Glutatione: effetti antietà

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Il glutatione è un antiossidante presente in quasi tutte le cellule del corpo, e svolge un ruolo nella disintossicazione di farmaci e xenobiotici.1 Inoltre, il glutatione ridotto (GSH) agisce come donatore di idrogeno nella disintossicazione del perossido di idrogeno.2

Come integratore alimentare, il GSH possiede vari effetti sistemici come il miglioramento delle anomalie epatiche,3,4 miglioramento delle complicanze diabetiche,5 protezione dalle infezioni virali,6 e attività antitumorale.7,8 È anche usato per trattare l’autismo.9

Esperimenti in vitro hanno dimostrato che il glutatione è correlato alla melanogenesi.10–13 Le sue proprietà antimelanogeniche derivano da una varietà di meccanismi tra cui la stimolazione della sintesi della feomelanina piuttosto che l’eumelanina più scura, i suoi effetti antiossidanti14 e l’interferenza con il traffico intracellulare di enzimi melanogeni.15

Il glutatione possiede anche alcune proprietà antietà.16

Il glutatione è generalmente un ingrediente sicuro da utilizzare come integratore alimentare. Uno studio di tossicità orale acuta del GSH nei topi ha rilevato che la dose letale 50 (LD50) era superiore a 5 g/kg, indicando che il glutatione non è tossico. In molti studi clinici non sono state osservate reazioni avverse gravi.9,17-19 Al contrario, può persino invertire gli effetti tossici derivanti dall’assunzione eccessiva di altri aminoacidi.20

Nel corpo umano, il glutatione esiste in due forme, ridotto e ossidato (GSSG), che possono essere facilmente convertite l’una nell’altra. Tuttavia, non è chiaro se le due forme siano fisiologicamente simili, soprattutto per quanto riguarda la melanogenesi. Inoltre, l’efficacia e la sicurezza a lungo termine di entrambe le forme non sono state esaminate sistematicamente.

Il glutatione è considerato un integratore alimentare o per la salute in diversi paesi tra cui Filippine, Malesia, Taiwan e Thailandia, mentre è considerato un agente farmaceutico in Corea, Giappone e Repubblica popolare cinese. Il nostro gruppo aveva precedentemente riportato che la somministrazione orale di GSH (500 mg/die) provocava un alleggerimento del colore della pelle, quando somministrata per 4 settimane.21

L’obiettivo principale di questo studio era di scoprire se il glutatione, nelle forme ridotte e ossidate, mantenga la sua efficacia schiarente della pelle quando somministrato alla dose di 250 mg/die per 12 settimane, dosaggio consentito dalla Thai e Taiwan Food and Amministrazioni dei farmaci.

Fisiologia, produzione e riciclaggio del glutatione

Il glutatione è un tripeptide (cisteina, glicina e acido glutammico) che si trova a livelli sorprendentemente alti (5 millimolari) nella maggior parte delle cellule. Come si può vedere nella Figura 1, questa è la stessa concentrazione nelle cellule di glucosio, potassio e colesterolo! Considerando l’alto livello di attività metabolica richiesta per produrre glutatione, un livello così alto ne sottolinea l’importanza.

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Figura 1

Concentrazione di molecole nelle cellule

Il glutatione esiste nelle cellule in 2 stati: ridotto (GSH) e ossidato (GSSG). Come si può vedere nella Figura 2, il glutatione ossidato è in realtà 2 glutationi ridotti legati insieme agli atomi di zolfo.

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figura 2

Equilibrio tra GSH e GSSG

Il rapporto tra GSH e GSSG determina lo stato redox cellulare delle cellule. Le cellule sane a riposo hanno un rapporto GSH/GSSG >100 mentre il rapporto scende da 1 a 10 nelle cellule esposte allo stress ossidante. Il glutatione è anche riconosciuto come un tampone tiolo che mantiene i gruppi sulfidrilici di molte proteine ​​nella loro forma ridotta. Il glutatione è prodotto esclusivamente nel citosol e attivamente pompato nei mitocondri. GSH è reso disponibile nelle celle in 3 modi:

  1. Sintesi de novo tramite un processo in 2 fasi catalizzato dagli enzimi glutammato cisteina ligasi (GCL) e glutatione sintetasi (richiede ATP).
  2. Rigenerazione di GSSG ossidato a GSH ridotto da parte della glutatione reduttasi (richiede NADPH).
  3. Riciclaggio della cisteina dal glutatione coniugato tramite GGTP (richiede NADPH).

Nota che tutti e 3 richiedono energia. Il tasso di sintesi, rigenerazione e riciclo è determinato principalmente da 3 fattori 8:

  1. La sintesi de novo del glutatione è principalmente controllata dal livello cellulare dell’amminoacido cisteina, la cui disponibilità è la fase limitante la velocità.
  2. L’attività del GCL è in parte regolata dall’inibizione del feedback del GSH.
  3. Se il GSH è esaurito a causa di stress ossidativo, infiammazione o esposizione a xenobiotici, la sintesi de novo di GSH viene sovraregolata principalmente aumentando la disponibilità di cisteina attraverso il riciclaggio di GSSG.

Questi 3 metodi per produrre glutatione possono essere visti nella Figura 3.

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Figura 3

Sintesi e riciclaggio del glutatione 9

Ruolo critico del glutatione nella disintossicazione, nell’infiammazione e molto altro ancora

È difficile sopravvalutare l’importanza del glutatione, i cui ruoli chiave sono riassunti nella Tabella 1. Svolge un ruolo cruciale nella protezione delle macromolecole cellulari dalle specie reattive endogene ed esogene dell’ossigeno e dell’azoto. Mentre estingue direttamente alcuni radicali liberi, forse di maggiore importanza è che si occupa direttamente delle cause dello stress ossidativo come il mercurio e i POP.

Tabella 1

I ruoli critici del glutatione

  • Neutralizzazione chimica diretta dell’ossigeno singoletto, dei radicali idrossilici e dei radicali superossido
  • Cofattore di numerosi enzimi antiossidanti
  • Rigenerazione delle vitamine C ed E
  • Neutralizzazione dei radicali liberi prodotti dal metabolismo epatico di Fase I delle tossine chimiche
  • Una delle circa 7 reazioni epatiche di Fase II, che coniugano gli intermedi attivati ​​prodotti dalla Fase I per renderli solubili in acqua per l’escrezione da parte dei reni
  • Trasporto di mercurio fuori dalle cellule e dal cervello
  • Regolazione della proliferazione cellulare e dell’apoptosi
  • Vitale per la funzione mitocondriale e il mantenimento del DNA mitocondriale (mtDNA)

Il glutatione è coinvolto nella disintossicazione di composti sia xenobiotici che endogeni. Facilita l’escrezione dalle cellule (Hg), facilita l’escrezione dal corpo (POP, Hg) e neutralizza direttamente (POP, molte sostanze chimiche ossidanti). Il glutatione facilita il trasporto delle tossine nella membrana plasmatica mediante almeno 4 diversi meccanismi, il più importante dei quali è la formazione di coniugati S del glutatione. Bassi livelli di attività del glutatione e/o della transferasi sono anche associati all’esposizione cronica a tossine chimiche e alcol, esposizione al cadmio, AIDS/HIV, degenerazione maculare, morbo di Parkinson e altri disturbi neurodegenerativi.

Il glutatione elimina direttamente diversi ossidanti: anione superossido, radicale idrossile, ossido nitrico e radicali di carbonio. Il glutatione disintossica cataliticamente: idroperossidi, perossinitriti e perossidi lipidici.11 Un altro modo in cui il glutatione protegge le cellule dagli ossidanti è attraverso il riciclo delle vitamine C ed E, come mostrato nella Figura 4.10

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Figura 4

Protezione del glutatione tramite il riciclaggio 10

Abbreviazioni: APx = ascorbato perossidasi; CAT = catalasi; DHA = deidroascorbato; DHAR = deidroascorbato reduttasi; MDHA = monodeidroascorbato; MDHAR = monodeidroascorbato reduttasi; GR = glutatione reduttasi; GSH = glutatione ridotto; GSSG = glutatione disolfuro; SOD = superossido dismutasi.

Un’altra indicazione dei ruoli chiave del glutatione nella salute è che l’accumulo di GSSG dovuto allo stress ossidativo è direttamente tossico per le cellule, inducendo l’apoptosi mediante l’attivazione della via SAPK/MAPK.12 L’esaurimento del glutatione innesca l’apoptosi, sebbene non sia chiaro se sia pool mitocondriali o citosol di GSH che sono il fattore determinante.13

Forse il miglior indicatore dell’importanza del glutatione è che i suoi livelli cellulari e mitocondriali sono direttamente associati alla salute e alla longevità.

Applicazioni cliniche

Come mostrato nella Tabella 2, l’esaurimento del GSH è stato implicato in molte malattie degenerative croniche.

Tavolo 2

Malattie associate all’esaurimento del GSH 14

  • Disturbi neurodegenerativi (malattie di Alzheimer, Parkinson e Huntington, sclerosi laterale amiotrofica, atassia di Friedreich)
  • Malattie polmonari (BPCO, asma e sindrome da distress respiratorio acuto)
  • Malattie immunitarie (HIV, malattie autoimmuni)
  • Malattie cardiovascolari (ipertensione, infarto del miocardio, ossidazione del colesterolo)
  • Malattie croniche legate all’età (cataratta, degenerazione maculare, ipoacusia e glaucoma)
  • Malattia del fegato
  • Fibrosi cistica
  • Processo di invecchiamento stesso

L’esaurimento del GSH è stato fortemente associato alle malattie e alla perdita di funzionalità con l’invecchiamento. Uno studio rappresentativo sugli anziani che vivono in comunità ha rilevato che livelli più elevati di glutatione erano associati a livelli più elevati di salute fisica, meno malattie e livelli più elevati di salute autovalutata.15

Come ci si potrebbe aspettare, quindi, lo stato di GSH è stato trovato in parallelo con la telomerasi attività, un importante indicatore della durata della vita.16 Questo esaurimento del GSH si manifesta anche come perdita progressiva della funzione mitocondriale dovuta all’accumulo di danni al mtDNA.17 La capacità delle specie animali di proteggere il proprio mtDNA è direttamente proporzionale alla longevità.18

GGT come misura del fabbisogno di glutatione

La GGT (gamma-glutamil transferasi) è sovraregolata in proporzione alla necessità di glutatione, ad esempio per la disintossicazione dei POP.19 Fornisce la cisteina limitante la velocità attraverso una “via di salvataggio” catabolica. L’aumento della GGT è correlato a molte malattie: sindrome metabolica, eventi coronarici (CHD) sia fatali che non fatali, aterosclerosi, fegato grasso, diabete, cancro, ipertensione e spessore dell’intima media carotideo.20–22 Di particolare rilievo, questi sono elevazioni di GGT all’interno del presunto intervallo “normale”.

Ad esempio, gli uomini con una GGT da 40 a 50 hanno un rischio di diabete 20 volte maggiore.23 La ricerca mostra anche che una GGT da 30 a 40, ben all’interno dell’intervallo normale, è associata a un raddoppio del rischio di mortalità per tutte le cause .24 (Per una discussione più completa delle notevoli correlazioni tra GGT e rischi di malattia, vedere il mio editoriale in  IMCJ  8.3).2

Modi per aumentare il glutatione intracellulare

Considerando quanto sia importante il glutatione per la salute, molti ricercatori hanno cercato modi per aumentare i livelli intracellulari e intramitocondriali. La buona notizia è che ci sono diverse strategie efficaci. Il primo, ovviamente, è diminuire la necessità di glutatione, il che significa diminuire il carico tossico.

La più ovvia è limitare il consumo di alcol (vedi il mio editoriale in  IMCJ  11.6).6,25 Meno ovvio è la diminuzione dell’esposizione ai POP, la cui fonte primaria sono gli alimenti coltivati ​​in modo convenzionale. (Vedi il mio editoriale in  IMCJ  12.2.)7

 Un’altra strategia è fornire altri antiossidanti per ridurre lo stress ossidativo. Un buon esempio è l’acido α-lipoico, la cui integrazione aumenta i livelli di glutatione mitocondriale anche se l’ALA non è utilizzato nella sintesi o nel riciclaggio del glutatione.26

La strategia ovvia è somministrare direttamente il glutatione. Questo può essere fatto per via orale, topica, endovenosa, intranasale o in forma nebulizzata. Il glutatione somministrato per via endovenosa, inalato e ingerito per via intranasale aumenta i livelli sistemici.27 Il glutatione IV ha una breve emivita, ma ha mostrato un’efficacia almeno a breve termine in diverse malattie.

L’amministrazione orale è controversa; mentre la maggior parte delle ricerche mostra che il glutatione orale non aumenta il glutatione RBC, ci sono alcuni studi che mostrano l’efficacia.28 

La mia opinione è che è improbabile che il glutatione orale non modificato aumenti costantemente i livelli cellulari. Il glutatione liposomiale orale e transdermico mostra risultati promettenti, ma la ricerca è presto.29

Infine, possiamo fornire nutrienti specifici per promuovere la produzione di glutatione. Come notato sopra, la disponibilità di cisteina è la fase limitante nella produzione de novo di glutatione. Mentre la cisteina orale non riesce a superare il tratto digestivo, la cisteina supplementare sotto forma di siero di latte o  N -acetilcisteina (NAC) è efficace per aumentare i livelli. Sebbene vi siano variazioni sostanziali, 1000 mg/die di NAC aumenteranno sostanzialmente il glutatione praticamente in tutti i pazienti.30 

Per i rari pazienti che reagiscono alla NAC, può essere utilizzata la SAMe.31 Non usare la metionina poiché aumenterà l’omocisteina. È interessante notare che l’integrazione con NAC (600 mg/die per 4 settimane) riduce il GGT del 25%, suggerendo che l’aumento della sintesi de novo diminuisce la necessità di riciclaggio del GGT.32

Per chi cerca una soluzione non supplementare, 500 ml di  birra analcolica  al giorno aumentano il glutatione RBC del 29%!33 

Ci sono molti altri esempi di alimenti che aumentano il glutatione. Ad esempio, 83 g/die di mandorle aumentano il glutatione nei fumatori del 16% e riducono il danno al DNA del 29%.34

Infine, c’è la meditazione: i praticanti hanno livelli di glutatione superiori del 20%.35

Applicazione clinica

La somministrazione diretta e la promozione della produzione di glutatione sono state utilizzate efficacemente in un’ampia gamma di malattie: Parkinson, arteriopatia periferica ostruttiva, fibrosi cistica, enfisema, BPCO, autismo pretermine, nefropatia indotta da mezzo di contrasto, otite media cronica, esposizione al piombo, unghie mordere (!), steatosi epatica non alcolica, affaticamento indotto dall’esercizio: l’elenco è lungo e sorprendentemente diversificato.36–46


link di riferimento:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4684116/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5413479/

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