1% del totale dei casi sequenziati al 5 aprile. [1] XE è stato segnalato per la prima volta in Nuova Zelanda il 23 aprile 2022.[188] | L’analisi più recente dell’UKHSA, utilizzando i dati fino al 30 marzo 2022, ha rilevato che XE ha un tasso di crescita del 12,6% superiore a quello di BA.2.[1] UKHSA rileva che questa stima non è rimasta coerente poiché sono stati aggiunti nuovi dati e non può essere interpretata come una stima accurata del vantaggio di crescita.[1] L’OMS ha dichiarato il 5 aprile che si stima che XE abbia un vantaggio di trasmissione del 10% circa rispetto a BA.2, tuttavia questo risultato richiede un’ulteriore conferma.[189] |
| XD [185] | Delta e Omicron BA.1 | Il lignaggio ricombinante XD è un genoma Delta AY.4 che ha acquisito una sequenza di spike di Omicron BA.1 (posizioni nucleotidiche da 21.643 a 25.581). XD contiene la mutazione unica NSP2: E172D.[3] | XD è presente in diversi paesi europei ma dal 1 aprile non è stato rilevato nel Regno Unito.[1] La prima data di raccolta per i campioni XD è gennaio 2022. L’UKHSA ha riferito che un totale di 68 campioni XD in GISAID soddisfacevano la definizione XD il 1 aprile, di cui 66 provenienti dalla Francia, uno dai Paesi Bassi e uno dal Belgio.[1] | Il rapporto epidemiologico settimanale dell’OMS del 29 marzo affermava che nessuna nuova prova indica che l’XD sia associato a una maggiore trasmissibilità o a esiti più gravi.[6] XD, che ha un gene Omicron S incorporato in un genoma Delta, è presente principalmente in Francia ma non è stato rilevato nel Regno Unito. Sebbene il numero totale di genomi sia ancora piccolo, è stato designato sulla base del fatto che i dati pubblicati dalla Francia suggeriscono che potrebbe essere biologicamente distinto.[1] |
| XF | Delta e Omicron BA.1 | Il lignaggio XF è un ricombinante di Delta e BA.1 con un punto di rottura vicino alla fine di NSP3 (nucleotide 5.386). | Nel Regno Unito, dal 7 gennaio 2022 sono stati identificati e convalidati 39 campioni di sequenze come parte del lignaggio XF.[3] XF ha causato un piccolo cluster nel Regno Unito, ma non è stato rilevato da metà febbraio.[3] Attualmente non ci sono prove per campioni XF provenienti da paesi non britannici su GISAID. | Data la mancanza di prove per recenti campioni britannici di questo lignaggio, si ritiene improbabile che sia associato a una crescita sostenuta della comunità.[3] |
L’UKHSA ha anche notato un ricombinante BA.1/BA.2 (con mutazione unica C3583T) come segnale attualmente in fase di monitoraggio e indagine.[1]
Tabella 1: Panoramica delle varianti SARS-CoV-2 di interesse per la salute pubblica
Tabella aggiornata: 24 aprile 2022
| Lignaggio Pango | Etichetta dell’OMS | Etichetta UKHSA | Designazione UKHSA | I primi campioni documentati | Distribuzione |
| B.1.1.7 | Alfa | V-20DEC-01 (precedentemente VOC-20DEC-01) | Variante (in precedenza una variante di interesse) | Regno Unito, settembre 2020 [6] | Rilevato nel Regno Unito nelle ultime 12 settimane all’8 aprile.[1] |
| B.1.617.2 e sottolinee | Delta | V-21APR-02 (precedentemente VOC-21APR-02) | Variante (in precedenza una variante di interesse) | India, ottobre 2020 [6] | Rilevato nel Regno Unito nelle ultime 12 settimane all’8 aprile.[1] |
| B.1.1.529/BA.1 | Omicron | VOC-21NOV-01 | Variante di preoccupazione | Rilevato nel Regno Unito nelle ultime 12 settimane all’8 aprile.[1] | |
| B.1.1.529/BA.2 | Omicron | VOC-22JAN-01 | Variante di interesse (in precedenza una variante oggetto di indagine) | Rilevato nel Regno Unito nelle ultime 12 settimane all’8 aprile.[1] | |
| AY.4.2 | V-21OCT-01 (precedentemente VUI-21OCT-01) | Variante (precedentemente una variante sotto indagine) – *AY.4.2 è un sotto-lignaggio all’interno di Delta che è stato assegnato come variante distinta da UKHSA. | Rilevato nel Regno Unito nelle ultime 12 settimane all’8 aprile.[1] | ||
| B.1.640 | – | – | Segnale in monitoraggio (in precedenza Variante in monitoraggio) | Più paesi, settembre 2021 [6] | Rilevato nel Regno Unito nelle ultime 12 settimane all’8 aprile.[1] |
| BA.3 | – | – | Segnale in monitoraggio (in precedenza Variante in monitoraggio) | Rilevato nel Regno Unito nelle ultime 12 settimane all’8 aprile.[1] | |
| Lignaggi ricombinanti Delta e Omicron (Regno Unito) | – | Segnale in monitoraggio (in precedenza Variante in monitoraggio) | Regno Unito, febbraio-2022 [6] | Rilevato nel Regno Unito nelle ultime 12 settimane all’8 aprile.[1] | |
| B.1.351 | Beta | V-20DEC-02 | Designazione poco chiara (Variante o Variante di interesse) | Sudafrica, maggio-2020 [6] | Rilevato in GISAID, ma non nel Regno Unito, nelle ultime 12 settimane all’8 aprile.[1] |
| P.1 | Rimosso dall’elenco UKHSA | Rimosso dall’elenco UKHSA | Brasile, novembre 2020 [6] | ||
| B.1.621 | Mu | V-21JUL-01 (precedentemente VUI-21JUL-01) | Variante (precedentemente Variante in corso di indagine) | Colombia, gennaio 2021 [6] | Rilevato in GISAID, ma non nel Regno Unito, nelle ultime 12 settimane all’8 aprile.[1] |
| AY.119.2/BA.1.1 Ricombinante | Segnale sotto monitoraggio | Rilevato in GISAID, ma non nel Regno Unito, nelle ultime 12 settimane all’8 aprile.[1] | |||
| XD Ricombinante (Delta x BA.1) | V-22APR-01 | Variante (precedentemente segnale sotto monitoraggio) | Francia, gennaio 2022 [6] | Rilevato in GISAID, ma non nel Regno Unito, nelle ultime 12 settimane all’8 aprile.[1] | |
| XE ricombinante (BA.1 x BA.2) | V-22APR-02 | Variante | Primo caso rilevato il 19 gennaio 2022. [3, 7] | Rilevato nel Regno Unito nelle ultime 12 settimane all’8 aprile.[1] | |
| B.1.617.3 | V-21APR-03 | Variante | Rilevato nel Regno Unito nelle ultime 12 settimane all’8 aprile.[1] | ||
| BA.1/BA.2 Ricombinante (con mutazione unica C3583T) | Segnale in monitoraggio | Rilevato nel Regno Unito nelle ultime 12 settimane all’8 aprile.[1] | |||
| XF ricombinante | Segnale in monitoraggio | Rilevato nel Regno Unito nelle ultime 12 settimane all’8 aprile.[1] | |||
| B.1.1.529/BA.4 | Sotto-lignaggio Omicron BA.4 | V-22APR-03 | Variante | Rilevato nel Regno Unito nelle ultime 12 settimane all’8 aprile.[1] | |
| B.1.1.529/BA.5 | Sotto-lignaggio Omicron BA.5 | V-22APR-04 | Variante | Rilevato nel Regno Unito nelle ultime 12 settimane all’8 aprile.[1] |
Panoramica di Omicron
Come altre varianti, la variante Omicron (B.1.1.529) comprende una serie di lignaggi e sotto-lignaggi.[8] Ciò include BA.1, BA.2, BA.3, BA.4, BA.5 e lignaggi discendenti, nonché BA.1/BA.2 forme ricombinanti circolanti come XE.[5] Esiste un gran numero di mutazioni che differenziano le varianti di Omicron da altri lignaggi noti di SARS-CoV-2.[9] BA.2 e BA.3 sono evolutivamente legati a BA.1[9] e BA.4 e BA.5 sono evolutivamente legati a BA.2.[1]
La variante Omicron è stata rilevata per la prima volta nel novembre 2021 ed è stata associata a una rapida recrudescenza dei casi di COVID-19 in Sud Africa.[9] La variante Omicron porta oltre 30 mutazioni nella glicoproteina spike e si è diffusa rapidamente anche nelle regioni con alti livelli di immunità della popolazione.[9] Entro tre giorni dal caricamento del primo genoma, l’OMS lo aveva designato come la quinta variante preoccupante di SARS-CoV-2 (Omicron, B.1.1.529).[9] Entro tre settimane la variante era stata identificata in 87 paesi.[9]
La differenziazione definitiva di BA.1 da BA.2 richiede il sequenziamento dell’intero genoma (WGS). Tuttavia, poiché il genoma di Omicron (lignaggio BA.1) contiene la delezione dello spike nella posizione 69-70 che è associata al fallimento del bersaglio del gene S (SGTF) in alcuni test PCR ampiamente utilizzati, i modelli SGTF possono essere utilizzati per valutare la diffusione di Lignaggio Omicron BA.1. Il genoma BA.2 è generalmente positivo al target del gene S, ma al 30 marzo 2022 l’UKHSA ha riferito che lo 0,16% dei campioni di BA.2 sequenziati presentava la delezione nella posizione 69-70.[1]
Il sotto-lignaggio di Omicron BA.3 è attualmente molto raro. Ha l’eliminazione SGTF (Δ69-70), quindi può essere rilevato utilizzando test PCR che rilevano SGTF. Ci sono pochi dati su BA.3. BA.3 è un sotto-lignaggio di Omicron (B.1.1.529). L’indagine preliminare suggerisce che BA.3 non ha mutazioni specifiche nella proteina spike, ma è una combinazione delle mutazioni trovate in BA.1 e BA.2.[13] Simile a BA.1, BA.3 ha l’eliminazione SGTF (Δ69-70), il che significa che può essere rilevato utilizzando test PCR che rilevano SGTF, come TaqPath di Thermo Fisher e non presenta gli stessi problemi di BA.2 discussi sopra in relazione ai test PCR. ( link ) BA.3 è attualmente molto raro, al 24 gennaio 2022 sono state rilevate 85 sequenze nel lignaggio BA.3 da quando è stato identificato il lignaggio ( link) ed è più comunemente segnalato in Polonia, Sud Africa e Regno Unito ( link ).
Due nuove varianti all’interno del lignaggio Omicron sono state recentemente identificate e denominate BA.4 e BA.5. Questi sono stati classificati dal VTG il 6 aprile 2022 rispettivamente come V-22APR-03 e V-22APR-04.[1] Il 12 aprile 2022, l’OMS ha annunciato che BA.4 e BA.5 erano stati aggiunti al loro elenco di varianti per il monitoraggio. Il monitoraggio è necessario per comprendere eventuali effetti delle loro mutazioni e se questi aiuteranno il virus a eludere il sistema immunitario nelle persone con immunità naturale o indotta dal vaccino. In questa fase non è noto quale effetto sulla trasmissibilità o sulla gravità della malattia abbiano queste mutazioni.
Prevalenza di Omicron e suoi sotto-lignaggi
La variante Omicron altamente trasmissibile continua ad essere la variante dominante in circolazione a livello globale e ha rapidamente sostituito tutte le altre varianti circolanti in quasi tutti i paesi in cui è stata segnalata.[14] L’aggiornamento epidemiologico settimanale dell’OMS del 20 aprile ha rilevato che Omicron rappresentava il 99,5% delle 313.715 sequenze caricate su GISAID nell’ultimo periodo di 30 giorni (16 marzo-14 aprile 2022). Le sequenze rimanenti erano Delta (<0,1%) o sequenze non assegnate a un lignaggio Pango (0,4%).[15] Tuttavia, l’OMS osserva che queste tendenze dovrebbero essere interpretate tenendo in debita considerazione i limiti dei sistemi di sorveglianza.[15]
BA.1 era responsabile dell’aumento iniziale di Omicron e ora viene sostituito da BA.2 a livello globale.[4]
- L’OMS ha precedentemente riferito che la prevalenza di BA.2 tra i casi di Omicron sequenziati presentati a GISAID è in costante aumento e che al 22 febbraio 2022, 18 paesi hanno segnalato una predominanza di BA.2 (>50%).[16 ] L’OMS rileva differenze significative tra le regioni, con la regione del sud-est asiatico che riporta la prevalenza più alta di BA.2 tra le sequenze di Omicron (44,7%) e la regione delle Americhe che riporta la prevalenza più bassa (1%), anche se è probabile che ciò sia influenzata dalla capacità di condurre un sequenziamento diffuso dell’intero genoma in molti paesi.[17]
- Secondo l’UKHSA, in Inghilterra tra il 27 marzo e il 3 aprile 2022, l’88,5% dei genomi sequenziati erano Omicron lignaggio BA.2 (VOC-22JAN-01), l’11% erano Omicron BA.1 (VOC-21NOV-01) e 0,5% erano altre varianti.[1]
- Le proiezioni del CDC per la settimana terminata il 9 aprile 2022 hanno stimato che il 100% dei lignaggi negli Stati Uniti sono Omicron, con il lignaggio Omicron predominante che continua ad essere BA.2.[18] La proporzione nazionale di BA.2 era prevista per l’85,9% [18] (rispetto al 53,9% del 1 aprile [19]), BA.1.1 13,1% e BA.1 e BA.3 1,0% insieme.[18]
Nuovi segnali
Il rischio di varianti emergenti clinicamente significative è considerato alto, secondo l’OMS.[6] L’OMS ha espresso preoccupazione per il fatto che negli ultimi mesi alcuni paesi abbiano ridotto significativamente i test SARS-CoV-2. Avvertono che, a meno che non vengano mantenuti solidi sistemi di sorveglianza, i paesi potrebbero perdere la capacità di interpretare accuratamente le tendenze epidemiologiche, attuare le misure appropriate necessarie per ridurre la trasmissione e monitorare e valutare l’evoluzione del virus.[14]
Tabella 4: BA.4 e BA.5
| Variante | Caratteristiche genomiche | Distribuzione geografica e prevalenza | Caratteristiche/ possibile impatto |
| BA.4 | BA.4 condivide tutte le mutazioni e le eliminazioni con il lignaggio BA.2 tranne le seguenti: S: eliminazione 69/70, NSP4: L438F ripristinato a WT (tipo selvaggio), S:L452R, F486V, Q493 (WT), ORF 6: D61 (WT), ORF 7b: L11F e N: P151S.[1] | BA.4 è stato trovato in più paesi, con la prevalenza più alta in Sud Africa, dove il primo campione noto è stato raccolto il 10 gennaio 2022.[1] Per i campioni sequenziati e identificati in GISAID tra il 10 gennaio 2022 e il 30 marzo 2022, la prevalenza è stata riportata come segue: Sud Africa (45 genomi), Danimarca (3), Botswana (2), Inghilterra (1) e Scozia (1). [1] I media hanno riferito che BA.4 e BA.5 stanno crescendo rapidamente in Sud Africa ( link ). A Gauteng ci sono state segnalazioni informali di circa il 60% dei casi di COVID-19 essendo BA.4 al 1 aprile 2022.( link ) | Sebbene il numero di casi sia relativamente basso, la diffusione geografica indica che la variante sta trasmettendo con successo.[1] In un rapporto informale di Gauteng, è stato osservato che BA.4 ha un tasso di crescita di 0,09 al giorno, simile a BA.2. ( collegamento ) La mutazione sul picco (eliminazione 69/70) è associata al fallimento del bersaglio del gene S. Ciò avrà implicazioni per il rilevamento. [1] Lo Spike L452R è stato associato a un aumento dell’infettività e all’aumento della fusione cellulare.[179] Mutazioni alla proteina spike L442R in BA.4 sono state osservate in altre varianti tra cui Delta, Epsilon, Kappa e BA.5. Questa mutazione sembrava avere un ruolo nell’aumento della diffusione di Delta. Ci sono preoccupazioni che la variante BA.4 possa avere le proprietà di evasione immunitaria di BA.2 e l’aumentata trasmissibilità di Delta.( link ) |
| BA.5 | Condivide tutte le stesse mutazioni/cancellazioni di BA.4 eccetto quanto segue: M: D3N; ORF 7b: L11 (WT); N: P151 (WT); SNP sinonimi: A27038G e C27889T.[1] | Tra il 25 febbraio 2022 e il 25 marzo 2022 sono state segnalate 27 sequenze del lignaggio BA.5.[1] Tutti i casi BA.5 provenivano dal Sud Africa. Ciò è più evidente nel KwaZulu-Natal, dove la segnalazione informale suggerisce che il 55% dei casi di COVID-19 è stato segnalato come BA.5. ( collegamento ) | A causa delle somiglianze nelle mutazioni, BA.5 ha implicazioni simili a BA.4. BA.5 non ha la diffusione geografica di BA.4 in questa fase.[1] Ha un tasso di crescita osservato simile di 0,11 nella posizione del focus primario. Questo è paragonabile ai tassi di crescita visti in BA.4 e BA.2. |
