La semplice vista e l’odore di un pasto prima del consumo innesca il rilascio di insulina

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La semplice vista e l’odore di un pasto prima del consumo innesca il rilascio di insulina. Questo rilascio di insulina dipende da una risposta infiammatoria a breve termine. In coloro che sono in sovrappeso, questa risposta infiammatoria è così eccessiva da compromettere la secrezione di insulina.

Anche prima che i carboidrati raggiungano il flusso sanguigno, la vista e l’odore di un pasto innescano il rilascio di insulina.

Per la prima volta, i ricercatori dell’Università di Basilea e dell’Ospedale universitario di Basilea hanno dimostrato che questo rilascio di insulina dipende da una risposta infiammatoria a breve termine che si verifica in queste circostanze.

Negli individui in sovrappeso, tuttavia, questa risposta infiammatoria è così eccessiva da compromettere la secrezione di insulina.

Anche l’attesa di un pasto imminente innesca una serie di risposte nel corpo, forse la più familiare delle quali è l’acquolina in bocca. Ma anche l’ormone insulina, che regola la glicemia, arriva sulla scena ancor prima di ingoiare il primo boccone di cibo. Gli esperti si riferiscono a questa come alla fase neuromediata (o cefalica) della secrezione di insulina.

Il pasto stimola la difesa immunitaria

In passato, tuttavia, non era chiaro come la percezione sensoriale di un pasto generasse un segnale al pancreas per aumentare la produzione di insulina.

Ora, i ricercatori dell’Università di Basilea e dell’ospedale universitario di Basilea hanno identificato un pezzo importante del puzzle: un fattore infiammatorio noto come interleuchina 1 beta (IL1B), che è anche coinvolto nella risposta immunitaria agli agenti patogeni o nel danno tissutale.

Il team ha riportato i risultati sulla rivista Cell Metabolism.

“Il fatto che questo fattore infiammatorio sia responsabile di una parte considerevole della normale secrezione di insulina negli individui sani è sorprendente, perché è anche coinvolto nello sviluppo del diabete di tipo 2”, spiega il professor Marc Donath, capo dello studio del Dipartimento di Biomedicina e Clinica. di Endocrinologia.

Conosciuto anche come “diabete dell’adulto”, questa forma di diabete è causata da un’infiammazione cronica che danneggia, tra le altre cose, le cellule del pancreas che producono insulina. Questa è un’altra situazione in cui IL1B gioca un ruolo chiave: in questo caso viene prodotto e secreto in quantità eccessivamente grandi.

Con questo in mente, gli studi clinici stanno ora esaminando se gli inibitori contro questo fattore infiammatorio siano adatti all’uso come agenti terapeutici per il diabete.

Risposta infiammatoria di breve durata

Le circostanze sono diverse quando si tratta di secrezione di insulina mediata dai neuroni: “L’odore e la vista di un pasto stimolano specifiche cellule immunitarie nel cervello note come microglia”, afferma l’autrice dello studio, la dott.ssa Sophia Wiedemann, medico interno di medicina interna.

“Queste cellule secernono brevemente IL1B, che a sua volta colpisce il sistema nervoso autonomo attraverso il nervo vago”. Questo sistema trasmette quindi il segnale al sito di secrezione di insulina, ovvero al pancreas.

Nel caso dell’obesità patologica, tuttavia, questa fase neuromediata della secrezione di insulina viene interrotta. Nello specifico, dall’eccessiva risposta infiammatoria iniziale, come spiega la dottoranda Kelly Trimigliozzi, che ha svolto la parte principale dello studio in collaborazione con Wiedemann.

“I nostri risultati indicano che IL1B svolge un ruolo importante nel collegare le informazioni sensoriali come la vista e l’olfatto di un pasto con la successiva secrezione di insulina mediata dai neuroni – e nel regolare questa connessione”, riassume Marc Donath.


Le citochine proinfiammatorie influiscono sulla massa e sulla funzione delle cellule β delle isole alterando l’attività trascrizionale all’interno delle cellule β del pancreas, producendo un aumento dell’abbondanza di ossido nitrico intracellulare e la sintesi e la secrezione di proteine ​​immunomodulatorie come le chemochine.

Qui, riportiamo che IL-1β, un importante mediatore delle risposte infiammatorie associate allo sviluppo del diabete, regola in modo coordinato e reciproco la secrezione di chemochine e insulina. Abbiamo scoperto che NF-κB controlla l’aumento della trascrizione e secrezione di chemochine, nonché la diminuzione sia della secrezione che della proliferazione di insulina in risposta a IL-1β.

La produzione di ossido nitrico, che è marcatamente elevata nelle cellule β del pancreas esposte a IL-1β, è un regolatore negativo sia della secrezione di insulina stimolata dal glucosio che degli aumenti indotti dal glucosio dei livelli di calcio intracellulare. Al contrario, la produzione mediata da IL-1β delle chemochine CCL2 e CCL20 non è stata influenzata né dai livelli di ossido nitrico né dalla concentrazione di glucosio.

Invece, la sintesi e la secrezione di CCL2 e CCL20 in risposta a IL-1β dipendevano dall’attività trascrizionale di NF-κB. Concludiamo che la riprogrammazione trascrizionale indotta da IL-1β tramite NF-κB regola reciprocamente la secrezione di chemochine e insulina regolando anche negativamente la proliferazione delle cellule β. Questi risultati sono coerenti con NF-κB come un importante nodo regolatorio che controlla le alterazioni associate all’infiammazione nella funzione e nella massa delle cellule β delle isole.

la progressione verso il diabete mellito di tipo 1 (T1DM) e di tipo 2 (T2DM) procede attraverso alterazioni associate alle cellule immunitarie nella massa e nella funzione delle cellule β delle isole. Le alterazioni della massa e della funzione delle β-cellule delle isole sono due determinanti principali che controllano la quantità totale di insulina prodotta e secreta in risposta a stimoli fisiologici (p. es., glucosio).

Le citochine proinfiammatorie come IL-1β e IFNγ contribuiscono in modo significativo alle perdite di vitalità delle cellule β delle isole e alla secrezione di insulina. Le cellule β delle isole esposte a IL-1β e IFNγ subiscono un’ampia riprogrammazione genetica, che include aumenti trascrizionali del gene inducibile dell’ossido nitrico sintasi (iNOS) (13, 26) e vari geni che codificano per chemochine (8–10, 12, 44).

IL-1β induce l’espressione del gene iNOS, favorendo un marcato accumulo della proteina iNOS, un fenotipo potenziato dall’aggiunta di IFNγ (13, 16, 17, 26). L’enzima iNOS attivo produce ossido nitrico, una molecola di segnalazione dei radicali liberi che influisce su numerose funzioni cellulari (5, 28, 46). Nelle cellule beta del pancreas, l’ossido nitrico influenza la secrezione di insulina, il danno e la riparazione del DNA e la vitalità cellulare complessiva. Oltre a controllare l’abbondanza di iNOS, IL-1β promuove anche una maggiore produzione di una varietà di chemochine (8, 44), che sono fattori secreti solubili che regolano il reclutamento e l’attivazione delle cellule immunitarie (25).

Ad esempio, CCL2 (aka MCP-1) è elevato in isole isolate da topi diabetici (8) e da isole umane esposte a citochine (21, 44). I topi transgenici con produzione di CCL2 guidata all’interno delle cellule β del pancreas mostrano un maggiore reclutamento di cellule immunitarie nelle isole pancreatiche, sebbene l’esito della malattia differisca a seconda del background genetico (35, 36). La chemochina CCL20 (aka LARC/MIP-3α) è anche elevata all’interno delle isole di topo, ratto e uomo durante l’infiammazione (11, 14, 44). CCL20 e CCL2 reclutano popolazioni distinte di leucociti tramite l’uso di recettori specifici. CCL2 segnala attraverso CCR2 (presente su monociti e macrofagi), mentre CCL20 è un ligando per il recettore CCR6 (42).

È interessante notare che CCL2, CCL20 e iNOS sono tutti geni bersaglio in buona fede controllati dalla famiglia di fattori di trascrizione NF-κB (8, 11, 13). Le subunità NF-κB includono p65 (RelA), RelB, c-Rel, p50 (NF-κB1) e p52 (NF-κB2). La via NF-κB è uno dei principali sistemi intracellulari che regolano le risposte infiammatorie (2).

Pertanto, la comprensione dei meccanismi alla base della produzione di chemochine e altre molecole di segnalazione, come l’ossido nitrico, mediata da IL-1β e regolata da NF-κB all’interno delle cellule β del pancreas è essenziale per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per prevenire o invertire le cellule β morte e disfunzione. Tuttavia, i meccanismi precisi alla base dei cambiamenti fenotipici nelle cellule β del pancreas in risposta a IL-1β e all’ossido nitrico non sono completamente compresi.

A tal fine, abbiamo intrapreso un’analisi sistematica dei tempi di secrezione di insulina, accumulo di ossido nitrico e produzione e rilascio di chemochine dalle cellule β del pancreas. Riportiamo qui che la secrezione di chemochine aumenta, mentre la secrezione di insulina diminuisce, in risposta a IL-1β. Il percorso NF-κB è il mediatore centrale di questi risultati.

Abbiamo inoltre scoperto che gli aumenti dell’ossido nitrico regolano negativamente la secrezione di insulina ma non hanno alcun effetto sul rilascio di chemochine. Inoltre, la secrezione di chemochine non è influenzata dai cambiamenti nella concentrazione di glucosio, ma piuttosto è controllata direttamente dall’attività di NF-κB. Concludiamo che NF-κB è il regolatore centrale dei cambiamenti reciproci e coordinati nella secrezione di insulina e chemochine nelle cellule β del pancreas durante la ricezione di segnali proinfiammatori.

link di riferimento: https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpendo.00153.2015


Ricerca originale:  accesso aperto.
“ La fase cefalica del rilascio di insulina è modulata da IL-1b ” di Marc Donath et al. Metabolismo cellulare

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