SARS-CoV-2 ORF10 danneggia le ciglia

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Uno studio condotto da ricercatori dell’Accademia cinese delle scienze di Pechino che ha coinvolto anche altri ospedali di ricerca e università cinesi ha scoperto in modo allarmante che le proteine ​​SARS-CoV-2 ORF10 sono in grado di causare la degradazione delle proteine ​​ciliari e causare la perdita di mobilità ciglia sulle cellule epiteliali dell’ospite.

I risultati dello studio sono stati pubblicati sul Journal of Cell Biology, sottoposto a revisione paritaria.
https://rupress.org/jcb/article-abstract/221/7/e202108015/213272/SARS-CoV-2-ORF10-impairs-cilia-by-enhancing?redirectedFrom=fulltext
 

Le ciglia sono organelli cellulari basati su microtubuli che supportano un’ampia varietà di funzioni essenziali in diversi processi cellulari (Reiter e Leroux, 2017; Spassky e Meunier, 2017). La disfunzione delle ciglia è associata a malattie umane tra cui anosmia, perdita dell’udito, bronchiectasie e asma, tra le altre (Reiter e Leroux, 2017).

Il restringimento del ciglio è stato rilevato nelle cellule HAE infettate da SARS-CoV-2 (Zhu et al., 2020a); Ci sono anche segnalazioni che l’accumulo di muco e le alterazioni dell’olfatto e del gusto – che potrebbero essere causate dalla disfunzione delle ciglia – sono caratteristiche cliniche e patologiche comuni di COVID-19., 2020c; Macaronidis et al., 2020; Yan et al., 2020a).

Un recente studio sull’infezione da SARS-CoV-2 all’interno di un modello di epitelio bronchiale umano ricostituito ha mostrato una rapida perdita dello strato ciliare, con perdita di axonema e disorientamento dei restanti corpi basali. Un’ulteriore analisi dell’infezione da SARS-CoV-2 nei criceti siriani ha rivelato la perdita di ciglia mobili in vivo (Robinot et al., 2021).

Abbiamo anche scoperto che l’infezione da SARS-CoV-2 nei topi hACE2 mostrava strati di ciglia danneggiati nei bronchioli (Fig. 8, A e B). Uno studio di associazione sull’intero genoma (GWAS) di 1.778 casi di COVID-19 ha mostrato che le varianti in due geni necessari per la ciliogenesi (DNAH7 e CLUAP1) sono loci di rischio genetico per l’aumento della mortalità da COVID-19 (Hu et al., 2021).

Inoltre, i livelli dei principali regolatori della biogenesi e del mantenimento delle ciglia (ad es. FOXJ1, RFX3, NEK10 e DNAI2) sono sottoregolati in modo anomalo nelle cellule ciliate dopo l’infezione da SARS-CoV-2 (He et al., 2020; Robinot et al., 2021). Nel presente studio, dimostriamo che SARS-CoV-2 ORF10 interagisce con ZYG11B, che stimola l’attività di ubiquitinazione di CUL2ZYG11B (Fig. 1).

L’attività potenziata di CUL2ZYG11B provoca un aumento dell’ubiquitinazione e la successiva degradazione mediata dal proteasoma di più proteine ​​​​correlate al ciglio (incluso IFT46), compromettendo così la biogenesi e il mantenimento delle ciglia nelle cellule (Figg. 2 e 3).

Di recente, Yan et al. (2021) hanno riportato che sono necessari tre residui (W522, D526 e N567) di substrati per il riconoscimento specifico del Gly/N-degron da parte di CRL2ZYG11B (Yan et al., 2021). Abbiamo scoperto che la mutazione degli elementi di riconoscimento chiave in ZYG11B non ha influenzato l’interazione di ZYG11B e IFT46 (Fig. S4 J). L’interazione di CUL2ZYG11B con il dominio C2 di IFT46 promuove l’ubiquitinazione di IFT46 (Fig. 5 B).

Pertanto, l’interazione di ZYG11B con IFT46 era indipendente dal suo riconoscimento del Gly/N-degron. Inoltre, l’esposizione del tratto respiratorio dei topi umanizzati con hACE2 a Spike-lentivirus-ORF10 provoca più fenotipi patogeni, che sono simili ai fenomeni dell’infezione da SARS-CoV-2 nei topi hACE2 (Figg. 7 e 8).

Il nostro studio dimostra quindi che SARS-CoV-2 ORF10 dirotta CUL2ZYG11B per causare la disfunzione delle ciglia attraverso l’eliminazione di IFT46 e scopre un meccanismo patologico di SARS-CoV-2 che collega la disfunzione delle ciglia ai sintomi segnalati di COVID-19 (Fig. 9 C).

Un recente studio sulle cellule HEK293T ha riportato che l’espressione di ORF10 non influisce sulla degradazione delle proteine ​​​​del substrato note dei complessi CUL2ZYG11B o CUL2ZER1 e quello studio ha respinto l’idea di un impatto patogeno dallo studio ORF10 (Mena et al., 2021).

Abbiamo scoperto che il livello di ORF10 può spiegare le differenze tra il nostro studio e Mena et al. (2021) risultati (Fig. S2, I-K) e il livello proteico di ORF10 influisce sulla stabilità di alcune proteine ​​​​correlate al ciglio (Fig. S2, L e M). Il sistema Global Protein Stability (GPS) ha anche mostrato che l’alto livello di ORF10 ha effettivamente migliorato l’attività CUL2ZYG11B (Fig. S2 N).

Inoltre, abbiamo confermato che il SARS-CoV-2 ORF10 a 38 residui può legare ZYG11B e il nostro studio avanza ulteriormente per dimostrare che SARS-CoV-2 ORF10 può stimolare l’attività della ligasi E3 di CUL2ZYG11B. Il legame di ORF10 e ZYG11b presenta una spiegazione plausibile per il dirottamento della degradazione del proteasoma che abbiamo osservato causare gravi difetti nella biogenesi e nel mantenimento delle ciglia.

L’impatto di ORF10 nella promozione dell’attività di ubiquitinazione del complesso CUL2ZYG11B approfondisce la nostra comprensione dei meccanismi molecolari alla base dell’interazione tra cellule ospiti e SARS-CoV-2 e presenta inoltre un obiettivo candidato per lo sviluppo di potenziali terapie per il trattamento di COVID-19. Poiché il knockdown di Zyg11b e la sovraespressione di IFT46 potrebbero salvare parzialmente i difetti di ciliogenesi nelle cellule espresse da ORF10 (Fig. 4 K e Fig. S3, I-K), quindi vale la pena notare che potrebbero esserci altri substrati o percorsi di ORF10 partecipare alla ciliogenesi.

L’inibizione di CUL2ZYG11B da parte di alcuni farmaci e/o l’integrazione di IFT46 (o di altre proteine ​​correlate alle ciglia) potrebbe essere utile per combattere questo coronavirus. Dato che l’interazione ORF10-ZYG11B è essenziale per i sintomi correlati alla disfunzione delle ciglia di COVID-19, alcuni agenti mirati specifici che interrompono l’interazione tra ORF10 e ZYG11B potrebbero essere considerati potenziali trattamenti.


Le vie aeree umane, una struttura ramificata a tubo cavo dicotomico fino a 23 generazioni dalla trachea agli alveoli, sono rivestite da uno strato continuo di epitelio pseudostratificato composto da circa 1010 cellule che coprono un’area di 2500 cm2 (1). L’epitelio delle vie aeree è composto da 4 tipi cellulari principali che rivestono una membrana basale continua, comprese le cellule ciliate, secretorie, intermedie e basali indifferenziate (2). Le cellule basali funzionano come cellule staminali/progenitrici, rispondendo alla senescenza e al danno cellulare generando cellule intermedie indifferenziate, che poi si differenziano in cellule ciliate e secretorie in un rapporto di 7–8 a 1 in entrambe le grandi (da 0 a 5 generazioni) e delle piccole vie aeree (≥6 generazioni).

Le cellule ciliate e secretorie sono la prima linea di difesa contro i patogeni e le particelle inalate. Ciò include giunzioni strette che collegano le cellule, fornendo una barriera fisica; recettori che rilevano l’ambiente segnalando alle cellule di secernere molecole legate alla difesa in risposta a agenti patogeni, particolati e xenobiotici inalati; e, soprattutto, la scala mobile mucociliare, uno strato di liquido e mucine che rivestono l’epitelio che funziona per pulire le vie aeree muovendosi continuamente dalla cefalea delle basse vie respiratorie, dove viene insensibilmente ingerita (2-4).

L’efficacia della scala mobile mucociliare dipende dall’idratazione, dalle mucine prodotte dalle cellule secretorie e dalla funzione coordinata delle cellule ciliate che fornisce la forza e la direzione della scala mobile (4). Quando c’è una disfunzione della scala mobile mucociliare, le difese dell’epitelio sono notevolmente indebolite, causando malattie polmonari.

Il focus di questa recensione è sul ruolo delle cellule ciliate e delle ciglia di per sé nella normale funzione dell’epitelio delle vie aeree e su come le anomalie nella struttura e nella funzione delle ciglia delle vie aeree provocano la malattia. Per fare ciò, riassumeremo innanzitutto ciò che è noto sulle cellule ciliate e sulle ciglia delle vie aeree umane, forniremo una panoramica del ruolo delle cellule ciliate nella scala mobile mucociliare e descriveremo in dettaglio come la struttura e la funzione delle ciglia delle vie aeree vengono valutate nell’uomo. Ciò fornirà lo sfondo per descrivere lo stato attuale delle conoscenze sui disturbi ereditari e acquisiti della disfunzione delle ciglia delle vie aeree.

Struttura delle ciglia delle vie aeree Le
ciglia sono organelli cellulari simili a capelli evolutivamente conservati che sporgono dalla superficie cellulare (20). La struttura di base è costituita da un nucleo di microtubuli derivato da centrioli chiamato assonema che sporge continuamente dalla membrana plasmatica (Figura 3) (21). Le ciglia sono suddivise in due classi, immobili o mobili, in base alle caratteristiche fisiche ultrastrutturali dell’assonema (21-23). Le ciglia delle vie aeree appartengono alla classe delle ciglia mobili, così come le ciglia che si trovano sulle cellule ciliate dei seni, dell’ependima del ventricolo cerebrale, degli ovidotti e dei dotti epididimali (24-26). Le ciglia immobili (denominate “ciglia primarie”) sono strutture solitarie sulla maggior parte dei tipi di cellule in cui funzionano per rilevare l’ambiente (20, 24, 27).

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Figura 3
Struttura e mantenimento delle ciglia delle vie aeree umane. Ciascun cilio delle vie aeree è costituito da un assonema “9+2” con 9 microtubuli doppietti e una coppia centrale di singoletti di microtubuli, circondati da una membrana ciliare specializzata. La membrana ciliare è contigua, ma distinta dalla membrana plasmatica, e ospita numerosi recettori, fondamentali per il rilevamento dei segnali ambientali. La formazione delle ciglia è avviata e coordinata da un distinto programma di espressione genica, principalmente dall’attivazione del forkhead del fattore di trascrizione J1 (FOXJ1). L’assemblaggio delle ciglia inizia con la formazione del corpo basale dal centrosoma, che migra e si aggancia alla superficie cellulare. Il corpo basale è un centriolo specializzato con una struttura di microtubuli “9+3” e una ruota di carro incorporata in materiale pericentriolare e ancorata alla membrana plasmatica da fibre di transizione. I doppietti di microtubuli assonali derivano dai 2 microtubuli interni delle triplette di microtubuli del corpo basale, si estendono dal corpo basale e formano la membrana ciliare spingendo fuori un’estensione della membrana plasmatica. I microtubuli assonali sono allungati distalmente tramite il trasporto intraflagellare (IFT) di proteine, che vengono sintetizzate nella cellula e spostate come particelle IFT dai motori della chinesina-2 dal corpo basale alla punta ciliare (IFT anterograda, lato sinistro) e dal i motori della dineina citoplasmatica tornano al corpo basale (IFT retrogrado, lato destro). La punta ciliare contiene le estremità “+” del microtubulo, da cui crescono gli assonemi, e una serie di componenti di segnalazione responsabili della funzione sensoriale delle ciglia.

Le ciglia delle vie aeree hanno componenti tipici delle ciglia mobili (vedere la Figura 3 per una panoramica e le Informazioni supplementari per ulteriori dettagli). L’analisi proteomica delle ciglia isolate da cellule epiteliali delle vie aeree umane generate in vitro su colture di interfaccia aria-liquido ha identificato >200 proteine ​​assonemiche (28). Alcuni, come la tubulina α e β, sono conservati con proteine ​​assonali identificate in altre ciglia mobili, ma alcuni sono unici, comprese le proteine ​​SPA17 e SPAG6 associate allo sperma o al testicolo e la proteina 1 della retinite pigmentosa nota per essere associata alle strutture assonemiche dei fotorecettori (28) . La caratterizzazione del trascrittoma delle cellule epiteliali tracheali murine ha identificato somiglianze tra i componenti delle ciglia mobili e primarie (29) e molti geni identificati come parte del trascrittoma delle cellule ciliate del topo corrispondono alle proteine ​​delle ciglia delle vie aeree umane,

Disturbi ereditari della disfunzione delle ciglia

I più importanti disturbi ereditari della disfunzione delle ciglia delle vie aeree sono la discinesia ciliare primaria e la fibrosi cistica; altri disturbi ereditari correlati alle ciglia sono molto rari.

Discinesia ciliare primaria

Il disturbo classico della disfunzione delle ciglia respiratorie è la discinesia ciliare primaria (PCD), una malattia autosomica recessiva delle ciglia mobili (Tabella I) (25). I sintomi ei segni di questo disturbo sono stati riconosciuti molto prima che il meccanismo fosse compreso (66). È stata inizialmente chiamata sindrome di Kartagener, la triade di sinusite cronica, bronchiectasie e situs inversus (25, 66, 67). Successivamente, l’infertilità maschile è stata associata alla sindrome di Kartagener e sono stati osservati difetti del braccio della dineina sia negli spermatozoi che nelle cellule epiteliali respiratorie, portando la sindrome a essere denominata “sindrome delle ciglia immobili” (68). Il disturbo è stato rinominato PCD quando è stato riconosciuto che un sottogruppo di pazienti con motilità ciliare ma con clearance mucociliare inefficace manifestava la stessa sindrome clinica (67, 69).

La lateralità dell’organo nell’embriogenesi è determinata dal normale movimento rotatorio di un singolo ciglio specializzato che si trova su ciascuna delle cellule del nodo ventrale che definisce la simmetria destra-sinistra nell’embrione in via di sviluppo (25). Senza il normale movimento direzionale di questo ciglio specializzato, il posizionamento dell’organo è casuale, motivo per cui situs inversus si trova in circa il 50% degli individui con PCD.

Difetti strutturali delle ciglia Una varietà di difetti strutturali delle ciglia osservati al microscopio elettronico sono associati al fenotipo clinico della PCD. I più comuni sono bracci dinein esterni assenti o corti, o un difetto del braccio dinein esterno e un difetto del braccio dinein interno (25). I difetti isolati del braccio interno della dineina sono rari e quando causali sono tipicamente associati ad anomalie nell’apparato centrale delle ciglia come disorganizzazione microtubulare o doppietti esterni posizionati in modo anomalo (25).
La PCD è anche associata a una ridotta frequenza del battito delle ciglia, più evidente nei pazienti con difetti del braccio della dineina (70). La forma d’onda ciliare è discinetica nella PCD, contribuendo ulteriormente alla mancanza di un efficace trasporto mucociliare (70). La clearance delle particelle delle vie aeree è prolungata a 1 settimana nei pazienti con PCD rispetto a 12 ore nei normali non fumatori (71).

Basi genetiche della PCD La base genetica può essere identificata in circa il 65% dei pazienti con PCD (Tabella I) (25). Molte mutazioni portano a difetti in tutte le ciglia, ma altre producono anomalie strutturali solo in una frazione delle ciglia o non mostrano difetti ultrastrutturali. È disponibile un test genetico commerciale per 60 alleli mutanti di DNAI1 e DNAH5 (72). La maggior parte (85%) delle mutazioni implicate nella PCD sono mutazioni con perdita di funzione (25). La maggior parte sono varianti rare che si trovano solo in una singola famiglia o paziente (25).
I tipici geni causali per PCD codificano componenti ciliari con mutazioni in geni specifici aventi effetti prevedibili sull’ultrastruttura delle ciglia. I geni che codificano per i componenti proteici del braccio della dineina esterno o interno portano a difetti in quelle strutture e le mutazioni nei geni che codificano per le proteine ​​citoplasmatiche che partecipano all’assemblaggio ciliare portano a difetti sia nel braccio della dineina esterno che in quello interno. Poiché i bracci della dineina funzionano come motori dipendenti dall’ATP per il movimento ciliare, i difetti in queste strutture provocano discinesia ciliare. I geni che codificano per i componenti dei microtubuli della coppia centrale e dei raggi radiali portano a difetti in quelle strutture, che possono portare ad anomalie sia nella frequenza del battito ciliare che nella coordinazione del battito (73).

Poiché il ciglio specializzato presente nel nodo ventrale che controlla la lateralità dell’organo non ha un complesso centrale, le mutazioni che portano a difetti del complesso centrale non producono anomalie della lateralità. Una mutazione nella ciclina O (CCNO) è causa di una clearance mucociliare difettosa e di bronchiectasie (74). Le cellule mutanti CCNO sono difettose nella generazione e nel posizionamento dei centrioli e gli individui affetti hanno un numero ridotto di ciglia delle vie aeree. Le ciglia presenti contenevano proteine ​​assonali e gli individui affetti non presentavano difetti di lateralità.

Manifestazioni cliniche La diagnosi è difficile a causa dell’eterogeneità dei sintomi clinici e della gravità, delle anomalie ultrastrutturali delle ciglia identificate al microscopio elettronico e della variabilità del fenotipo associato alle mutazioni causali (67). Tipici test di screening iniziali includono la valutazione dell’epitelio nasale del movimento ciliare e del trasporto mucociliare utilizzando un test del gusto della saccarina o la clearance dei radioisotopi (67, 75). La diagnosi di PCD è convenzionalmente confermata dall’identificazione di difetti ultrastrutturali ciliari mediante microscopia elettronica. Tuttavia, il 30% dei pazienti mostra un’ultrastruttura normale (25). Altre modalità diagnostiche includono la valutazione della frequenza e della motilità del battito ciliare nasale e la misurazione dell’ossido nitrico nasale, che è basso nella PCD (25). Anticorpi marcati con fluorescenza possono essere utilizzati per valutare l’assenza di specifiche proteine ​​ciliate (25). È necessario prestare attenzione nell’effettuare studi funzionali e strutturali quando l’individuo affetto non ha avuto un’infezione recente per evitare risultati falsi positivi dovuti a discinesia ciliare secondaria (67).
La malattia polmonare nel PCD deriva da una clearance mucociliare difettosa e peggiora nel tempo a causa di ripetute infezioni del tratto respiratorio (25). Quasi tutti gli adulti sviluppano bronchiectasie. Il test di funzionalità polmonare generalmente rivela un difetto ventilatorio ostruttivo con o senza intrappolamento d’aria; si osservano anche pattern ostruttivi e restrittivi misti (67). La gestione si concentra sulle terapie di eliminazione delle vie aeree, sull’uso di antibiotici per le infezioni polmonari, sulle vaccinazioni di routine e sull’evitare l’esposizione al fumo di tabacco (25). La resezione chirurgica di una grave malattia localizzata è raramente indicata e il trapianto di polmone è un’opzione per la malattia allo stadio terminale (67).

Fibrosi cistica

La fibrosi cistica (FC) è una malattia ereditaria dovuta a mutazioni nel gene del regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR). Il disturbo colpisce prevalentemente i caucasici con un’incidenza di 1 neonato su 2500 di origine nord europea (76). Sono state identificate quasi 2000 mutazioni CFTR (76, 77). Sebbene i bambini affetti nascano con polmoni apparentemente normali, la malattia polmonare cronica si sviluppa come risultato di una clearance mucociliare anormale, che porta a infezioni ripetute e allo sviluppo di bronchiectasie (78).

Il gene CFTR codifica per un canale del cloro regolato da cAMP espresso apicalmente nelle cellule epiteliali (76). Il canale modula la secrezione di cloruro e regola anche altre proteine ​​di membrana compreso il canale epiteliale del sodio (ENaC) (76). Poiché sia ​​CFTR che ENaC controllano il movimento dell’acqua attraverso l’epitelio, la disfunzione del CFTR porta a un maggiore assorbimento di liquidi, disidratazione della superficie epiteliale e concentrazione alterata di mucina nel muco anormale delle vie aeree (76, 79). Un modello “gel-on-brush” dello strato periciliare postula che il muco delle vie aeree si trovi sopra un denso “pennello” di macromolecole legate nello strato periciliare che funzionano per impedire al muco di penetrare nello spazio periciliare (9). In questo modello, se la superficie delle vie aeree è sufficientemente disidratata, come nella FC, lo strato di muco comprime la spazzola periciliare e le ciglia, interferire con la clearance del muco. Le alterazioni della funzione CFTR possono anche contribuire alla malattia polmonare attraverso una modulazione anormale dell’infiammazione epiteliale e un trasporto alterato del bicarbonato (76).

La clearance mucociliare anormale negli individui con FC risulta dalle proprietà biofisiche anormali del muco delle vie aeree, non principalmente dalla ciliopatia (76, 80). Dati sperimentali sugli animali suggeriscono che il fattore più importante che controlla l’efficienza della rimozione del muco è l’idratazione della superficie delle vie aeree (76). Nella FC, l’aumento dell’assorbimento di Na+ e la ridotta secrezione di Cl− portano a un contenuto di acqua ridotto sia nello strato mucoso che nello strato periciliare (79). Questo porta a uno strato di muco altamente adesivo (79, 80). La mancata rimozione di queste secrezioni anormali è evidente poco dopo la nascita con tappi di muco bronchiolare rilevati entro 48 ore dalla nascita nei neonati CF (81). Oltre allo stato di idratazione anormale, si verifica un’ipersecrezione di muco in risposta a infezioni ricorrenti e infiammazioni persistenti; ciò peggiora ulteriormente le proprietà fisiche e la clearance del muco (79). Le sole cellule epiteliali CF, senza ghiandole sottomucose, generano liquido anormale sulla superficie delle vie aeree; questa può essere una spiegazione della presenza di malattia polmonare CF anche nelle vie aeree distali prive di ghiandole sottomucose (82).

La microscopia elettronica delle ciglia delle vie aeree di pazienti con FC mostra alterazioni simili a quelle osservate in un gruppo di controllo di individui con bronchite cronica, comprese ciglia composte, eccesso di matrice citoplasmatica e un numero o una disposizione anormale dei doppietti microtubulari (83). Con la malattia progressiva, le vie aeree sviluppano metaplasia e displasia squamose, regioni di ciglia mancanti, ciglia con bracci di dineina interni mancanti, numero e posizione anormali dei doppietti microtubulari, ciglia composte, microtubuli singoli al posto dei doppietti normali, ciglia multiple che occupano l’area centrale, e distacco della membrana assonale dai gruppi di filamenti citoplasmatici (84).

La FC è stata storicamente considerata una malattia infantile fatale, ma con il miglioramento delle terapie, inclusi antibiotici e trattamenti di eliminazione delle vie aeree, l’aspettativa di vita media è ora di 37 anni (76). A causa delle caratteristiche anormali del muco alla base della malattia, i trattamenti per ridurre l’adesività del muco sono efficaci nella FC (80). In parte, la natura “appiccicosa” del muco CF deriva da alte concentrazioni di DNA derivato da neutrofili reclutati in risposta all’infezione cronica (85). L’uso della DNAsi ricombinante aerosol come terapia efficace nella FC è diretto a ridurre le proprietà adesive dello strato di muco (85). Nel sottogruppo di FC causato dal genotipo G551D, una mutazione missenso trovata nel 4-5% dei pazienti con FC che influenza la funzione dei canali CFTR sulla superficie cellulare (86), trattamento con un potenziatore CFTR, ivacaftor, porta a miglioramenti prolungati della funzione polmonare, del peso e della concentrazione di cloruro nel sudore (una misura dell’attività CFTR) e a una diminuzione delle esacerbazioni e dei sintomi al torace. Ivacaftor agisce aumentando la quantità di tempo in cui i canali CFTR attivati ​​sulla superficie cellulare rimangono aperti e aumenta l’attività di trasporto del cloro della proteina G551D-CFTR (86).

Altri disturbi ereditari

Gli individui con deficit di α1-antitripsina con enfisema “puro” hanno una clearance mucociliare normale (63, 87), sebbene il deficit di α1-antitripsina sia associato a bronchiectasie (88). Nella sindrome di Usher, una rara malattia autosomica recessiva caratterizzata da sordità neurosensoriale, disfunzione vestibolare e retinite pigmentosa con progressiva perdita della vista, casi clinici hanno evidenziato bronchiectasie con ridotta clearance mucociliare ma nessuna anomalia ciliare ultrastrutturale (89).

Anche i disturbi delle ciglia primarie possono avere manifestazioni polmonari. La sindrome di Jeune (distrofia toracica asfissiante), è una malattia autosomica recessiva con anomalie scheletriche e manifestazioni epatiche, pancreatiche e retiniche variabili (90, 91). L’insufficienza respiratoria è la causa più comune di morte a causa di una malattia restrittiva causata dalle anomalie della parete toracica. Sebbene la genetica non sia completamente compresa, le mutazioni sia in DYNC1H1, un gene della catena pesante della dineina, sia in IFT80, coinvolto nel trasporto intraflagellare, sono state collegate alla sindrome di Jeune (90, 91). La sindrome di Roifman, un raro complesso di displasia ossea, ritardo della crescita, distrofia retinica e immunodeficienza umorale associata a infezioni respiratorie ricorrenti, è stata suggerita come una possibile ciliopatia delle ciglia primarie (92).

Disturbi acquisiti delle ciglia delle vie aeree

Le anomalie della clearance mucociliare e la conseguente riduzione delle difese polmonari dell’ospite sono un tema comune in molti disturbi polmonari acquisiti. In molti di questi disturbi le ciglia delle vie aeree mostrano anomalie strutturali e/o funzionali acquisite con anomalie associate nella clearance mucociliare.

Fumare sigarette

È stato a lungo riconosciuto che il fumo sopprime la clearance mucociliare nella maggior parte dei fumatori ed è documentato un rallentamento della clearance mucociliare subito dopo aver fumato sigarette (93, 94). Gli individui con bronchite hanno una clearance mucociliare ridotta (95). La cessazione del fumo migliora le misurazioni della clearance mucociliare nasale rispetto ai valori basali ottenuti prima della cessazione del fumo (96).

L’esame delle cellule ciliate delle vie aeree di fumatori maschi e femmine mostra macchie di nuclei atipici e ciglia mancanti (97). Queste anomalie aumentano con l’aumentare dell’intensità del comportamento al fumo e sono più frequenti nei fumatori che usano sigarette ad alto contenuto di catrame/nicotina (98). Il fumo induce l’espressione del fattore di crescita epidermico (EGF) nelle cellule ciliate, che può spostare il destino delle cellule basali verso un fenotipo squamoso e sopprimere la differenziazione delle cellule ciliate (99). I fumatori sani hanno ciglia più corte nelle vie aeree grandi e piccole rispetto ai non fumatori, con un ulteriore accorciamento osservato nei fumatori con BPCO (49, 50). Il fumo è associato alla soppressione di un certo numero di geni nell’epitelio delle vie aeree, contribuendo probabilmente a rallentare il processo di rigenerazione delle ciglia (Tabella I).

La valutazione al microscopio elettronico dell’ultrastruttura delle ciglia dimostra che i fumatori con bronchite cronica hanno un numero maggiore di anomalie ciliari rispetto ai non fumatori, comprese le ciglia composte e le ciglia giganti, e altre anomalie nei microtubuli e nel modello di organizzazione 9 + 2 assonale e nell’orientamento delle ciglia (100 –102). Queste anomalie possono persistere dopo aver smesso di fumare (103).

I dati sull’effetto del fumo sulla frequenza del battito delle ciglia sono contrastanti. L’esposizione all’estratto di fumo di sigaretta (104) o al fumo diretto di sigaretta (105) porta a una riduzione della frequenza del battito delle ciglia in modelli in vitro di epitelio delle vie aeree umane. Al contrario, l’epitelio nasale cresciuto in coltura ha dimostrato una maggiore frequenza del battito delle ciglia nei campioni di fumatori o con esposizione passiva rispetto ai non fumatori (106). In uno studio che utilizzava campioni nasali appena ottenuti, non c’era differenza nella frequenza del battito delle ciglia nei fumatori, nei non fumatori o nei non fumatori che fumavano due sigarette in modo acuto (107). Nessuna differenza è stata trovata nella frequenza del battito delle ciglia del tessuto asportato dalla chirurgia del cancro nei fumatori rispetto ai non fumatori (108) o nei campioni ottenuti mediante biopsia (109). Uno studio che includeva fumatori con malattie polmonari ha rilevato che la frequenza del battito delle ciglia era inalterata nei fumatori sani rispetto ai non fumatori, sebbene diminuita nei fumatori con BPCO da moderata a grave (46). Tuttavia, uno studio contraddittorio ha riscontrato un aumento della frequenza del battito delle ciglia nelle biopsie nasali di fumatori attivi e passivi rispetto ai non fumatori (110).

C’è una riduzione dell’NO esalato osservata nei fumatori e la cessazione del fumo è associata ad un aumento dell’NO esalato; dato che l’NO è importante per il normale battito ciliare, questo potrebbe essere un meccanismo per l’effetto del fumo di sigaretta sul movimento ciliare (111). In vitro, il fumo di sigaretta aumenta l’espressione epiteliale delle vie aeree di IL-8, che non diminuisce direttamente la frequenza del battito ciliare, ma annulla l’aumento della frequenza del battito ciliare indotto dai beta-agonisti (112).

L’esposizione passiva al fumo può anche essere associata ad anomalie ciliari. I bambini sottoposti a chirurgia sinusale che sono stati esposti al fumo di tabacco ambientale hanno mostrato una ridotta ricrescita delle ciglia dopo la procedura rispetto ai bambini senza esposizione passiva al fumo (113). L’esame della mucosa nasale nei bambini esposti passivamente al fumo ha mostrato una perdita di ciglia sia a chiazze che generalizzata su uno sfondo di altre anomalie epiteliali (114). Gli espianti di adenoidi da bambini con esposizione al fumo passivo hanno mostrato una risposta in frequenza del battito ciliare smussato agli stimolanti ciliari ex vivo (115). Ciò è coerente con i dati che mostrano un aumento del rischio di malattie respiratorie nei bambini esposti al fumo passivo di sigaretta (113). Gli adulti esposti al fumo passivo hanno una clearance mucociliare nasale ridotta rispetto ai non fumatori,

Uso di prodotti alternativi del tabacco e droghe illecite

Esistono dati limitati sulle anomalie delle ciglia nei consumatori di prodotti alternativi del tabacco e droghe illecite. I consumatori di marijuana hanno più frequentemente regioni di perdita di ciglia e iperplasia delle cellule caliciformi, che possono essere correlate con un aumento della secrezione di muco e un’alterata clearance mucociliare, rispetto ai non fumatori (117, 118). Il consumo di cocaina è anche associato alla perdita focale delle ciglia delle vie aeree (117). Gli effetti dell’uso alternativo di prodotti del tabacco, inclusi narghilè (narghilè, narghilè) o sigarette elettroniche, sulla struttura o sulla funzione delle ciglia non sono noti.

Inquinanti ambientali

Diversi studi collegano l’esposizione ambientale agli inquinanti atmosferici alle anomalie e disfunzioni delle ciglia. Le biopsie nasali dei residenti di Città del Messico esposti ad alti livelli di inquinamento atmosferico hanno mostrato macchie di ciglia corte e regioni di perdita di ciglia (119). I non fumatori sani esposti all’ozono a 0,4 ppm o al biossido di zolfo a 0,75 ppm non hanno mostrato anomalie nella struttura delle ciglia valutate nei campioni nasali, sebbene gli animali da esperimento esposti a concentrazioni di ozono sostanzialmente più elevate (4 ppm) abbiano mostrato vescicolazione e vescicolazione delle membrane ciliari, nonché rottura della struttura delle trachea ciglia (120). L’esposizione di cellule epiteliali bronchiali umane in coltura alle particelle di scarico del diesel, ma non a NO2, riduce la frequenza del battito delle ciglia (121). Composti presenti nell’inquinamento dell’aria interna, tra cui formaldeide, acroleina, e l’ammoniaca hanno effetti sul battito e sulla struttura delle ciglia, nonché sul flusso del muco (122). Le esposizioni sul posto di lavoro sono state anche collegate alla disfunzione delle ciglia, tra cui cadmio (ridotta frequenza del battito delle ciglia), nichel (ridotta frequenza del battito delle ciglia, danni cellulari e ciglia disorganizzate), lacca per capelli (ridotta clearance mucociliare nel naso e nella trachea dei parrucchieri) e polvere di legno (diminuzione della clearance mucociliare nasale e perdita dell’epitelio ciliato) (122).

BPCO

La clearance mucociliare è compromessa nella BPCO in associazione con una maggiore vulnerabilità alle infezioni del tratto respiratorio (87). Questa diminuzione della clearance è attribuita ad un accorciamento delle ciglia causato dal fumo di sigaretta e alla disfunzione epiteliale delle vie aeree (123). Le ciglia respiratorie sono più corte nei fumatori sani rispetto ai non fumatori e anche più corte nei fumatori con BPCO rispetto ai fumatori senza evidenza di malattia delle vie aeree (49, 50). Il battito delle ciglia è alterato nelle ciglia nasali di individui con BPCO (46), anche dopo aver smesso di fumare (124).

Un nuovo concetto nella disfunzione delle ciglia con BPCO è quello della ciliofagia, il consumo di componenti delle ciglia da parte di meccanismi autofagici (125). Lam e colleghi (123) hanno dimostrato un aumento del flusso autofagico polmonare nell’ambiente del fumo di sigaretta e che i topi carenti nei meccanismi dell’autofagia hanno resistito all’accorciamento delle ciglia indotto dal fumo e alla compromissione della clearance mucociliare indotta dal fumo. L’esposizione al fumo di sigaretta ha anche aumentato il turnover delle proteine ​​ciliate mediante l’autofagia, un processo mediato dalla deacetilasi citosolica HDAC6 (123). In questo modello, la somministrazione di tubastatina A, un inibitore dell’HDAC6, o di acido 4-fenil butirrico, un chaperone chimico, prima dell’esposizione al fumo di sigaretta proteggeva i topi dalla riduzione della clearance mucociliare indotta dal fumo di sigaretta (123, 125). Allo stesso modo,

Bronchiectasie

Le bronchiectasie sono caratterizzate da una dilatazione localizzata e irreversibile di segmenti dell’albero bronchiale in associazione con la perdita della muscolatura liscia delle vie aeree e delle fibre elastiche (128). La causa più comune è l’infezione, ma è anche associata all’inalazione di gas tossici, all’aspirazione del contenuto dello stomaco e all’uso di droghe (128). È interessante notare che, a parte le bronchiectasie associate alla PCD, l’incidenza dei difetti ultrastrutturali delle ciglia non è significativamente diversa nelle bronchiectasie idiopatiche rispetto ai controlli normali (129). L’orientamento delle ciglia negli individui con bronchiectasie idiopatiche in genere non è diverso rispetto ai controlli (129, 130). Esistono dati contrastanti sul fatto che la frequenza del battito ciliare nelle bronchiectasie idiopatiche sia ridotta rispetto ai controlli normali (129, 131). L’aggiunta di espettorato di pazienti con bronchiectasie a frammenti epiteliali nasali sospesi nel mezzo di coltura tissutale determina una riduzione della frequenza del battito ciliare, ma migliora dopo il trattamento con antibiotici (132). È stato proposto che la segnalazione difettosa delle proteine ​​sensoriali nelle ciglia mobili possa portare alla ciliopatia e allo sviluppo di bronchiectasie (133).

Asma

La clearance mucociliare è compromessa nell’asma (134). I campioni autoptici di casi di asma fatale mostrano perdita di ciglia, spargimento dell’epitelio bronchiale e mancata rimozione del muco con ostruzione bronchiale (134, 135). Molti studi funzionali su soggetti asmatici hanno documentato una clearance mucociliare ridotta (136-139) e una clearance anormale delle secrezioni è clinicamente evidente nei pazienti asmatici (136).

Mentre le alterazioni delle caratteristiche del muco svolgono un ruolo, i cambiamenti nella struttura e nella funzione delle ciglia contribuiscono anche a ridurre la clearance mucociliare nell’asma. La dispersione dell’epitelio ciliato osservata all’autopsia (134, 135) è stata osservata anche in cellule ottenute tramite biopsia e cellule liberate dall’epitelio delle vie aeree e recuperate mediante lavaggio broncoalveolare (140). La microscopia elettronica delle biopsie epiteliali sia nei bambini che negli adulti con asma mostra danni alle cellule ciliate, con vacuolizzazione del reticolo endoplasmatico e dei mitocondri, perdita di ciglia e struttura anormale delle ciglia (141, 142). Al contrario, l’esame ultrastrutturale di biopsie nasali di pazienti con malattia respiratoria esacerbata dall’aspirina (sensibilità all’aspirina, poliposi nasale e asma) non mostra anomalie ciliari (143). La frequenza del battito ciliare è ridotta nell’asma moderato e grave rispetto ai controlli (144) e la direzione del battito ciliare è disorganizzata (142). I soggetti con asma moderato e grave hanno ciglia più discinetiche e immobili rispetto ai controlli, mentre la lunghezza delle ciglia è invariata negli asmatici rispetto ai controlli (144). In relazione a queste anomalie funzionali, i soggetti con asma grave hanno più disorientamento ciliare, deplezione ciliare e difetti microtubulari rispetto sia ai controlli normali che ai soggetti con asma lieve (144). L’espettorato di pazienti asmatici ha un effetto inibitorio sul battito delle ciglia negli espianti epiteliali bronchiali (145) Un certo numero di mediatori implicati nell’asma, comprese le prostaglandine, la bradichinina, la prostaciclina e il leucotriene D4, aumentano la frequenza del battito delle ciglia (56, 146),

La citochina di tipo Th2 interleuchina-13 (IL-13) si trova a livelli aumentati nelle vie aeree degli asmatici ed è un mediatore chiave delle anomalie epiteliali dell’asma (148). In modelli di coltura di differenziazione mucociliare, IL-13 promuove la differenziazione delle cellule caliciformi e la riduzione del numero di cellule ciliate (149). IL-13 è associato alla modulazione dell’espressione e alla localizzazione di ezrin, che ancora i corpi basali al citoscheletro apicale, e l’esposizione a IL-13 interferisce con la localizzazione apicale di ezrin, portando a un numero ridotto di corpi basali (16, 149, 150) . L’aggiunta di IL-13 all’epitelio differenziato delle vie aeree in coltura riduce sia il numero di cellule ciliate che il numero di ciglia per cellula (16). Nell’epitelio delle vie aeree in coltura, anche l’IL-13 diminuisce e alla fine elimina la frequenza del battito ciliare (149). Questi effetti sembrano essere mediati da una diminuzione indotta da IL-13 nell’espressione di FoxJ1, attraverso una diminuzione dell’attività del promotore di FoxJ1, e di ezrin (16). Utilizzando un approccio del gene candidato, Kovacic et al (151) hanno scoperto che le varianti di KIF3A, un membro della famiglia delle chinesine dei motori microtubulari critici per il trasporto intraflagellare, erano significativamente associate all’asma. Kim e colleghi (152) hanno trovato un’associazione in una popolazione coreana tra i polimorfismi KIF3A e le malattie respiratorie associate all’aspirina.

Infezione acuta e cronica

Sia i microrganismi infettivi che la risposta immunitaria/infiammatoria all’infezione possono alterare la funzione delle ciglia delle vie aeree, con conseguente alterazione della clearance mucociliare e ritenzione delle secrezioni (153). La bronchite ricorrente è associata alla perdita di cellule ciliate nei bambini (154). Un certo numero di microrganismi altera la funzione delle ciglia attraverso meccanismi che includono la riduzione della frequenza del battito ciliare, l’interruzione della coordinazione ciliare e l’induzione della discinesia ciliare (155, 156). Alcuni patogeni batterici mirano specificamente alle cellule ciliate per l’adesione, tra cui Actinobacillus pleuropneumonia, Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumonia, Mycoplasma hyopneumoniae e le specie Bordatella (155). I campioni epiteliali di pazienti con bronchiectasie cronicamente infetti mostrano un’interruzione dell’orientamento ciliare associata a una ridotta clearance mucociliare sebbene l’ultrastruttura delle ciglia e la frequenza del battito ciliare rimangano normali (157). I campioni polmonari di pazienti infettati con il virus respiratorio sinciziale mostrano danni epiteliali e perdita di ciglia associati a una ridotta espressione di FoxJ1, risultati replicati in un modello murino (156).

Oltre all’effetto del microrganismo stesso, anche la risposta dell’ospite all’infezione può contribuire a una clearance mucociliare carente. L’elastasi neutrofila umana provoca la rottura dell’epitelio e ad alte concentrazioni riduce la frequenza del battito ciliare (153). Le specie reattive dell’ossigeno generate dai leucociti polimorfonucleati, in particolare H2O2, riducono la frequenza del battito ciliare (158).

Malattia polmonare interstiziale

Sono disponibili dati limitati sulla struttura e la funzione delle ciglia nella malattia polmonare interstiziale. La clearance mucociliare è normale nei soggetti con asbestosi, sarcoidosi e fibrosi polmonare (159, 160). Il profilo trascrizionale di campioni di tessuto polmonare di 119 soggetti con fibrosi polmonare idiopatica (IPF) ha classificato questi soggetti in due gruppi distinti, definiti dall’espressione di geni correlati alle ciglia, un risultato convalidato in una coorte indipendente di 111 pazienti con IPF (161). È interessante notare che i pazienti con un’elevata espressione di questi geni correlati alle ciglia avevano un nido d’ape più microscopico, ma non focolai fibroblastici, e avevano una maggiore espressione di MUC5B e MMP7.

Trapianto di polmone

L’infezione gioca un ruolo importante nella morte precoce dopo il trapianto di polmone e può anche contribuire allo sviluppo della sindrome della bronchiolite obliterante, una delle principali cause di morte successiva al trapianto (162). La clearance mucociliare è compromessa subito dopo il trapianto di polmone (163, 164). Gli studi sulla frequenza del battito ciliare negli adulti hanno avuto risultati contrastanti, con alcuni studi che hanno mostrato una frequenza del battito ciliare ridotta nei bronchi trapiantati (165) mentre altri no (163, 166, 167). In uno studio su bambini dopo il trapianto di polmone per fibrosi cistica e per malattia polmonare non suppurativa, sono state osservate significative anomalie ultrastrutturali nell’epitelio da 7 a 12 mesi dopo il trapianto al di sotto dell’anastomosi rispetto a sopra, inclusa la perdita di cellule ciliate , cellule ciliate con perdita di ciglia e disorientamento ciliare (168).

Trapianto di midollo osseo

La bronchiolite obliterante è una complicanza polmonare comune dopo il trapianto di cellule staminali e un’importante causa di morte dopo il trapianto (169). In uno studio sulla morfologia e la funzione delle ciglia nasali in 36 pazienti cinesi dopo trapianto allogenico di cellule staminali, è stata osservata una riduzione della frequenza del battito ciliare nei pazienti trapiantati rispetto ai controlli, con una maggiore riduzione della frequenza del battito ciliare nei pazienti con bronchiolite obliterante (170). La valutazione di 19 pazienti cinesi sia prima che dopo il trapianto di cellule staminali ha mostrato una frequenza del battito ciliare ridotta sia prima che dopo il trapianto rispetto ai controlli abbinati per età e sesso, ma non ha mostrato alcuna correlazione tra anomalie ciliari e disfunzione polmonare (171).

Ventilazione meccanica

L’uso della ventilazione meccanica invasiva per il trattamento dell’insufficienza respiratoria può indurre lesioni epiteliali delle vie aeree e disfunzione delle ciglia. Nei pazienti intubati acutamente, una ridotta clearance mucociliare è stata associata alla durata della ventilazione meccanica, allo stato di fumatore e all’isolamento dei batteri patogeni nell’albero tracheobronchiale (172). La lesione epiteliale delle vie aeree, inclusa la perdita di ciglia, si trova negli animali da esperimento sottoposti a varie modalità di ventilazione meccanica, con alcune differenze nel pattern di lesione a seconda della modalità del ventilatore (173, 174). Contrariamente alla ventilazione meccanica invasiva, in un gruppo di pazienti che utilizzavano la pressione continua positiva delle vie aeree nasali per l’apnea ostruttiva del sonno, non è stata osservata alcuna diminuzione della clearance nasale (175).

Shock, sepsi

Poco si sa sulla funzione delle ciglia nei pazienti con sepsi o shock. L’assenza di motilità ciliare è stata segnalata post mortem in pazienti che muoiono di sepsi o insufficienza multiorgano (176).

Effetto dei farmaci

Una varietà di farmaci ha un effetto sulla funzione delle ciglia delle vie aeree. L’attivazione della protein chinasi A (PKA) dipendente dal cAMP assonemico aumenta la frequenza del battito delle ciglia mediante la fosforilazione delle catene leggere della dineina (35). I β-agonisti, inclusi salmeterolo e salbutamolo, aumentano i livelli intracellulari di cAMP e quindi aumentano la frequenza del battito delle ciglia (177). Coerentemente con questa osservazione, l’inalazione di salbutamolo aumenta la clearance mucociliare nei soggetti normali e con bronchite cronica (178). Allo stesso modo, le metilxantine (teofillina, aminofillina) inibiscono la fosfodiesterasi e aumentano il cAMP, portando alla stimolazione ciliare (179). L’inibitore della PDE4 roflumilast aumenta la frequenza del battito delle ciglia in vitro e inverte la diminuzione della frequenza del battito delle ciglia osservata con il trattamento con estratto di fumo di sigaretta (180). Gli agenti colinergici acetilcolina e pilocarpina aumentano la frequenza del battito delle ciglia (181) e, al contrario, i farmaci anticolinergici riducono la frequenza del battito delle ciglia (182). L’applicazione topica di corticosteroidi all’epitelio delle vie aeree in coltura provoca un piccolo aumento della frequenza del battito delle ciglia (181). È stato dimostrato che il trattamento prolungato con steroidi per via inalatoria negli asmatici inverte il danno epiteliale osservato negli stessi soggetti prima del trattamento con steroidi, comprese le aree dell’epitelio che mostravano la perdita delle ciglia (183). Il beclometasone per via inalatoria nei pazienti con BPCO non altera la clearance mucociliare (184). Sisson e colleghi (185) hanno scoperto che l’alcol stimola rapidamente il battito delle ciglia attraverso i meccanismi dipendenti dall’ossido nitrico e dal cAMP e hanno suggerito che questo percorso è sottoregolato dall’esposizione cronica all’alcol che porta alla disfunzione cronica delle ciglia.

L’aspirina riduce la clearance mucociliare, anche se non è chiaro se questo effetto sia dovuto a cambiamenti nel trasporto dell’acqua e nelle secrezioni delle vie aeree, oa cambiamenti nel battito ciliare e nella coordinazione (186). Gli anestetici volatili riducono la frequenza del battito delle ciglia nelle cellule tracheali di ratto in coltura, con alotano e isoflurano che hanno un effetto maggiore rispetto al sevoflurano (187). La N-acetilcisteina riduce la frequenza del battito delle ciglia nell’epitelio nasale in coltura, ma non è stato osservato alcun effetto nell’epitelio nasale dei pazienti con fibrosi ciglia che assumevano il farmaco (188).

Cancro ai polmoni

A causa del ruolo delle ciglia primarie nella regolazione del ciclo cellulare, le ciglia primarie possono essere importanti nella tumorigenesi e i geni importanti nella formazione e nella funzione delle ciglia mostrano un’espressione disregolata in più tipi di tumore (189). Esistono pochi dati, tuttavia, sulla struttura e la funzione delle ciglia delle vie aeree nel contesto del cancro del polmone, sebbene la progressione istologica dall’istologia normale alla displasia al cancro del polmone sia caratterizzata da cambiamenti che includono la perdita delle ciglia (190). Meno comunemente, sono riportate varianti di cancro del polmone con epitelio ciliato (191-194). La perdita della funzione ciliare non sembra predisporre al cancro del polmone e il cancro del polmone nella discinesia ciliare primaria è rara (195). È stato riportato che la clearance mucociliare è più lenta negli individui con cancro ai polmoni rispetto a quelli con bronchite cronica e nessun cancro, abbinati per storia di fumo (196).

HIV

La maggior parte dei dati sulla funzione delle ciglia nel contesto dell’infezione da HIV si concentra sulle ciglia nasali. La clearance mucociliare nasale è stata valutata in una coorte di individui HIV+ rispetto ai controlli HIV−; nessun soggetto presentava sintomi nasali attivi o sinusite al momento dello studio. I risultati includevano una riduzione della clearance mucociliare negli individui HIV+, con una tendenza al peggioramento della clearance mucociliare con la progressione dell’infezione da HIV verso l’AIDS, nonché una tendenza al peggioramento della clearance mucociliare in quei soggetti con una storia di ricorrenti infezioni sinusali (198). Uno studio successivo ha confermato la clearance mucociliare alterata e le anomalie documentate nella struttura assonale delle ciglia negli individui HIV+, ma la maggior parte degli individui studiati presentava infezioni respiratorie al momento della valutazione, che potrebbero aver influito sui risultati, poiché è noto che l’infezione acuta colpisce in modo reversibile la struttura e la funzione delle ciglia (199). Gli individui HIV+ hanno un NO nasale ridotto rispetto ai controlli, che può essere correlato a una ridotta funzione delle ciglia (200). Il trattamento con guiafenesina negli individui HIV+ può ridurre i sintomi nasali ma non è associato a un miglioramento della clearance mucociliare (201).

link di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4465242/

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