Gli Occhi Sono un Paradiso per i Virus

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Una nuova ricerca ha scoperto che una cellula specifica all’interno della nostra retina, la parte sensibile alla luce dei nostri occhi responsabile dell’invio di informazioni visive al nostro cervello, sembra essere particolarmente adatta a ospitare Ebola e altri virus.

Una nuova ricerca sul virus Ebola ha dimostrato che:

“L’infiammazione dell’occhio, nota come uveite, è molto comune in seguito all’infezione da Ebola e sappiamo che le cellule all’interno dell’iride, nella parte anteriore dell’occhio, così come la retina hanno la capacità di svolgere un ruolo importante nell’uveite e agire come ospiti per i microrganismi”, afferma l’autrice senior dello studio, la professoressa Justine Smith, professoressa strategica in Eye & Vision Health presso la Flinders University.

“Tuttavia, quello che non sapevamo era quale dei due fosse il più responsabile nel caso di Ebola”.

Lo studio, pubblicato sulla rivista Frontiers in Virology e guidato dalla Flinders University e dal Centro australiano per la preparazione alle malattie del CSIRO, ha utilizzato cellule di occhi umani donate dalla SA Eye Bank per studiare la capacità delle cellule epiteliali dell’iride e del pigmento retinico di essere infettate da Ebola .

Le cellule sono state infettate dal virus Ebola, dal virus Reston (un tipo di ebolavirus che non causa malattie nell’uomo) o dal virus Zika (un altro tipo di virus, ma che può anche causare uveite), mentre alcune sono state lasciate non infettate per tutta la durata del prova.

Mentre entrambi i tipi di cellule sembravano consentire la replicazione del virus Ebola, sono state le cellule retiniche a mostrare livelli di infezione molto più elevati.

“Abbiamo anche trovato risultati simili osservando le cellule infettate dal virus Reston e dal virus Zika”, ha affermato il professor Smith.

“I pazienti con malattia oculare da Ebola hanno caratteristiche cicatrici retiniche, suggerendo che l’epitelio pigmentato retinico è coinvolto nella malattia, quindi questa scoperta è coerente con ciò che gli oculisti vedono nella clinica.

“Queste cellule retiniche sono brave a mangiare cose, chiamate fagocitosi, e svolgono un ruolo essenziale nel ciclo visivo riciclando i nostri fotorecettori, quindi ha senso che queste cellule siano un rifugio ricettivo per l’Ebola, così come altri virus”.

I ricercatori affermano che lo studio dimostra un’importante cellula bersaglio per l’infezione da Ebola nell’occhio e suggerisce il potenziale monitoraggio di queste cellule durante l’infezione virale acuta per identificare i pazienti a più alto rischio di uveite.

“Tra gli altri problemi, tra cui il dolore e la vista offuscata, l’uveite può portare alla perdita della vista, quindi è importante trovare il modo di diagnosticarla il prima possibile per consentire un trattamento rapido”, afferma il professor Smith.

“Il virus Ebola infetta in modo differenziale l’iride umana e le cellule epiteliali del pigmento retinico” è pubblicato sulla rivista Frontiers in Virology.

. . . . .

Le malattie virali emergenti sono state identificate per l’inclusione utilizzando l’elenco dell’OMS di patogeni “prioritari” designati, nonché una ricerca bibliografica iniziale per le malattie virali emergenti con manifestazioni oculari [8]. Per ciascun virus identificato per l’inclusione, è stata eseguita una ricerca bibliografica approfondita utilizzando il database di MEDLINE, con variazioni sul nome del virus, sulla malattia emergente e sulle manifestazioni oculari, come termini di ricerca chiave.

Gli studi selezionati erano in inglese e riguardavano gli esseri umani. Le ricerche sono state integrate dalla revisione degli elenchi di riferimento dei documenti pertinenti. I virus discussi saranno raggruppati in base al meccanismo di trasmissione e alla famiglia.

Da uomo a uomo

Ebola* (Filoviridae)

Il virus Ebola (EBOV) è un virus a RNA avvolto, filamentoso, a senso negativo, a filamento singolo della famiglia Filoviridae. L’EBOV è la causa della malattia da virus Ebola (EVD), spesso letale, che ha un tasso di mortalità documentato di circa il 50% [9]. I focolai di EVD in genere iniziano da un singolo caso di probabile trasmissione zoonotica e si ritiene che i pipistrelli della frutta, probabilmente della famiglia degli Pteropodidae, siano il serbatoio naturale del virus.

La trasmissione da uomo a uomo avviene quindi attraverso il contatto diretto o il contatto con fluidi corporei infetti o fomiti contaminati. L’epidemia senza precedenti di EVD nell’Africa occidentale del 2013-2016 (la più grande nella storia: 28.600 casi e 11.300 decessi) e l’epidemia di EVD in corso nella Repubblica Democratica del Congo hanno fatto luce sullo spettro delle manifestazioni di EVD [10].

Dopo il contatto con il virus, il periodo di incubazione asintomatica varia da 2 a 21 giorni con una media di 8-10 giorni. L’EVD è tipicamente caratterizzata da febbre iniziale, mialgie e affaticamento, che progrediscono verso sintomi gastrointestinali (diarrea e vomito) e infine una sindrome fatale da disfunzione multiorgano. Durante l’infezione acuta, le manifestazioni oculari includono iniezione congiuntivale (48-58%; spesso bilaterale), emorragie sottocongiuntivali e perdita della vista di origine non chiara [4].

Un importante seguito clinico è emerso nei sopravvissuti, chiamato “sindrome da malattia da virus post-Ebola”. Questo si manifesta comunemente con malattie oculari (60%) e può essere accompagnato da artrite, perdita dell’udito, dolore addominale e disturbi neuropsichiatrici, nonché persistenza virale negli organi immuno-privilegiati [11]. L’uveite è la complicanza oculare più comune, che si verifica nel 13-34% circa dei sopravvissuti a EVD in Africa occidentale entro le prime 12 settimane (ma a volte anche dopo un anno) dopo la convalescenza [12].

Questo si presenta comunemente con dolore oculare, arrossamento e fotofobia e può portare a una perdita della vista acuta o cronica, con una predominanza unilaterale [13]. All’interno dell’uveite, le serie di casi riportano statistiche di prevalenza variabili, indicando nel complesso l’uveite anteriore come più frequente, seguita da uveite posteriore e raramente panuveite [14,15,16].

L’esame con lampada a fessura spesso mostra segni non specifici di infiammazione oculare attiva o pregressa, ad esempio sinechie posteriori, precipitati cheratici, cellule della camera anteriore e riacutizzazione e iniezione congiuntivale [17]. L’imaging multimodale, inclusa la fotografia del fondo oculare e la tomografia a coerenza ottica (OCT), può essere utilizzato per valutare le lesioni retiniche nella parte posteriore o nella panuveite. Una serie di casi che ha valutato 14 sopravvissuti a EVD ha rilevato lesioni retiniche che erano prevalentemente non pigmentate con aree perilesionali scure senza pressione e lesioni peripapillari che mostravano curvature variabili rispettando il rafe orizzontale e risparmiando la fovea [18].

L’OCT ha mostrato anomalie degli strati retinici esterni (Fig. 1). In queste coorti non controllate, i fattori di rischio che predicono l’uveite includono l’iniezione congiuntivale e un’elevata carica virale (corrispondente a una soglia di ciclo bassa sull’analisi PCR della trascrizione inversa (RT-PCR)) durante l’EVD acuta e l’età avanzata [11, 14].

Lo studio di coorte prospettico PREVAIL III in Liberia ha rilevato che i sopravvissuti presentavano uveiti più frequenti rispetto ai controlli e la prevalenza è aumentata durante il follow-up (all’arruolamento, 26,4% contro 12,1%; all’anno 1, 33,3% contro 15,4%) [19 ]. Sono possibili anche complicazioni neuro-oftalmiche, tra cui neuropatia ottica e disturbi della motilità oculare [16]. Altre sequele oftalmiche includono episclerite, cheratite interstiziale e cataratta [4, 14, 15].

Figura 1
Fig. 1: Lesioni retiniche di Ebola.

La diagnosi richiede una combinazione di definizione del caso e test di laboratorio, tipicamente RT-PCR in tempo reale o test di immunoassorbimento enzimatico (ELISA). Ciò consente l’inizio rapido di un appropriato trattamento cicloplegico e antinfiammatorio (steroidi topici o sistemici a seconda della gravità) per l’uveite e il riconoscimento e la gestione delle complicanze. In particolare, la scoperta della replicazione dell’EBOV nell’umore acqueo dopo il recupero da EVD (e per almeno 100 giorni dopo la diagnosi di EVD acuta) evidenzia la possibile infettività del fluido oculare che pone a rischio gli oftalmologi che eseguono procedure invasive sui sopravvissuti a EVD [20, 21].

Una diagnosi tempestiva può aiutare a evitare la disabilità visiva a lungo termine. In particolare, mentre gli operatori sanitari statunitensi hanno rapidamente curato la vista recuperata dopo la terapia, quasi il 40% degli occhi in una coorte liberiana in cui il trattamento è stato relativamente ritardato aveva una vista peggiore di 20/400 rispetto alla loro presentazione iniziale, a volte a causa di complicazioni strutturali tra cui cataratta e vitreo denso opacità [4].

In uno studio su 57 pazienti con uveite dopo EVD, a 7 (12%) è stata anche diagnosticata cataratta in concomitanza con uveite e almeno altri 3 hanno sviluppato cataratta(i) dopo l’esordio dell’uveite [11]. Ciò dimostra che gli interventi per contrastare i ritardi limitati nelle risorse nella diagnosi e nel trattamento dell’uveite focalizzati nelle aree a rischio di EVD potrebbero aiutare a ridurre il rischio di morbilità legata alla vista in futuri focolai. Prove recenti evidenziano la fattibilità di istituire cliniche oculistiche di screening per i sopravvissuti a EVD per facilitare questo obiettivo [22].

Il cardine del trattamento per l’infezione da EBOV sottostante è attualmente di supporto e sintomatico; tuttavia, stanno emergendo farmaci antivirali [23]. Un vaccino sperimentale contro l’Ebola è ora approvato dalla FDA per la prevenzione dell’EVD negli individui di età pari o superiore a 18 anni [24]. Viene utilizzato in un protocollo di vaccinazione ad anello per controllare l’attuale focolaio nella Repubblica Democratica del Congo [9].

Marburgo* (Filoviridae)

Il virus Marburg (MARV) è un virus a RNA a senso negativo della famiglia Filoviridae. L’infezione zoonotica si verifica in seguito all’esposizione prolungata ai  pipistrelli Rousettus aegyptiacus  , il serbatoio naturale di MARV, con focolai per lo più endemici nell’Africa orientale e centrale [25]. La trasmissione secondaria da uomo a uomo avviene principalmente attraverso il contatto diretto con un individuo sintomatico o con i suoi fluidi corporei infetti ed è noto che MARV persiste in siti immuno-privilegiati dopo il recupero [26, 27].

Dopo un periodo di incubazione di 2-21 giorni, la malattia da virus di Marburg (MVD) si manifesta in genere bruscamente con febbre alta, forte mal di testa e malessere, spesso con disturbi gastrointestinali e rash maculopapulare non pruriginoso. Lo sviluppo di manifestazioni emorragiche tra 5 e 7 giorni segnala la malattia in stadio avanzato e sono stati registrati tassi di mortalità tra il 23 e il 90% [28].

Il coinvolgimento oculare è limitato a un singolo caso clinico di uveite anteriore acuta che si sviluppa durante la convalescenza (3 mesi dopo l’esordio acuto di MVD), che è stato trattato con successo con steroidi topici, atropina e acetazolamide [29, 30]. MARV può persistere dopo la risoluzione dei sintomi o la morte in vari tessuti umani, secrezioni e persino siti immuno-privilegiati.

Questa è una scoperta supportata più recentemente da studi sui primati che hanno evidenziato la persistenza virale nell’occhio [27, 31]. La diagnosi viene posta mediante RT-PCR da sangue o tampone buccale e un test negativo non esclude l’infezione fino a quando i sintomi non sono stati presenti per almeno 72 ore [32]. Al momento non esiste un trattamento antivirale o un vaccino specifico; la terapia di supporto aggressiva e la rianimazione fluida, integrate da misure di salute pubblica, costituiscono il cardine della gestione [27, 33].

Virus dell’herpes umano-6 (HHV-6)

HHV-6 è un virus a DNA a doppio filamento della sottofamiglia del virus β-herpes trovato in tutto il mondo, con due specie varianti HHV-6A e HHV-6B. Poco si sa circa l’acquisizione o la prevalenza di HHV-6A ed è meno associato alla malattia [34]. Al contrario, HHV-6B, che ha una sieroprevalenza che si avvicina al 100%, con infezioni che si verificano tipicamente durante l’infanzia [35].

Il virus si replica nelle ghiandole salivari e si trasmette attraverso la saliva. L’mRNA di HHV-6 è stato rilevato nel campione di liquido oculare di un paziente con uveite, suggerendo che la replicazione virale può verificarsi nell’occhio [36]. Ulteriori test per l’RNA o la proteina HHV-6 nei tessuti oculari fornirebbero una prova più definitiva di ciò.

Ci sono tipicamente tre fasi nella storia naturale dell’infezione da HHV-6 [35]. L’infezione primaria acuta nell’infanzia provoca esantema subitum [37], chiamato anche roseola infantum. Questo è caratterizzato da una febbre alta seguita da un’eruzione cutanea che si risolve spontaneamente. Le complicanze comprendono l’invasione del SNC, l’epatite e la polmonite, sia nei pazienti immunocompetenti che in quelli immunodepressi. Il secondo stadio si verifica negli adulti e nei bambini sani in cui il virus rimane latente nei linfociti e nei monociti e rimane a un livello basso nei tessuti. Il terzo stadio è dovuto alla riattivazione da latenza o reinfezione nei pazienti immunosoppressi.

Le condizioni oculari del segmento posteriore sono più comunemente associate all’HHV-6, sebbene il ruolo esatto dell’HHV-6 in queste condizioni rimanga poco chiaro. L’infiammazione del segmento posteriore associata a HHV-6 include retinite associata all’AIDS [38,39,40,41], uveite [36, 42,43,44,45,46] e neurite ottica [46,47,48,49]. La prevalenza di HHV-6 nei campioni di liquido oculare di pazienti con infiammazione oculare è risultata essere del 2% o inferiore [36, 42, 43].

Il più ampio studio fino ad oggi ha rilevato che 7/350 pazienti con uveite o endoftalmite sono risultati positivi al DNA dell’HHV-6 in campioni di liquido oculare [36]. Il rilevamento del DNA dell’HHV-6 nell’occhio potrebbe non essere clinicamente rilevante poiché è stato riscontrato che tutti e sette i pazienti avevano altri agenti infettivi nei campioni di liquido oculare.

Pertanto, si presume che le infezioni da HHV-6 svolgano un ruolo secondario nella patogenesi dell’infiammazione oculare [36]. La presenza del DNA dell’HHV-6 può essere spiegata in quanto risiede latente nelle cellule immunitarie [35], che possono entrare nell’occhio durante l’infiammazione a causa della distruzione della barriera emato-retinica [36]. In alternativa, il DNA dell’HHV-6 rilevato nei fluidi intraoculari può essere dovuto al rilascio di DNA dell’HHV-6 dalle cellule oculari residenti causato dall’infiammazione intraoculare e ciò è supportato dai risultati secondo cui l’HHV-6 può infettare le cellule epiteliali del pigmento retinico umano [50].

Inoltre, la riattivazione di HHV-6 accompagna frequentemente la riattivazione di CMV [51]. In nove pazienti con retinite associata all’AIDS, tre erano positivi per HHV-6 e tutti e tre avevano una coinfezione simultanea da CMV [41]. Ciò suggerisce che la presenza di HHV-6 potrebbe semplicemente riflettere lo stato di immunocompromissione del paziente.

La malattia del segmento anteriore associata all’HHV-6 include l’infiammazione della cornea [36, 52, 53]. HHV-6 è stato rilevato in 14/22 pazienti con infiammazione corneale, in particolare cheratite dendritica, ulcera corneale o cheratouveite. Questo studio ha mostrato che l’associazione dell’HHV-6 con la malattia è più frequente rispetto ad altri herpesvirus, suggerendo che l’HHV-6 potrebbe essere un altro agente causale dell’infiammazione corneale [52].

La diagnosi di HHV-6 clinicamente rilevante è difficile a causa dell’elevata prevalenza di infezione e della necessità di distinguere tra infezioni attive e latenti [36]. Il rilevamento del DNA dell’HHV-6 nel plasma o nel siero indica un’infezione attiva [54]. La PCR quantitativa può distinguere tra infezioni attive e latenti di campioni clinici testati, come umore acqueo, campioni vitrei o corneali. La PCR multiplex dell’umor acqueo dovrebbe essere eseguita in casi sospetti per la diagnosi precoce di HHV-6 e l’inizio di una terapia antivirale specifica [45, 46]. Foscarnet, ganciclovir, da solo o in combinazione, e cidofovir dovrebbero essere usati per la gestione della malattia neurologica correlata all’HHV-6 e sembrano essere più efficaci dell’aciclovir [45, 55, 56].

Da animale a umano

Febbre di Lassa (LF)* (Arenaviridae)

Il virus Lassa (LASV) è un virus a RNA con involucro, senso negativo, a filamento singolo e bi-segmentato della famiglia degli Arenaviridae ed è endemico dell’Africa occidentale. L’infezione si verifica spesso attraverso l’esposizione a cibo o oggetti domestici contaminati con urina o feci di ratti Mastomys infetti. La trasmissione da persona a persona può verificarsi dopo l’esposizione al virus nei fluidi corporei, in particolare nelle strutture sanitarie in assenza di misure di controllo. Dopo un periodo di incubazione di 7-21 giorni, il LASV può causare la febbre di Lassa (LF), una malattia emorragica virale acuta con un tasso complessivo di mortalità dell’1%, sebbene gli individui più colpiti portino l’infezione in modo asintomatico (80%) [57] .

Il coinvolgimento oculare non è ampiamente riportato per LF, con una singola serie di casi che rileva congiuntivite ed edema congiuntivale nel LF acuto, mentre è stata documentata cecità transitoria durante la convalescenza [58,59,60]. Studi sugli animali evidenziano elevate cariche virali presenti nell’umore acqueo nei macachi rhesus morti per infezione sperimentale da LASV [30]. La LF viene spesso diagnosticata mediante ELISA per rilevare gli anticorpi IgM e IgG, nonché l’antigene Lassa. La ribavirina sembra essere una terapia antivirale efficace all’inizio del decorso della malattia, ma il suo uso come profilassi post-esposizione non è supportato [61, 62]. Al momento non esiste un vaccino che protegga contro LF. Insieme, questi risultati supportano effetti minimi a lungo termine sulla vista in LF: sono necessari ulteriori studi longitudinali per chiarire questa associazione,

Nipah* (Paramyxoviridae)

Il virus Nipah è un virus a RNA avvolto, senso negativo, a filamento singolo della famiglia  Paramyxoviridae  del genere  Henipavirus . È stato isolato per la prima volta durante l’epidemia del 1999 in Malesia e Singapore. Da allora si sono verificati ripetuti focolai in India e Bangladesh. La trasmissione è principalmente zoonotica dal contatto con maiali o pipistrelli infetti, sebbene la trasmissione da persona a persona sia stata segnalata anche in Bangladesh e India, evidenziando il suo potenziale pandemico [63]. Attualmente non ci sono studi sulla persistenza virale nei fluidi corporei.

La malattia ha un alto tasso di mortalità dal 40% (Malesia) a oltre il 70% (India) [63]. La variazione dei tassi di mortalità e delle caratteristiche cliniche nelle due regioni è probabilmente dovuta a ceppi diversi, che si sono evoluti separatamente. Il periodo di incubazione va da 4 a 21 giorni, seguiti da un massimo di 2 settimane di febbre e mal di testa. L’encefalite fatale è la principale complicanza della malattia e la malattia respiratoria acuta si verifica in varia misura.

Per quanto riguarda le manifestazioni oculari, un piccolo studio condotto a Singapore su 13 pazienti ha riportato nistagmo, paralisi del nervo VI e cecità transitoria durante la fase acuta della malattia [64]. I segni clinici residui a un follow-up di 18 mesi includevano nistagmo, occlusione dell’arteria retinica di ramo, paralisi del nervo VI e sindrome di Horner [64]. Il coinvolgimento dell’arteria retinica è coerente con l’ipotesi di infarto vasculitico dei piccoli vasi. Un altro studio ha scoperto che il riflesso anomalo dell’occhio di bambola e le pupille puntiformi con reattività variabile erano associati a una mortalità più elevata, suggerendo un maggiore coinvolgimento del tronco cerebrale [65]. Questi due studi hanno esaminato i sintomi negli allevatori di suini a Singapore o in Malesia. Pertanto, è necessaria un’ulteriore caratterizzazione delle manifestazioni oculari dei ceppi virali più patogeni in Bangladesh e India [66].

La diagnosi si concentra sulla RT-PCR di tamponi faringei, sangue, urina e liquido cerebrospinale [67]. Non esiste un vaccino approvato e il trattamento è in gran parte di supporto con prove dubbie sul trattamento con ribavirina [65, 68].

Febbre della Rift Valley (RVF)* (Phenuiviridae)

Il virus RVF è un virus a RNA con involucro, senso negativo, a filamento singolo, della famiglia Phenuviridae [69]. È la causa della RVF, una malattia zoonotica trasmessa da artropodi, che colpisce principalmente i bovini. Con un periodo di incubazione di 2-6 giorni, la maggior parte delle infezioni umane segue il contatto con il sangue o gli organi di animali infetti, tipicamente sul lavoro. Un numero minore si verifica attraverso la puntura di zanzara (genere Aedes o Eretmapodites) e non ci sono casi documentati di trasmissione da uomo a uomo [70, 71]. Focolai, strettamente correlati alle condizioni di elevata piovosità, si sono verificati principalmente nell’Africa subsahariana e nel Nord Africa, sebbene più recentemente siano stati segnalati casi nella penisola arabica. Nei cinque focolai più recenti per i quali sono stati registrati dati rilevanti, si ritiene che si siano verificate un totale di 339.000 infezioni [72].

Nella sua forma lieve più comune, la RVF è caratterizzata da febbre e sintomi simil-influenzali aspecifici. In una piccola percentuale di casi si sviluppa una forma grave, classificata in tre manifestazioni sindromiche: malattia oculare con rischio di perdita permanente della vista; meningoencefalite con confusione e potenzialmente coma; e febbre emorragica con interessamento epatico e ittero, essendo questa la forma più fatale [73].

Le manifestazioni oculari sono ben documentate e si presentano sintomaticamente con visione offuscata, diminuzione della vista, miodesopsie, aree scotomatose o dolore perioculare [74,75,76,77,78,79,80,81,82]. La manifestazione classica è quella della retinite maculare o paramaculare (Fig. 2). È difficile stimare la vera incidenza delle complicanze oculari nella RVF, poiché il numero totale di casi nei focolai non è noto e l’incidenza nelle serie di casi di diversi focolai varia in modo significativo. Tuttavia, l’OMS stima un’incidenza dello 0,5-2% dei pazienti [71]. La serie più ampia fino ad oggi ha esaminato 143 pazienti (212 occhi) tutti con retinite maculare o paramaculare e ha dimostrato sierologicamente RVF nell’epidemia dell’Arabia Saudita del 2000 [75]. L’esordio dei sintomi visivi variava da 4 a 15 giorni. Le lesioni associate includevano emorragie retiniche (40% degli occhi), retrazioni vitreali (26%), edema del disco ottico (15%) e vasculite retinica (7%, principalmente flebiti, occasionalmente arterite). Una singola area bianco crema di necrosi retinica è stata tipicamente osservata alla fundoscopia che riflette la retinite, insieme alle altre lesioni associate descritte. L’angiografia a fluorescenza ha dimostrato un’ipofluorescenza precoce dell’area della retinite e un riempimento ritardato di arteriole e venule, con colorazione tardiva della lesione retinica e dei vasi sanguigni. Le lesioni attive si sono in gran parte risolte in un follow-up di 9 mesi, lasciando dietro di sé cicatrici corioretiniche e, in alcuni casi, occlusione vascolare e atrofia ottica. Il 71% degli occhi è rimasto legalmente cieco alla fine del follow-up, rispetto al 40-50% di perdita visiva permanente riportata in studi precedenti. Cinquantuno occhi hanno anche sviluppato un’uveite anteriore transitoria da lieve a moderata, che sembrava non granulomatosa.

figura 2
Fig. 2: Virus della febbre della Rift Valley, fotografia del fondo oculare, che mostra retinite attiva nella regione maculare ed emorragie retiniche.

La RVF e le sue manifestazioni oculari possono imitare altre malattie virali, quindi la diagnosi si basa su test di laboratorio con RT-PCR o sierologia [73]. Non sono state ancora riportate colture virali RVF positive o RT-PCR nel liquido cerebrospinale o su campioni acquosi o vitrei [83]. Al momento non sono disponibili trattamenti specifici per la malattia e nessun vaccino è autorizzato o disponibile in commercio per uso umano [71]. I casi gravi sono gestiti in modo di supporto.

Hantavirus ad es. Hantaan, Puumala, Seoul, Dobrava (Bunyaviridae)

Gli Hantavirus sono virus a RNA con involucro, a filamento singolo, a senso negativo della famiglia Bunyaviridae. I virus sono trasmessi da roditori e la trasmissione avviene tramite aerosol di escreti, saliva e urina, portando a una presentazione virale inizialmente non specifica di piressia, brividi e mialgie dopo un periodo di incubazione (10-25 giorni). La trasmissione da persona a persona è generalmente rara per gli hantavirus, con la notevole eccezione del virus delle Ande (ANDV) a seguito di segnalazioni di trasmissione di ANDV nell’epidemia di sindrome cardiopolmonare da hantavirus (HCPS) in Argentina nel 1996 [84, 85]. Al giorno d’oggi, le infezioni da hantavirus sono suddivise in due gruppi che rappresentano i due modelli clinici di infezione più comuni [86,87,88]. Gli hantavirus del “Nuovo Mondo” si trovano principalmente nelle Americhe e possono causare la sindrome cardiopolmonare da hantavirus (HCPS), caratterizzato da edema polmonare interstiziale che porta a shock e insufficienza cardiopolmonare. Gli hantavirus del “vecchio mondo” si trovano principalmente in Europa e in Asia e possono causare febbre emorragica con sindrome renale (HFRS), caratterizzata da albuminuria improvvisa ed estrema dovuta a danno midollare renale, che può portare a insufficienza renale.

Il coinvolgimento oculare transitorio nell’infezione da hantavirus è ora sempre più riconosciuto e, ad oggi, è stato descritto principalmente nel contesto dell’HFRS causato dal virus Puumala. Una miopia acuta e transitoria può essere il primo e più importante sintomo oculare di un’infezione da hantavirus e la sua incidenza è stata riportata in modo variabile (12-53%) nelle infezioni da virus Puumala in Europa [89,90,91]. Il meccanismo sottostante non è chiaro, ma la teoria principale implica uno spostamento anteriore del cristallino dovuto all’infiammazione sottostante del corpo ciliare [91]. Lo spostamento anteriore del cristallino può predisporre al glaucoma ad angolo chiuso, riportato in casi eccezionali, e può essere associato a versamento ciliocoroidale [89, 92]. Nella serie di casi più ampia (46 pazienti) fino ad oggi riferita sul coinvolgimento oculare in pazienti che si erano ripresi da HFRS acuta, Il 70% ha riportato sintomi oculari durante il decorso della malattia, che erano spesso bilaterali [93]. Durante la fase acuta dell’infezione, l’88% ha manifestato una diminuzione della pressione intraoculare, l’87% dell’acuità visiva, l’87% chemosi congiuntivale, l’82% di ispessimento del cristallino, il 78% di spostamento miopico, il 64% di riduzione della camera anteriore e il 52% di riduzione del vitreo lunghezza. A parte le alterazioni del segmento anteriore, sono state riportate all’imaging del fundus caratteristiche maculari come emorragie intraretiniche dot and blot ed emorragie striate del disco [94]. Recentemente, il primo caso clinico di presunta retinite necrotizzante da hantavirus in concomitanza con HFRS è stato confermato da reperti angiografici e funduscopici con fluoresceina, e in questo paziente le perdite dell’acuità visiva sono migliorate mesi dopo la risoluzione dell’infezione [95]. Insieme,

Al momento, non sono disponibili trattamenti o vaccini approvati per le infezioni da hantavirus [96]. La gestione di supporto nell’unità di terapia intensiva è l’attuale cardine del trattamento, con migliori risultati per i pazienti associati all’ammissione in terapia intensiva all’inizio del decorso della malattia (CDC).

Arbovirus

Dengue (Flaviviridae)

I virus della dengue sono virus a RNA con involucro, senso positivo, a singolo filamento, della famiglia dei Flaviviridae. Sono la causa della febbre dengue. Esistono quattro sierotipi virali 1–4 senza immunità crociata e la diffusione avviene tramite i vettori di zanzara Aedes [97]. L’incidenza è aumentata di 30 volte negli ultimi decenni e ora si stima che ci siano circa 96 milioni di infezioni sintomatiche all’anno, due milioni di casi di dengue grave e 21.000 decessi [98,99,100,101]. Si verificano nei cicli endemico-epidemici nelle affollate aree urbane tropicali, il maggior numero di infezioni si verifica nei bambini in Asia e nei giovani adulti nei tropici americani, sebbene con una significativa estensione in altri continenti [102].

La febbre dengue si manifesta 3-14 giorni dopo una puntura di zanzara, con lo sviluppo di una fase febbrile non specifica della durata di 3-6 giorni [97]. Dopo la risoluzione della febbre, alcuni casi passano a una fase critica di perdita di plasma nelle cavità addominali e pleuriche, talvolta associata anche a emostasi compromessa. Altri reperti includono vomito, rash petecchiale, mialgia, epatomegalia, linfopenia e trombocitopenia. Segue una fase di convalescenza. I casi di dengue grave coinvolgono la sindrome da shock da dengue e distress respiratorio secondari a perdite di plasma, gravi emorragie e grave coinvolgimento degli organi terminali [98].

La vera incidenza delle manifestazioni oculari è poco conosciuta, con studi che includono solo casi che raggiungono specialisti ospedalieri. In tali studi l’incidenza è stata riportata tra il 7,1 e il 40,3%, un intervallo che probabilmente riflette differenti gravità della malattia e differenti esami oculari in ciascuno studio [103, 104]. Le manifestazioni oculari si verificano da giorni a mesi dopo l’inizio della febbre dengue. Le manifestazioni del segmento anteriore riportate includono, più comunemente, emorragie sottocongiuntivali e uveite anteriore e, più raramente, camere anteriori poco profonde, glaucoma ad angolo acuto ad angolo chiuso, erosioni puntate superficiali, cheratite, vitrite, uveite intermedia e sclerite [6, 104, 105]. È stato riportato che l’uveite anteriore si presenta con dolore oculare, arrossamento, fotofobia, iniezione ciliare, cellule della camera anteriore di basso grado e precipitati cheratici diffusi [81].

Le manifestazioni del segmento posteriore più comunemente includono maculopatia e uveite posteriore e, meno comunemente, occlusioni vascolari, panuveite ed emorragia retinica e vitrea [6]. La maculopatia, tipicamente asimmetrica e bilaterale, è riportata nel 10% dei pazienti ospedalizzati ed è sierotipo-dipendente [106, 107]. L’esordio dei sintomi nella maculopatia, come una diminuzione dell’acuità visiva e uno scotoma centrale, si verificano 3-11 giorni dopo l’insorgenza della febbre, con guarigione in 2-4 settimane; sebbene in molti casi i pazienti rimangano asintomatici [108,109,110]. I risultati caratteristici dell’OCT consentono la sottoclassificazione in tre gruppi: (1) ispessimento retinico diffuso, (2) edema maculare cistoide e (3) foveolite (Fig. 3), quest’ultima comprendente una lesione foveale centrale giallo arancio e associata alla persistenza più lunga di scotomi [108]. Altri reperti includono emorragie retiniche, alterazioni vasculitiche principalmente venose e macchie sottoretiniche gialle [6]. Casi di rare complicanze neuro-oftalmiche hanno incluso neuropatia ottica, neuromielite ottica e paralisi dell’abducente [6].

figura 3
FIGURA. 3: Foveolite dengue nell’occhio sinistro.

La diagnosi si basa sulla sintomatologia della dengue e sulla conferma mediante test di laboratorio. Nei primi 5 giorni, il rilevamento dell’antigene RT-PCR o NS1 in tempo reale consente la conferma. Più comunemente la conferma si verifica dopo 5 giorni, con il rilevamento basato su ELISA di IgM anti-Dengue o sieroconversione in campioni di siero accoppiati acuti e convalescenti [97]. L’elaborazione della patologia del segmento posteriore per identificare e valutare la gravità delle complicanze, nonché per facilitare la comprensione meccanicistica, coinvolge test del campo visivo e imaging multimodale [6]. Quest’ultimo include fundoscopia, angiografia con fluoresceina e verde di indocianina, OCT per la sottoclassificazione e, più recentemente, angiografia OCT [108, 111]. Le manifestazioni oculari si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi e l’evidenza per il trattamento topico o sistemico con corticosteroidi manca di consenso [6].

Zika* (Flaviviridae)

Il virus Zika (ZIKV) è un virus a RNA avvolto, senso positivo, a filamento singolo con un capside icosaedrico ed è un membro della famiglia Flaviviridae [113, 114]. Scoperto per la prima volta in Uganda, lo ZIKV da allora si è diffuso ampiamente in Africa, Asia, isole del Pacifico, America meridionale e centrale, causando notevoli focolai in Micronesia (2007), Polinesia francese (2013) e nelle Americhe (2015-16) [67, 109, 115].

Zika si trasmette principalmente attraverso la puntura di una zanzara Aedes infetta (come A. aegypti e A. albopticus), di solito durante il giorno [116]. La trasmissione da uomo a uomo può quindi avvenire tramite contatto sessuale, trasfusioni di sangue, donazione di organi e verticalmente dalla madre al feto [117]. I risultati dell’RNA virale nelle lacrime e nei tamponi congiuntivali da casi umani confermati evidenziano una potenziale via di trasmissione oftalmica [118, 119].

I pazienti infetti sono tipicamente asintomatici, tuttavia fino al 20% può sviluppare una triade sintomatica lieve e autolimitante di rash maculopapulare generalizzato, artrite o artralgia e congiuntivite non purulenta dopo un periodo di incubazione di 3-14 giorni [117, 120, 121]. Sebbene rare sequele neurologiche gravi come la sindrome di Guillain-Barré, la mielite e la meningoencefalite possono svilupparsi circa 5 giorni dopo l’insorgenza della malattia acuta [122, 123]. L’infezione in qualsiasi momento durante la gravidanza presenta un rischio fino al 10% della manifestazione della sindrome di zika congenita (CZS) a causa della trasmissione verticale, caratterizzata da microcefalia grave, cortecce cerebrali sottili, malattie della retina, contratture congenite e ipertonia precoce e coinvolgimento extrapiramidale [124,125,126]. Il fenotipo CZS più grave si verifica dopo l’esposizione nel primo trimestre [120, 122, 127, 128].

Il coinvolgimento oculare correlato al virus Zika può essere acquisito nella fase acuta o presentarsi congenitamente. Nella fase acuta, la congiuntivite non purulenta e il dolore retro-orbitale sono i segni oculari più frequenti, entrambi riportati nel 40% di una casistica brasiliana di 57 pazienti ZIKV positivi [129]. Le segnalazioni di uveite sono rare (limitate a meno di 20 casi pubblicati) e tendono ad avere esiti visivi favorevoli senza recidiva [130]. L’uveite anteriore può essere bilaterale e non granulomatosa ed è associata ad elevate pressioni intraoculari, edema corneale e precipitati cheratinici fini minimi, rispondendo efficacemente ai corticosteroidi topici e ai farmaci antiipertensivi [131,132,133]. L’uveite posteriore può manifestarsi come neuroretinite bilaterale, corioretinite con lesioni placoidi o multifocali non necrotizzanti [134,135,136].

Manifestazioni oculari di Zika sono state descritte fino al 55% dei bambini con CZS [139, 140]. Due manifestazioni caratteristiche includono un’atrofia corioretinica ben circoscritta con un bordo iperpigmentato e chiazze focali del pigmento sulla macula, che si verificano fino al 70% dei bambini con reperti oculari [116, 140, 141]. Si ipotizza che questo coinvolgimento dell’occhio posteriore derivi dalla rottura virale della barriera emato-retinica o dal trasporto assonale lungo i nervi [141,142,143,144]. Sono possibili numerose altre manifestazioni oculari nella CZS, tra cui varie alterazioni del disco ottico, malattie vascolari retiniche, glaucoma congenito e cataratta, sublussazione del cristallino, microftalmia e coloboma dell’iride, che portano a molteplici deficit della funzione visiva (ad es. contrasto, campi visivi, accomodazione ed errori di rifrazione ) [140, 141, 145]. Inoltre, sono state descritte manifestazioni neuro-oftalmiche come strabismo e nistagmo [141]. I fattori di rischio che predicono le manifestazioni oculari della CZS includono l’infezione materna del primo trimestre e la presenza di microcefalia alla nascita.

La diagnosi di conferma dell’infezione da ZIKV richiede test di laboratorio su sangue intero o urina ed è possibile anche in altri fluidi corporei [117]. Ad esempio, il test del fluido oculare ha aiutato la diagnosi nell’uveite anteriore da ZIKV [131]. Le modalità di test includono RT-PCR, ELISA e test di neutralizzazione della riduzione della placca Zika (PRNT) [146]. Non sono attualmente disponibili vaccini o farmaci antivirali specifici e il trattamento è di supporto. Per quanto riguarda la CZS, il Ministero della Salute francese e il CDC raccomandano uno screening oftalmico completo obbligatorio in tutti i bambini nati da una madre infetta durante la gravidanza, prima di 1 mese di età, con un ulteriore esame del fondo oculare ripetuto a 1 anno [147, 148]. La diagnosi precoce e un’opportuna correzione refrattiva possono portare a miglioramenti immediati della funzione visiva in questi bambini [149].

Nilo occidentale (Flaviviridae)

Il virus del Nilo occidentale (WNV) è un virus a RNA con involucro, senso positivo, a filamento singolo della famiglia Flaviviridae e un membro del sierocomplesso di virus dell’encefalite giapponese [150]. WNV ha cinque distinti lignaggi filogenetici con un solo lignaggio, distribuito in tutto il mondo, e due, enzootici in Africa, noti per causare malattie negli esseri umani [150, 151]. Il serbatoio naturale di WNV sono gli uccelli, la cui trasmissione all’uomo avviene tramite le zanzare Culex. La trasmissione uccello-zanzara-umana porta alla stragrande maggioranza delle malattie negli esseri umani [150, 152].

Dei pazienti che contraggono il virus, circa il 75% è asintomatico, il 25% sviluppa la febbre del Nilo occidentale (WNF) e <1% una malattia neuroinvasiva fatale nel 10% [150, 153,154,155]. Dopo un periodo di incubazione di circa 2-14 giorni, la WNF si presenta come una malattia virale autolimitante e non specifica che include febbre, mal di testa, affaticamento, nausea e vomito, linfoadenopatia ed eruzioni cutanee, che in genere durano meno di una settimana [150] . La malattia neuroinvasiva provoca meningite, encefalite, paralisi flaccida acuta, disturbi del movimento o altre manifestazioni neurologiche [150, 156]. L’età avanzata è il più forte predittore di gravi manifestazioni neurologiche e fatalità [150].

La corioretinite multifocale (Fig. 4D) è il reperto oculare più comune nel WNV, tipicamente bilaterale, e si verifica in 23 su 29 (79%) pazienti consecutivi con WNV confermato in laboratorio nel più grande studio prospettico rilevante fino ad oggi [157]. I pazienti sono frequentemente asintomatici, sebbene i sintomi possano includere miodesopsie, ridotta acuità visiva, arrossamento, dolore oculare, difetti del campo visivo o diplopia [157, 158]. La corioretinite multifocale coinvolge 10-50 lesioni profonde, piatte, bianche o giallastre per occhio con un diametro compreso tra 100 e 1500 µm, tipicamente disposte in un ammasso curvilineo a metà periferia [109, 157]. Le lesioni tendono a risolversi da sole senza pigmentazione residua e l’acuità visiva ritorna tipicamente al basale [151, 158,159,160]. All’angiografia con fluoresceina, le lesioni attive sono inizialmente ipofluorescenti e successivamente iperfluorescenti. Le lesioni inattive hanno un aspetto a rosetta simile a un bersaglio [109, 161]. La corioretinite compare più frequentemente nei soggetti di età superiore ai 50 anni e in quelli con diabete mellito [162, 163]. Altre manifestazioni oculari includono vasculite retinica occlusiva ed emorragie intraretiniche, neurite ottica, cicatrici corioretiniche congenite e uveite (Fig. 4) [157, 158, 162].

figura 4
Fig. 4: Retinopatia da virus del Nilo occidentale.

La diagnosi è in genere confermata da test di laboratorio che utilizzano ELISA per rilevare le IgM nel siero del liquido cerebrospinale e in scenari limitati supportati da RT-PCR. Non esiste un vaccino, il trattamento è di supporto, con il controllo dei vettori come cardine della prevenzione [150].

Virus della febbre gialla (Flaviviridae)

Il virus della febbre gialla (YFV) è un virus a RNA avvolto, senso positivo, a filamento singolo della famiglia Flaviviridae. È un arbovirus trasmesso all’uomo principalmente attraverso la puntura di zanzare di specie Aedes o Haemagogus infette e mantenuto principalmente da un ciclo di trasmissione silvestre (della giungla) tra zanzare e primati non umani e cicli di trasmissione zanzara-uomo nelle aree urbane, quest’ultimo che porta a focolai di febbre gialla (YF) nelle popolazioni umane. Decine di paesi sia in Africa che in America meridionale e centrale sono endemici per YF, portando a una stima di 30.000-60.000 decessi all’anno [164].

La maggior parte degli infetti da YFV è asintomatica o mostra una fase iniziale di sintomi virali aspecifici dopo 3-6 giorni (febbre, mialgia, nausea e vomito), che poi si risolve in pochi giorni. Dopo meno di un giorno dalla risoluzione, il 15-25% dei pazienti sviluppa una forma tossica della malattia, con febbre, diatesi emorragica e insufficienza multiorgano (soprattutto renale ed epatica) che portano a un tasso di mortalità del 50% [165, 166 ].

Un reperto oculare comune nella fase iniziale è la congiuntivite, mentre l’ittero sclerale è spesso una caratteristica della fase tossica [109, 166]. Un piccolo numero di case report suggerisce altre manifestazioni oculari, con due pazienti in terapia intensiva segnalati in Brasile che presentano un aumento dello spessore coroidale bilaterale. Successivamente si sviluppa una congestione venosa retinica bilaterale. L’altro ha sviluppato un distacco bilaterale medio-periferico a 360° della coroide e lesioni sub-retiniche giallastre. In un altro caso riportato, durante la fase di convalescenza sono stati riscontrati edema retinico unilaterale, essudati maculari ed emorragie, potenzialmente dovuti a cause immuno-mediate [167].

Esistono anche casi clinici di disturbi oculari associati alla vaccinazione YFV, specialmente quando il vaccino YFV vivo è combinato con altri vaccini, come  Neisseria  Meningitidis, Epatite A/B o Tifo. Le complicanze riportate sono varie e comprendono uveite, neuropatia ottica unilaterale, sindrome del punto bianco evanescente, coroidite multifocale, occlusione arteriolare e persino una malattia simile a Vogt-Koyanagi-Harada (con distacco sieroso della retina e ispessimento della coroide) [109, 168, 169 ]. Queste condizioni sono riportate raramente e il più delle volte si autolimitano con un decorso favorevole nell’arco di alcune settimane con un semplice trattamento antinfiammatorio di supporto.

La diagnosi di YFV si basa sulla PCR di campioni di sangue o urina nelle fasi iniziali e su ELISA o PRNT per rilevare gli anticorpi nelle fasi successive. Il trattamento è principalmente di supporto, con una forte enfasi sulla prevenzione attraverso misure di salute pubblica e vaccinazione [166, 170].

Chikungunya (Togaviridae)

Il virus Chikungunya (CHIKV) è un virus a RNA a singolo filamento con involucro, senso positivo, appartenente al genere Alphavirus della famiglia Togaviridae. CHIKV è stato identificato in oltre 60 paesi in Asia, Africa, Europa e nelle Americhe e negli ultimi 20 anni sono state segnalate diverse epidemie comunemente durante la stagione dei monsoni. Il CHIKV è trasmesso principalmente dalla puntura delle zanzare del  genere Aedes  : Aedes aegypti  e  Aedes albopictus  sono i vettori primari [171]. È stata segnalata la trasmissione transplacentare, senza esiti significativi per madre e bambino [172].

L’infezione da CHIKV provoca principalmente una febbre acuta con una grave poliartralgia predominante nelle estremità distali che può persistere per diverse settimane o mesi [173]. Può essere presente linfoadenopatia cervicale o generalizzata, insieme a varie manifestazioni mucocutanee. Le complicanze neurologiche come la meningoencefalite o altre insufficienze multiorgano sono rare, sebbene descritte negli immunocompromessi e agli estremi dell’età. C’è un tasso di mortalità complessivo di 1 su 1000, in gran parte limitato agli anziani [174]. Tuttavia, spesso i sintomi sono lievi e possono risolversi non riconosciuti o essere diagnosticati erroneamente nelle aree in cui si verifica la dengue.

CHIKV ha una varietà di manifestazioni oculari che vanno dalla congiuntivite alla retinite. Fotofobia, iperemia congiuntivale e dolore retro-orbitale sono frequenti nella fase acuta e possono essere isolati senza altro coinvolgimento oculare. L’uveite anteriore è la complicanza oculare più frequentemente segnalata (una su tre casi oculari), che compare 4-12 settimane dopo l’esordio della malattia [175]. L’uveite anteriore può essere granulomatosa o non granulomatosa e può essere associata a pressione intraoculare elevata o, più raramente, a sinechie posteriori. Un fenotipo di uveite di Fuchs di precipitati cheratici stellati fini è visualizzato al microscopio confocale, con una distribuzione diffusa sulla cornea posteriore (Fig. 5) [109]. Sebbene la presenza di CHIKV RNA sia stata documentata dall’analisi PCR di campioni acquosi in alcuni pazienti con uveite anteriore e precedente febbre CHIKV, non è chiaro se questo sia patogeno o semplicemente un residuo di una recente malattia sistemica [176]. L’uveite risponde bene alle gocce di steroidi e alle gocce anti-glaucoma, se necessario, e la risoluzione completa si ottiene in <3 settimane [177].

figura 5
Fig. 5: Chikungunya, foto del segmento anteriore con lampada a fessura con cellule 1+ e bagliore 2+ evidenti nella camera anteriore di entrambi gli occhi.

L’uveite posteriore si manifesta spesso settimane dopo i sintomi acuti, come retinite, coroidite multifocale o neuroretinite. La neuroretinite coinvolge lesioni emorragiche essudative localizzate essenzialmente al polo posteriore, che possono essere associate ad edema maculare intra/sottoretinico [178]. Le lesioni sono ipofluorescenti nelle fasi iniziali e iperfluorescenti nelle ultime fasi dell’angiografia con fluoresceina (Fig. 6). Il disco ottico è iperemico e il vitreo mostra una leggera reazione infiammatoria. Il trattamento empirico con aciclovir (inefficace contro i virus a RNA), steroidi sistemici e gocce antinfiammatorie non steroidei può portare a esiti favorevoli in <2 mesi, sebbene sia stata segnalata una recidiva di retinite [177, 179, 180].

figura 6
Fig. 6: Chikungunya, manifestazioni retiniche.

La neuropatia ottica è evidente nel 10% dei casi con coinvolgimento oculare e si sviluppa tipicamente 1 mese dopo l’esordio della malattia [109]. In una serie di casi di 14 pazienti CHIKV+ con caratteristiche cliniche suggestive di neurite ottica, tutti lamentavano una grave diminuzione dell’acuità visiva e l’inizio precoce del trattamento con metilprednisolone IV era associato a un miglioramento del recupero visivo [181]. Il meccanismo sottostante può comportare un coinvolgimento virale diretto (poiché in alcuni casi l’esordio della neuropatia ottica coincide con quello dei segni sistemici) o un meccanismo immunitario (come nella maggioranza, dove esordio ritardato, coinvolgimento bilaterale e una buona risposta al trattamento steroideo è stato osservato). Sono state descritte anche altre lesioni oculari: cheratite, sclerite ed episclerite, lagoftalmo e paralisi oculomotorie [109].

La diagnosi formale di CHIKV nei primi 8 giorni di infezione acuta viene effettuata mediante RT-PCR o isolamento diretto di virus/antigeni virali, dopodiché si raccomanda il test sierologico con ELISA [183]. I case report evidenziano che la RT-PCR può rilevare l’RNA di CHIKV nel fluido acquoso [184]. Sono in corso lo sviluppo di farmaci antivirali e vaccini [185, 186].

Crimea del Congo* (Nairoviridae)

Il virus della febbre emorragica della Crimea-Congo (CCHFV) è un virus a RNA avvolto, circolare, a senso negativo, a filamento singolo della famiglia dei Nairoviridae, che provoca una febbre emorragica virale acuta. La trasmissione del virus avviene principalmente attraverso le punture di zecca appartenenti al genere Hyalomma, ampiamente distribuite in Asia, Africa ed Europa orientale [187]. Si dice che la trasmissione avvenga anche per contatto con pazienti o animali con un’elevata carica virale, ponendo così un alto rischio di trasmissione negli ambienti sanitari [188].

Si stima che il 90% dei pazienti sia oligo o asintomatico, mentre il restante 10% può presentare la forma più grave della malattia descritta in molti studi [189]. La malattia si manifesta con febbre ad insorgenza improvvisa, mialgia e vertigini. Alcuni sviluppano sintomi gastrointestinali come vomito e mal di stomaco. Dopo 3-5 giorni, inizia la fase emorragica che include sanguinamento (gravi lividi ed epistassi), confusione ed epatomegalia. I tassi di mortalità per i pazienti ospedalizzati sono documentati tra il 9 e il 50% [190].

Solo uno studio ha caratterizzato formalmente i risultati oculari nei pazienti con CCHFV dopo che studi precedenti hanno riportato l’iniezione congiuntivale e la fotofobia [191]. In una serie di casi di 19 pazienti, nessuno presentava disturbi oculari, ma l’esame ha mostrato che 14 (73,7%) presentavano anomalie oculari. L’emorragia sottocongiuntivale era presente in 12 (63,2%) pazienti e l’emorragia retinica era presente in 7 (36,8%) pazienti. L’emorragia sottocongiuntivale era petecchiale e si verificava più spesso nel quadrante nasale e nell’area peri-limare di entrambi gli occhi. L’emorragia retinica era puntiforme o triangolare nell’area paramaculare e peripapillare. I risultati oculari non sembravano essere correlati alla gravità della malattia. Entrambi i tipi di emorragia si erano completamente risolti a 1 mese di follow-up.

La diagnosi avviene tramite RT-PCR sierica nelle fasi iniziali della malattia o ELISA in fase avanzata della malattia e il trattamento è ampiamente di supporto con alcune prove che la ribavirina mostra qualche beneficio [192, 193]. Dopo le persone in età lavorativa esposte a popolazioni di zecche, gli operatori sanitari sono il secondo gruppo più colpito [192]. La conoscenza del CCHFV può quindi aiutare a prevenire la diffusione nosocomiale del virus.

Goccioline…..

Malattia da coronavirus 2019 (COVID-19)* (Coronaviridae)

Il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) della sindrome respiratoria acuta grave è un virus a RNA con involucro, a filamento singolo, a senso positivo, della famiglia dei coronaviridae [194]. SARS-CoV-2 è emersa come causa della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) nel dicembre 2019 a Wuhan, in Cina. La successiva pandemia di questo virus altamente trasmissibile ha causato oltre 1250.000 morti al momento della stesura e rappresenta una minaccia continua per la salute pubblica globale [195]. Le principali modalità di trasmissione sono le goccioline respiratorie e il contatto diretto [196].

Il COVID-19 ha un quadro di polmonite virale. I primi sintomi si manifestano dopo un periodo di incubazione mediano di 4 giorni, più comunemente febbre, tosse e affaticamento [197]. In una proporzione di casi, segue una forma grave della malattia, con progressione verso un quadro di sindrome da distress respiratorio acuto e insufficienza respiratoria di tipo 1. In questi casi, è necessario il ricovero per la supplementazione di ossigeno e/o l’intubazione e la ventilazione. L’aumento dell’età e la coesistenza di malattie sono associati ad una maggiore gravità della malattia [197].

L’RNA virale è stato rilevato nelle secrezioni oculari [7, 198]. Diversi rapporti hanno suggerito che SARS-CoV-2 può causare una lieve congiuntivite follicolare, con sintomi tra cui iperemia congiuntivale, chemosi, epifora e aumento della secrezione. Finora sono stati descritti ventitré casi nella letteratura pubblicata e tre casi in studi pre-pubblicati [7, 197,198,199,200,201]. Il più grande studio che ha riportato casi ha descritto la congestione congiuntivale in 9 su 1099 pazienti (0,8%) [197]. C’è stato solo uno studio che mostra i cambiamenti della retina nei pazienti COVID-19 [202]. Dodici pazienti COVID-19 esaminati nello studio hanno mostrato tutti cambiamenti iperriflettenti nelle cellule gangliari retiniche e negli strati plessiformi interni in modo binoculare utilizzando l’OCT. Quattro pazienti presentavano macchie di cotone idrofilo e microemorragie ma nessun segno di infiammazione intraoculare.

La RT-PCR di tamponi orofaringei e nasofaringei è il cardine del test, con altre fonti campionate meno comunemente. Tuttavia, i falsi negativi rappresentano un problema e quindi il sospetto clinico basato sulla sintomatologia, sui risultati biochimici e di imaging gioca un ruolo importante. Sono già in corso molti studi clinici per valutare le potenziali opzioni di trattamento e sono iniziati gli studi per i vaccini candidati [202].

Influenza A H1N1 (Orthomyxoviridae)

L’influenza A H1N1 è un virus a RNA a singolo filamento con involucro, senso negativo, della famiglia orthomyxoviridae. Il sottotipo di influenza A si riferisce alle glicoproteine ​​della superficie cellulare. L’influenza A subisce una continua deriva antigenica che causa l’influenza stagionale e sporadici cambiamenti antigenici che causano pandemie [203]. Le pandemie degne di nota includono l’influenza spagnola del 1918 e l’influenza suina del 2009 (virus A (H1N1) pdm09). Da allora H1N1 è stato identificato nella normale influenza stagionale insieme a H3N2 [204]. Una media globale di 294.000-518.000 decessi respiratori è associata all’influenza stagionale all’anno [205]. Il virus si diffonde principalmente attraverso la trasmissione di goccioline sebbene vi sia un ruolo per la trasmissione per contatto indiretto [206].

I sintomi comuni includono febbre, tosse, mal di gola, corizza, mialgia, mal di testa e affaticamento e la malattia è solitamente autolimitante [208]. Le complicanze più comuni sono la polmonite virale o la polmonite batterica secondaria. Altre complicazioni includono miosite, rabdomiolisi, miocardite, pericardite, encefalite, mielite trasversa e sindrome di Guillain-Barre [208]. Negli anziani e in altri soggetti ad alto rischio, il deterioramento della funzione cardiovascolare, polmonare e renale sottostante può portare a cambiamenti irreversibili e morte [209].

Il coinvolgimento oculare nella malattia da virus dell’influenza A è comune e spesso coinvolge una congiuntivite lieve a segnalazioni di coinvolgimento oculare più grave. La vera prevalenza delle manifestazioni oculari è difficile da accertare da studi isolati a causa della mancanza di esami oftalmoscopici approfonditi durante le epidemie di influenza e della natura benigna della malattia nella maggior parte dei pazienti. Ciò spiega la scarsità di letteratura e risultati dettagliati sulla retina [209].

Un numero crescente di prove mette in evidenza i potenziali risultati oculari nella malattia dell’influenza A H1N1. Una serie di casi di 89 pazienti con infezione da H1N1 ha rilevato che la congiuntivite acuta era il reperto più comune che si verificava bilateralmente nel 65,17% dei pazienti e unilateralmente nel 12,36% dei pazienti [210]. Nella maggior parte dei pazienti erano evidenti caratteristiche di edema palpebrale significativo, iperemia congiuntivale, secrezione acquosa e chemosi moderata con follicoli sottotarsali. Dieci casi di congiuntivite erano gravi e due erano emorragici con emorragia petecchiale sottotarsale, con tali reperti ripresi altrove (Fig. 7). La condizione si è risolta con FANS topici e ganciclovir topico. Il coinvolgimento corneale era presente in diciotto (20,22%) pazienti. La colorazione con fluoresceina ha rivelato molteplici erosioni corneali bilaterali che si sono risolte entro il giorno 7.

figura 7
Fig. 7: Virus influenzale H1N1, casi oculari gravi.

Il coinvolgimento del segmento posteriore è meno frequente. Tuttavia, sono stati segnalati casi di sindrome da versamento uveale, retinopatia, retinite e neurite ottica [210,211,212,213,214,215,216]. La sindrome da versamento uveale si verifica circa 2 giorni dopo i sintomi simil-influenzali. Sono segnalati occhi rossi dolorosi, acuità visiva ridotta, una camera anteriore poco profonda e tranquilla e gonfiore della camera posteriore e delle cellule vitreali indicativi di essudazione sottoretinica [210, 211]. Il trattamento con corticosteroidi topici e sistemici ha migliorato la condizione in 10 giorni [210]. I difetti visivi da retinopatia di solito si risolvono automaticamente in 3 settimane; tuttavia, gli steroidi possono svolgere un ruolo nel trattamento dei casi gravi [210, 212, 214]. Un caso di vasculite retinica si è verificato senza recupero della vista nonostante la terapia steroidea [217]. La neurite ottica è stata segnalata con la terapia steroidea che ha migliorato la condizione [210, 216, 218]. Sono possibili anche segnalazioni di encefalopatia associata a perdita della vista corticale e paralisi oculomotoria [219,220,221].

La diagnosi viene effettuata clinicamente tranne in alcuni scenari in cui i test possono influenzare le decisioni cliniche, come ad esempio se avviare un trattamento antivirale, eseguire altri test diagnostici o implementare misure di prevenzione e controllo delle infezioni [222]. I test diagnostici raccomandati includono saggi molecolari rapidi per pazienti ambulatoriali e la RT-PCR è raccomandata per i pazienti ospedalizzati, utilizzando tamponi nasofaringei, nasali o faringei [223]. La consapevolezza dei sintomi oculari nell’infezione da virus dell’influenza A può facilitare l’intervento precoce con steroidi, farmaci antivirali e trattamenti topici per prevenire danni visivi a lungo termine nei casi gravi di H1N1. Entrambi i ceppi di influenza stagionale H1N1 e H3N2 sono presi di mira nelle vaccinazioni antinfluenzali annuali [200, 201].

Prevenzione e cura

Questi virus emergenti rappresentano un grave rischio per la salute pubblica a causa del loro noto potenziale pandemico e/o delle contromisure insufficienti. In particolare, questi agenti patogeni sono tutti virus a RNA, i cui enzimi RNA polimerasi RNA-dipendenti soggetti a errori determinano una mutabilità e una capacità intrinsecamente elevate di evasione immunitaria dell’ospite, che possono essere alla base del loro potenziale pandemico [224]. La continua scoperta e sviluppo di nuovi farmaci e vaccini antivirali sono una priorità di ricerca per la salute globale, in particolare perché emergono periodicamente nuovi agenti patogeni e quelli vecchi si evolvono per eludere gli attuali agenti terapeutici. Per i virus discussi in questa recensione, la disponibilità di terapie e vaccini antivirali approvati è limitata (con l’approvazione solo per i vaccini influenzali A H1N1 ed Ebola); tuttavia, un numero è attualmente in fase di sviluppo.

In assenza di specifici farmaci antivirali o immunizzazione, le strategie precauzionali sono il cardine per frenare la trasmissione. Questi includono il controllo dei vettori e la limitazione dell’esposizione, lo screening e la profilassi degli individui esposti, l’isolamento degli individui infetti e dei potenziali contatti, le precauzioni a seconda della via di trasmissione e l’igiene e la decontaminazione sia personale che ambientale. Le strategie per la preparazione alla pandemia devono anche essere in grado di mitigare i rischi posti da virus sconosciuti ancora da emergere, come si evince dall’inclusione di “Malattia X” nella rosa dei progetti dell’OMS per le malattie prioritarie.

Molti di questi virus conferiscono un potenziale rischio agli operatori oculistici. L’isolamento dell’RNA virale dalle secrezioni oculari è stato confermato nell’uomo per Ebola, Marburg, Zika, Chikungunya, COVID e influenza A H1N1, nonché in modelli animali di LF [7, 20, 21, 30, 118, 119, 184, 198, 207, 225, 226]. Questa possibilità resta da indagare ulteriormente per il virus Nipah, RVF, Dengue, West Nile e Crimea Congo. Insieme, questi evidenziano la necessità di ulteriori precauzioni durante le procedure oftalmiche in alcuni casi, insieme a protezioni per gli occhi di avviso per limitare il contagio. Gli oculisti sono particolarmente a rischio a causa della stretta vicinanza durante l’esame degli occhi e della possibilità che la tonometria “a soffio d’aria” generi goccioline o aerosol [227]. Le precauzioni generali nella pratica oftalmica includono l’installazione di schermi trasparenti su lampade a fessura, disinfezione di superfici e strumenti dopo ogni utilizzo, indossare dispositivi di protezione, triage appropriato e attuazione della telemedicina ove appropriato [228, 229]. Date le variazioni nei modelli di pratica, i professionisti dovrebbero prestare attenzione alle rispettive linee guida sulle migliori pratiche per il controllo delle infezioni.


link di riferimento: “Il virus Ebola infetta in modo differenziale le cellule epiteliali del pigmento dell’iride umana e della retina” è pubblicato sulla rivista  Frontiers in Virology .

Maggiori informazioni:  Shawn Todd et al, Brief Research Report: Ebola Virus Infects Differentially Human Iris and Retinal Pigment Epithelial Cells,  Frontiers in Virology  (2022). DOI: 10.3389/fviro.2022.892394

https://www.nature.com/articles/s41433-020-01376-y

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