La ketamina agisce come un rapido antidepressivo aumentando l’attività del piccolissimo numero di neuroni neonati

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La ketamina è il più veloce degli antidepressivi, funziona in poche ore rispetto agli antidepressivi più comuni che possono richiedere diverse settimane. Ma la ketamina può essere somministrata solo per un periodo di tempo limitato a causa dei suoi numerosi effetti collaterali.

Ora, un nuovo studio della Northwestern Medicine identifica per la prima volta esattamente come la ketamina agisce così rapidamente e come potrebbe essere adattata per l’uso come farmaco senza gli effetti collaterali.

Lo studio sui topi mostra che la ketamina funziona come un antidepressivo rapido aumentando l’attività del piccolissimo numero di neuroni neonati, che fanno parte di una neurogenesi in corso nel cervello.

I nuovi neuroni vengono prodotti sempre a un ritmo lento. È noto che l’aumento del numero di neuroni porta a cambiamenti comportamentali. Altri antidepressivi agiscono aumentando il tasso di neurogenesi, in altre parole, aumentando il numero di neuroni. Ma questo richiede settimane per accadere.

Al contrario, la ketamina produce cambiamenti comportamentali semplicemente aumentando l’attività dei nuovi neuroni esistenti. Questo può accadere immediatamente quando le cellule vengono attivate dalla ketamina.

“Abbiamo ristretto la popolazione di cellule a una piccola finestra che è coinvolta”, ha detto l’autore principale dello studio, il dottor John Kessler, professore di neurologia presso la Northwestern University Feinberg School of Medicine e Ken e Ruth Davee Professore di biologia delle cellule staminali.

“Questo è importante perché quando si somministra la ketamina ai pazienti ora, colpisce più regioni del cervello e provoca molti effetti collaterali negativi. Ma poiché ora sappiamo esattamente quali cellule vogliamo prendere di mira, possiamo progettare farmaci per concentrarci solo su quelle cellule”.

Gli effetti collaterali della ketamina includono visione offuscata o doppia, nausea, vomito, insonnia, sonnolenza e dipendenza.

Lo studio è stato pubblicato di recente su Nature Communications.

Obiettivo per sviluppare un antidepressivo più veloce

“L’obiettivo è sviluppare un antidepressivo che non impiega tre o quattro settimane per funzionare perché le persone non stanno bene durante quel periodo di tempo”, ha detto Kessler. “Se sei gravemente depresso e inizi a prendere la tua droga e non succede nulla, questo è di per sé deprimente. Avere qualcosa che funziona subito farebbe una grande differenza”.

I neuroni neonati agiscono come un fiammifero per accendere l’attività nei neuroni

“Dimostriamo che la neurogenesi è responsabile degli effetti comportamentali della ketamina”, ha detto Kessler. “Il motivo è che questi neuroni appena nati formano sinapsi (connessioni) che attivano le altre cellule dell’ippocampo. Questa piccola popolazione di cellule agisce come un fiammifero, accendendo un fuoco che accende un mucchio di attività in molte altre cellule che producono gli effetti comportamentali.

“Tuttavia, non è stato compreso che gli stessi cambiamenti comportamentali possono essere ottenuti aumentando l’attività dei nuovi neuroni senza aumentare la velocità con cui nascono”, ha detto Kessler. “Questo ovviamente è un effetto molto più rapido.”

Per lo studio, gli scienziati della Northwestern hanno creato un topo in cui solo la piccolissima popolazione di neuroni neonati aveva un recettore che permetteva a queste cellule di essere silenziate o attivate da un farmaco che non influiva su altre cellule del cervello. Gli scienziati hanno dimostrato che se hanno messo a tacere l’attività di queste cellule, la ketamina non ha funzionato più.

Ma se hanno usato il farmaco per attivare questa popolazione di cellule, i risultati rispecchiavano quelli della ketamina. Ciò ha dimostrato in modo definitivo che è l’attività di queste cellule responsabile degli effetti della ketamina, ha detto Kessler.


Sebbene la ketamina possa esercitare un rapido effetto antidepressivo, i sintomi riemergono quando gli effetti di una singola dose diminuiscono e la somministrazione ripetuta anche di basse dosi può creare dipendenza e effetti deleteri 8-10. Per aggirare i limiti dell’uso della ketamina, c’è stato un grande interesse nello studio di altri farmaci e bersagli per suscitare una risposta antidepressiva rapida simile con meno rischi. Tuttavia, finora pochi altri farmaci hanno prodotto effetti paragonabili alla velocità e all’entità della ketamina 74,75.

L’identificazione di una singola popolazione cellulare in un’area del cervello che può essere mirata per imitare l’attività antidepressiva della ketamina può potenzialmente aiutare con lo sviluppo di farmaci che non producono tanti effetti collaterali come la ketamina, che esercita effetti in più aree del cervello.

In questo studio, abbiamo modulato selettivamente l’attività dei neuroni dei granuli immaturi (ABIN) nati da adulti nel topo DG per determinare la natura del contributo degli ABIN ai rapidi effetti comportamentali della ketamina. L’uso di DREADD (hM4Di e hM3Dq) ha fornito un mezzo per regolare in modo specifico l’attività degli ABIN evitando i potenziali effetti confondenti dell’alterazione della neurogenesi, della modifica del numero di ABIN, della compensazione nei modelli di sviluppo o del danno alla nicchia neurogena.

La perdita dell’attività di ABIN nella DG ha bloccato i cambiamenti comportamentali indotti dalla ketamina, indicando che l’attivazione di ABIN è necessaria per questi cambiamenti. Al contrario, l’attivazione degli ABIN è stata sufficiente per indurre effetti comportamentali della stessa qualità e entità della ketamina, indicando che l’attività dell’ABIN è, di per sé, sufficiente a produrre i cambiamenti comportamentali osservati dopo il trattamento con ketamina.

Abbiamo anche osservato che l’attività di ABIN è ridotta da NBQX, un noto inibitore degli effetti antidepressivi della ketamina che agisce tramite il blocco degli AMPAR 23,24,73, indicando che l’attività di AMPAR è un segnale a monte che attiva gli ABIN. Presi insieme, questi dati dimostrano che l’attivazione degli ABIN nella DG dell’ippocampo è sia necessaria che sufficiente per i rapidi effetti comportamentali della ketamina.

Nei mammiferi, la neurogenesi adulta si verifica nel giro dentato dell’ippocampo e nella zona sottoventricolare e prove sostanziali collegano la disfunzione della nicchia neurogena dell’ippocampo al disturbo depressivo maggiore (MDD). La neurogenesi dell’ippocampo diminuisce con la MDD e aumenta con il trattamento antidepressivo 32–34,76. L’aumento della neurogenesi può salvare gli effetti dello stress cronico mentre l’inibizione della neurogenesi blocca gli effetti migliorativi degli antidepressivi 32,35-37.

La ketamina induce numerosi effetti sull’ippocampo, sia rapidamente (p. es., aumento delle spine dendritiche 77 e riduzione dell’input inibitorio sinaptico78) sia dopo un ritardo (p. es., aumento della neurogenesi 79). Studi in vitro hanno dimostrato che l’applicazione diretta della ketamina alle fette dell’ippocampo induce il potenziamento sinaptico 20,26,74,80-83 o l’attivazione delle cellule piramidali 78, agendo direttamente sui recettori NMDA dell’ippocampo.

Tuttavia, in vivo, gli effetti comportamentali della ketamina richiedono alterazioni in numerose regioni del cervello, suggerendo che i circuiti oltre l’ippocampo sono necessari per l’ultimo effetto comportamentale della ketamina. Il nostro lavoro collega queste osservazioni suggerendo come numerosi segnali possano convergere sull’ippocampo e produrre un effetto antidepressivo.

Gli ABIN regolano i circuiti della DG, in particolare regolando l’attività dei neuroni dei granuli maturi in base ai loro partner presinaptici 84. Come recensito da Doan et al. Nel 2019, gli ABIN stabiliscono sinapsi glutamatergiche sugli interneuroni GABAergici ilari per inibire le cellule granulari mature, indebolendo le correnti sinaptiche inibitorie attraverso un meccanismo diverso85. In questo modo, le alterazioni nell’attività di ABIN possono modulare i circuiti DG esistenti per provocare effetti a valle.

Un lavoro recente dimostra che la segnalazione alle sinapsi CA3-CA1 dell’ippocampo, a valle della DG, è essenziale per il potenziamento a lungo termine indotto dalla ketamina78,83, fornendo un altro evento in questa cascata che supporta il ruolo dei circuiti dell’ippocampo nei rapidi effetti antidepressivi. È necessario un lavoro futuro per esaminare se una maggiore attività di ABIN porti a cambiamenti nella segnalazione di CA3-CA1 dopo il trattamento con ketamina.

L’ippocampo dorsale e ventrale regolano diversi comportamenti e circuiti neuronali 86-92. Il nostro lavoro suggerisce che la ketamina a basse dosi agisca prevalentemente sull’ippocampo ventrale. Ciò è coerente con l’osservazione che i pazienti a cui è stata somministrata una singola somministrazione di ketamina a basso dosaggio mostrano alcuni effetti cognitivi negativi iniziali, ma dopo 24 h persistono solo i cambiamenti affettivi antidepressivi71. Data l’associazione tra l’ippocampo dorsale e la cognizione e l’ippocampo ventrale e l’umore, i nostri risultati forniscono una possibile spiegazione per gli effetti prevalentemente correlati all’umore della ketamina.

L’ippocampo svolge anche un ruolo negli effetti antidepressivi sostenuti della ketamina. Dopo una singola dose di ketamina, i pazienti continuano a manifestare effetti antidepressivi molto tempo dopo che il farmaco è stato metabolizzato ed escreto 93, implicando processi che sopravvivono alla presenza del farmaco. Nei roditori, l’antagonismo NMDAR aumenta la neurogenesi 94 e gli effetti comportamentali sostenuti della ketamina sono bloccati dall’ablazione della nicchia neurogena95, suggerendo che la DG contribuisce sia ai meccanismi acuti che a quelli sostenuti dell’azione della ketamina.

I nostri dati confermano il lavoro precedente che ha dimostrato che la neurogenesi non deve essere alterata per realizzare l’effetto acuto della ketamina, poiché le cellule progenitrici neurali, che non sono ancora diventate neuroni immaturi al momento del trattamento con ketamina, non contribuiscono agli effetti acuti41. Il nostro lavoro dimostra che alterare l’attività, ma non il numero, degli ABIN media i rapidi effetti della ketamina. Tuttavia, gli effetti a lungo termine della ketamina possono essere influenzati da cambiamenti nella neurogenesi.

Il nostro uso del farmaco NBQX evidenzia che l’aumento dell’attività di ABIN indotto dalla ketamina dipende dall’attività di AMPAR. Anche il potenziamento dell’AMPAR e la modulazione allosterica positiva hanno effetti antidepressivi, ma non hanno la stessa durata o entità della ketamina96,97.

È necessario un ulteriore lavoro per determinare i siti critici degli effetti del recettore AMPAR, sia a monte dell’ippocampo, sia anche sugli stessi ABIN. L’attività dell’AMPAR in diverse regioni del cervello (p. es., corteccia prefrontale mediale, mPFC) è necessaria per gli effetti acuti della ketamina e può fornire un input importante ai circuiti della DG 20,24,73. Tuttavia, gli ABIN stessi esprimono sia NMDAR che AMPAR 53,98,99, quindi è possibile che gli AMPAR nell’ippocampo o nella DG stessa stiano mediando direttamente alcuni degli effetti della ketamina. Potrebbero essere necessari studi di tracciamento neuronale retrogrado abbinati a knockout condizionali e specifici dell’AMPAR per determinare quali popolazioni cellulari sono responsabili dell’attività AMPAR che stimola gli ABIN.

L’attivazione degli ABIN utilizzando hM3Dq ha ricapitolato gli effetti della ketamina sulla varietà di comportamenti testati qui. Tuttavia, il comportamento e la cognizione hanno molte sfaccettature ed è possibile che ci siano differenze di segnalazione comportamentali o a valle tra l’attivazione di hM3Dq e il trattamento con ketamina che non abbiamo visto nell’assortimento di test che abbiamo utilizzato. Mentre il nostro paradigma di test è stato informato da numerosi studi pubblicati in precedenza e includeva test comportamentali simili alla depressione dipendenti dalla DG e test comportamentali simili all’ansia, che in somma valutavano i comportamenti spaziali, sociali e legati alla memoria, il lavoro futuro potrebbe includere una valutazione dettagliata di possibili differenze negli effetti avversi (p. es., dipendenza ed edonismo) tra il trattamento con ketamina e l’attivazione di ABIN, soprattutto perché un rischio chiave dell’uso di ketamina è il potenziale di dipendenza.

Diverse vie di segnalazione sembrano essere coinvolte nei comportamenti antidepressivi indotti dalla ketamina rispetto a quelli che creano dipendenza100 e studi di tracciamento potrebbero anche aiutare a identificare se l’attivazione cellulare regola in modo differenziale l’equilibrio dell’attività e la modifica dei circuiti neuronali.

Rapporti precedenti hanno dimostrato che la ketamina altera i circuiti tra l’mPFC e altre aree del cervello101,102 e, in effetti, che l’attività di un ippocampo ventrale sul percorso dell’mPFC è alla base dell’effetto antidepressivo acuto della ketamina102. Questi studi supportano fortemente le nostre conclusioni e informano la nostra ipotesi che l’aumentata attività dei neuroni immaturi regoli questo circuito inibendo i neuroni maturi, che a loro volta forniscono segnali alterati ai percorsi a valle e alle aree di segnalazione.

Presi insieme, questi risultati stabiliscono la necessità dell’attività dell’ABIN per gli effetti antidepressivi della ketamina e la sufficienza di questa attività per indurre questi effetti sulla stessa scala temporale e entità della ketamina, fornendo una solida base per studi futuri incentrati sul targeting degli ABIN e dei percorsi che regolarli.

link di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9098911/


Ulteriori informazioni:  Radhika Rawat et al, Ketamina attiva i neuroni dei granuli immaturi nati da adulti per alleviare rapidamente comportamenti simili alla depressione nei topi,  Nature Communications  (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-30386-5

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