SARS-CoV-2 provoca disregolazione timica

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Un nuovo studio condotto da ricercatori indiani del Translational Health Science and Technology Institute-India, del Reginal Center Biotechnology -India e dell’All India Institute of Medical Sciences ha scoperto che il coronavirus SARS-CoV-2 provoca disregolazione e atrofia timica che provocano linfopenia e cambiamenti nel repertorio dei recettori dei linfociti T periferici.

I risultati dello studio sono stati pubblicati su un server di prestampa: Research Square ed è attualmente in fase di revisione paritaria.
https://www.researchsquare.com/article/rs-1581769/v1

SARS-CoV-2, segnalato per la prima volta a Wuhan, in Cina, nel dicembre 2019, ha finora infettato circa il 6,3% della popolazione mondiale totale con un tasso di mortalità di circa l’1,23% rispetto al 18 aprile 2022 (https://covid19.who. int/). Inoltre, le varianti emergenti di preoccupazione (VoC) dal ceppo ancestrale SARS-CoV-2 hanno portato all’emergenza sporadica di morbilità e mortalità correlate a COVID-19 in tutto il mondo.

Mentre la maggior parte dei casi clinici riporta patologie polmonari associate a polmonite e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), un numero crescente di evidenze suggerisce manifestazioni cardiovascolari, gastrointestinali, renali, neurologiche ed endocrinologiche dell’infezione da SARS-CoV-2 1–4.

I casi clinici di COVID-19 sono anche caratterizzati da linfopenia che è definita da linfodeplezione dei linfociti T 5. Studi precedenti hanno dimostrato che la linfopenia indotta da infezione patogena potrebbe essere correlata all’atrofia timica 6–8.

L’atrofia del timo è descritta come restringimento del timo ed è correlata all’invecchiamento o alla condizione di malattia e porta all’immuno-senescenza (perdita del repertorio di cellule T) e all’infiammazione (cellule T autoreattive) (6-11). Inoltre, la linfopenia dovuta a un’infezione patogena potrebbe verificarsi a causa dell’uccisione cellulare diretta indotta dal patogeno oa causa di cambiamenti nel percorso di sviluppo delle cellule T nel timo.

Sono stati suggeriti diversi meccanismi per l’atrofia timica indotta da agenti patogeni che è governata dall’ingresso e dall’infezione del virus. Ad esempio l’atrofia timica da infezione da virus dell’influenza A è mediata dalla citochina IFN-γ o dalla citotossicità delle cellule NK e provoca una selezione negativa alterata 7,12. Per il virus dell’influenza aviaria ad alta patogenicità (HPAIV), l’atrofia del timo si verifica a causa della ridotta selezione negativa dei linfociti T e del coinvolgimento dei glucocorticoidi 13,14.

Per l’infezione cronica causata dal virus dell’epatite C, l’infezione da HIV, ecc., la distruzione del timo avviene solitamente attraverso i linfociti T CD8 e provoca una selezione negativa alterata 15,16. Precedenti studi clinici post mortem hanno suggerito cambiamenti nella struttura del timo che possono portare a cambiamenti nella produzione del timo dopo COVID-19 6,11,17.

Tuttavia, l’evidenza diretta dell’atrofia del timo e del meccanismo in essa coinvolto non è stata segnalata principalmente a causa della mancanza di uno studio su modelli animali. Il criceto siriano dorato e i topi transgenici ACE2 umanizzati sono due modelli utilizzati di routine per l’infezione da SARS-CoV-2 che imita la patologia del tratto respiratorio superiore e inferiore. È interessante notare che diversi rapporti hanno indicato che COVID-19 porta a patologie extrapolmonari che vanno da gastrointestinali, cardiovascolari, neurologiche, ecc. sia nei criceti che nei topi hACE2 18,19.

Mentre i topi hACE2 infettati da SARS-CoV-2 sviluppano COVID-19 acuto e alla fine soccombono all’infezione, il criceto rappresenta un modello da lieve a moderato per COVID-19 e ha dimostrato di iniziare a riprendersi dopo il giorno 6-7 dell’infezione 19-22.

Nel presente studio, abbiamo utilizzato il modello di criceto siriano dorato e topi hACE2 per l’infezione da SARS-CoV-2 per studiare la causa della linfopenia osservata nei pazienti COVID-19.

Abbiamo osservato una grave atrofia timica nei topi hACE2 infettati da SARS-CoV-2. Il profilo immunitario dei timociti ha suggerito frequenze distorte della popolazione DN e DP e un percorso di sviluppo delle cellule T alterato rappresentato da cambiamenti nelle frequenze CD44 vs CD25.

La perdita di cellule T è risultata essere dovuta all’apoptosi ed è stata mediata da IFN-γ come neutralizzazione dell’atrofia timica abrogata da IFN-γ. Il salvataggio dell’atrofia timica è stato osservato anche con il farmaco antivirale remdesivir (RDV) che riduce la carica virale. È interessante notare che i criceti infetti non sviluppano una grave atrofia del timo.

Anche una grave atrofia timica era assente dall’infezione da Omicron nei topi hACE-Tg, tuttavia l’infezione della variante Delta sembra peggiorare l’atrofia timica. Infine, abbiamo dimostrato che l’anticorpo P4A2, che è stato recentemente segnalato come un effetto anticorpale ampiamente neutralizzante SARS-CoV-2 contro la variante Delta, i topi trattati sono stati salvati dall’atrofia timica e non hanno mostrato uno sviluppo delle cellule T alterato.

Insieme, forniamo la prima prova diretta dell’atrofia timica indotta dall’infezione da SARS-CoV-2 e mostriamo che il meccanismo dell’atrofia timica è attraverso l’IFN-γ. Inoltre, mostriamo questo sviluppo alterato delle cellule T come fattore che contribuisce al profilo disregolato delle cellule T periferiche. I nostri risultati forniscono un meccanismo per l’induzione della linfopenia e possono spiegare la diminuzione dell’immunità dei linfociti T dopo COVID-19 a causa della perdita del repertorio TCR.

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