La supplementazione di vitamina D è più rilevante ora poiché la variante BA.5 mostra il tropismo polmonare

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Un nuovo studio condotto da ricercatori della Pennsylvania State University ha scoperto che la vitamina D protegge efficacemente i polmoni durante l’infezione virale dal patogeno SARS-CoV-2.

Considerando che il mondo sta attualmente entrando in una nuova ondata che coinvolge la variante SARs-CoV-2 BA.5 più trasmissibile e più immunitaria evasiva che è risultata essere più patogena e mostra un trofismo ancora più forte nei confronti dei polmoni, l’importanza dell’integrazione di vitamina D ora è ancora più importante.

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.05.26.493539v1

I risultati dello studio sono stati pubblicati su un server di prestampa e sono attualmente in fase di revisione paritaria. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.06.29.498158v1

Un basso stato di vitamina D è stato associato a risultati peggiori a seguito di malattie respiratorie acute, inclusa l’influenza [1]. Gli integratori di vitamina D sono stati pubblicizzati come utili in dosi elevate per ridurre la gravità dell’influenza stagionale [2-4]. La recente comparsa della sindrome respiratoria acuta grave (SARS)-coronavirus (CoV)-2 e la pandemia in corso hanno portato a un rinnovato interesse per gli integratori di vitamina D ad alte dosi per prevenire e curare la malattia grave SARS-CoV-2 (cioè COVID-19 ) [4].

L’infezione da SARS-CoV-2 provoca un’infiammazione locale e sistemica che, se controllata, può migliorare la sopravvivenza e gli esiti clinici di COVID-19 [5]. Una grave malattia respiratoria può anche essere causata da virus influenzali o co-infezione con influenza e coronavirus. È stata postulata un’associazione tra basso stato di vitamina D e COVID-19 grave e, di conseguenza, è stato proposto che l’integrazione di vitamina D sia benefica per il trattamento di COVID-19 [6].

Una recente revisione sistemica ha concluso che bassi livelli circolanti di vitamina D (siero 25(OH)D, 25D) erano associati a sintomi più gravi e mortalità più elevata nei pazienti con COVID-19 [7]. Gli interventi che controllano la risposta infiammatoria polmonare ai virus hanno il potenziale per avvantaggiare la popolazione globale.

La vitamina D e la forma attiva della vitamina D (1,25(OH)2D, 1,25D) sono state implicate per svolgere un ruolo nella risposta antivirale; tuttavia, questo effetto può essere specifico per diversi virus. Ad esempio, il trattamento in vitro con 1,25D di cellule T da individui infettati dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV) ha comportato una diminuzione della trascrizione dell’RNA virale mediante la riduzione diretta di NF-κB, che riattiva l’HIV provirale [8].

Al contrario, il trattamento 1,25D delle cellule epiteliali umane infettate dal virus respiratorio sinciziale (RSV) in vitro non ha influenzato la replicazione virale [9]. La produzione di peptidi antimicrobici come catelicidina, β-defensina ecc. e la produzione di citochine come TNFα, IL-5, IL-1β, IL-6, IL-10 e interferoni di tipo I sulla superficie della mucosa sono parti importanti della risposta immunitaria innata contro i virus [10,11].

Diversi studi hanno dimostrato che 1,25D e altri analoghi della vitamina D hanno indotto la produzione di catelicidina in risposta all’infezione da virus [12]. La catelicidina LL-37 ha dimostrato di legare e uccidere i virus inclusi i virus dell’influenza in vitro [13-17]. Pertanto, è possibile che la vitamina D attraverso l’induzione della catelicidina possa colpire direttamente la SARS-CoV-2 e l’influenza. 1,25D limita anche le risposte infiammatorie diminuendo IFNγ, IL-6 e TNFα [18,19]. Gli effetti della 1,25D per ridurre l’infiammazione potrebbero essere dannosi per la capacità dell’ospite di eliminare alcuni virus.

Le cellule epiteliali polmonari sono bersagli della vitamina D poiché esprimono il recettore della vitamina D (VDR) e sono regolate da trattamenti 1,25D. Nei topi, i trattamenti con 1,25D hanno ridotto l’infiammazione a seguito di danno polmonare indotto da lipopolisaccaridi e regolato l’espressione dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) nell’epitelio polmonare del ratto [20].

Nei topi, l’infezione con un mRNA indotto dal virus dell’influenza H9N2 per il VDR nel polmone e negli animali trattati con 1,25D ha ridotto l’infiammazione polmonare [21]. Il trattamento dei topi con il precursore 1,25D, 25idrossivitamina D (25D), proteggeva anche i topi dalla successiva infezione influenzale H1N1 [22]. Il trattamento 1,25D delle cellule epiteliali bronchiali umane ha soppresso IL-6 e ha protetto le cellule dal danno ossidativo [23].

I topi knockout VDR (KO) avevano un’espressione ridotta di proteine ​​a giunzione stretta come zonula occludens-1, occludin e claudine (2,4 e 12), suggerendo un ruolo importante per il VDR nel mantenimento dell’integrità del polmone [24] . La vitamina D ha effetti diretti sull’epitelio polmonare e la 1,25D sopprime l’infiammazione nel polmone.

Ampi studi di associazione sull’uomo hanno portato alla proposta che gli integratori di vitamina D ad alto dosaggio potrebbero essere utili per la protezione dall’influenza grave e dalle infezioni da SARS-CoV-2. Poiché causa ed effetto sono estremamente difficili da determinare negli studi sull’uomo: abbiamo cercato di valutare gli effetti della vitamina D sulla risposta antivirale polmonare in modelli animali.

I dati di topi e criceti suggeriscono che l’integrazione di vitamina D riduce l’infiammazione nel polmone in seguito all’infezione pandemica H1N1 e SARS-CoV-2. I topi D avevano un’infiammazione polmonare anche senza infezione. Avevamo dimostrato in precedenza che l’alimentazione di diete D a topi che non possono produrre 1,25D (Cyp KO) provocava una grave carenza di vitamina D [25].

La malattia influenzale era maggiore nei topi D-Cyp KO e la minor quantità di malattia nei topi D+ WT. La sopravvivenza dei topi D+ Cyp KO era significativamente inferiore rispetto ai topi D+ WT a seguito di un’infezione influenzale. La supplementazione di vitamina D ha ridotto l’infiammazione polmonare e l’espressione di Ifnβ nel polmone dei topi in seguito all’infezione da SARS-CoV-2.

I trattamenti con vitamina D non hanno avuto alcun effetto sull’espressione dell’RNA virale per l’influenza SARS-CoV-2 o H1N1 nei polmoni di criceti o topi. Invece, i dati supportano un ruolo importante per la vitamina D e 1,25D nel controllo della risposta infiammatoria dell’ospite ai virus nei polmoni.

Discussione

La carenza di vitamina D ha provocato infiammazione polmonare in assenza di infezione. I topi D infetti presentavano un’infiammazione polmonare e sintomi respiratori più gravi rispetto ai topi D+ o D++ quando infettati con l’influenza H1N1 o SARS-CoV-2. I dati indicano gli effetti condivisi della vitamina D per controllare l’infiammazione nel polmone dopo l’influenza o l’infezione da coronavirus.

I topi D presentavano un’infiammazione significativamente maggiore rispetto ai topi D + in seguito all’infezione da influenza H1N1 (Fig. 1). Il trattamento ad alte dosi di vitamina D (D++) ha comportato una certa protezione dei topi da SARS-CoV-2 (Fig. 3). Inoltre, il trattamento con 1,25D ha mostrato una tendenza verso un recupero più rapido dei topi sopravvissuti da SARS-CoV-2 (Fig. 3).

Altri hanno dimostrato che i topi trattati con 1,25D avevano una ridotta infiammazione polmonare [20,21] e il trattamento di topi D+ con 25D ha avuto un piccolo effetto protettivo sulla perdita di peso e sulla letalità dopo l’infezione da H1N1 [22]. Un recente studio clinico che ha utilizzato 25D nell’uomo ha mostrato una mortalità ridotta nei pazienti ospedalizzati con COVID-19 [37,38]. Tuttavia, non è chiaro se il trattamento 25D sarebbe efficace nei modelli murini o criceti di SARS-CoV-2.

Questo è il primo studio che ha studiato gli effetti della vitamina D in modelli animali di SARS-CoV-2. I dati suggeriscono che la vitamina D e 1,25D possono essere efficaci per proteggere il polmone da SARS-CoV-2. L’infezione da SARS-CoV-2 ha indotto Cyp27B1 e Cyp24A1 nel polmone dei topi, suggerendo un ruolo dei metaboliti della vitamina D nella risposta polmonare all’infezione da SARS-CoV-2 (Fig. 2). Esistono probabilmente meccanismi condivisi e unici mediante i quali la vitamina D regola la risposta dell’ospite all’influenza rispetto a SARS-CoV-2.

È necessaria una migliore comprensione dei meccanismi mediante i quali la vitamina D regola la risposta antivirale nel polmone sia all’influenza che ai coronavirus per informare gli studi clinici. I topi Cyp27B1 KO non possono produrre 1,25D, che induce Cyp24A1 e degrada 25D e 1,25D. L’alimentazione di topi Cyp27B1 KO con diete D+ provoca l’accumulo di 25D (Fig. 1A, [25,39]). 25D è un ligando a bassa affinità per il VDR ed è stato dimostrato che elevate quantità di 25D possono sostituire la necessità di 1,25D per la regolazione dell’omeostasi del calcio e dell’osteomalacia [40].

Precedenti esperimenti hanno mostrato che i topi D+ Cyp KO e D+ WT hanno eliminato un’infezione batterica nell’intestino con una cinetica simile [25]. Al contrario, i topi D+ Cyp KO avevano una maggiore letalità e un’infiammazione più grave rispetto ai topi D+ WT quando infettati dall’influenza H1N1 (Fig. 1). Gli effetti dell’espressione di Cyp27B1 sulla resistenza dell’ospite a un batterio potrebbero essere diversi dagli effetti sulla resistenza dell’ospite a un virus. Sarebbe interessante determinare l’effetto dell’eliminazione di Cyp27B1 sulla resistenza dell’ospite ad altri virus respiratori, incluso SARS-CoV-2.

Al contrario, l’effetto differenziale di Cyp27B1 potrebbe essere dovuto alla posizione dell’infezione nell’intestino rispetto al polmone. Indipendentemente da ciò, sembra che la capacità dell’ospite di produrre Cyp27B1 sia importante affinché i topi sopravvivano a un’infezione polmonare H1N1.

Gli interventi dietetici per generare topi K18hACE2 D-, D+ e D++ hanno portato a topi D++, ma non D+, con siero 25D più elevato rispetto ai topi D (Fig. 4). È interessante notare che gli studi sui criceti suggeriscono che il cibo disponibile in commercio potrebbe non essere adeguato per aumentare i livelli sierici di 25D (Fig. 5A).

I dati suggeriscono che l’adeguatezza della vitamina D dovrebbe essere considerata nella valutazione degli studi che infettano i criceti nutriti con chow con SARS-CoV-2. All’infezione d6 post-SARS-CoV-2, i topi D++ K18-hACE2 avevano meno infiammazione e IFNβ inferiore nel polmone rispetto ai topi D (Fig. 3).

I risultati sono coerenti con gli effetti antinfiammatori della vitamina D. La soppressione delle citochine infiammatorie di tipo 1 da parte della vitamina D è alla base degli effetti della vitamina D e della 1,25D per sopprimere le malattie immuno-mediate [41-43]. I benefici del 25D dall’infezione influenzale erano associati a una riduzione dell’IFN-γ nel polmone [22].

Recentemente, Chauss et.al hanno dimostrato che 1,25D promuove risposte antinfiammatorie disattivando la produzione di IFNγ dalle cellule Th1 e sovraregolando IL-10 [44]. La produzione di IFN-γ e IFNβ è essenziale per un’efficace clearance virale, i virus hanno meccanismi per eludere le risposte di IFN e il COVID-19 grave è associato alla disregolazione delle risposte di IFN [45-47].

La down-regulation dell’IFNβ da parte della vitamina D è associata alla protezione dall’infiammazione del polmone a seguito di un’infezione virale con influenza o SARS-CoV-2.

È importante sottolineare che non vi è stato alcun effetto della vitamina D sul gene SARS-CoV-2 N o sull’espressione del gene H1N1 M nei polmoni di topi o criceti. Ciò indica che la vitamina D non ha ridotto o inibito la replicazione virale nel polmone. Abbiamo trovato l’espressione del gene SARS-CoV-2 N nei due punti del criceto.

È interessante notare che i due punti D avevano un’espressione genica SARS-CoV-2 N relativamente maggiore rispetto ai due punti D+. Le implicazioni dell’avere SARS-CoV-2 nel colon ma non nel polmone dovrebbero essere determinate e sarebbe importante quantificare il virus vivo nei tessuti. Sfortunatamente, non abbiamo salvato i due punti dai nostri studi sui topi SARS-CoV-2. La vitamina D ha dimostrato di essere un forte induttore della catelicidina LL-37 nelle cellule umane [48].

Ci sono state alcune prove che LL-37 può uccidere direttamente alcuni virus inclusi i virus dell’influenza [13-17]. Il trattamento dei topi con una dose elevata (500 µg/giorno) di peptide LL-37 umano ha protetto dall’infezione influenzale letale e ha ridotto significativamente i titoli virali a d3 post-H1N1 nel polmone [49]. LL-37 ha inibito il legame della proteina spike SARS-CoV-2 contenente pseudo virus sia in vivo che in vitro, bloccando l’ingresso tramite ACE2 [50].

Non ci sono stati effetti della vitamina D in vivo sull’espressione dei geni virali per l’influenza SARS-CoV-2 o H1N1 nel polmone. I peptidi della catelicidina trovati nei topi non sono gli stessi dell’LL-37 nell’uomo e la catelicidina del topo non è regolata dalla vitamina D [51]. La mancanza di un effetto della vitamina D su SARS-CoV2 è stata mostrata nei topi e nel polmone del criceto.

Non è chiaro se il gene della catelicidina del criceto abbia elementi di risposta alla vitamina D. Inoltre, non sono stati condotti studi per testare l’effetto della vitamina D su SARS-CoV-2 in vitro. Non si può quindi escludere un effetto della vitamina D attraverso l’induzione di peptidi antibatterici, come l’LL-37, che riduca i titoli virali.

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