La trombosi del seno venoso cerebrale (CVST) è un tipo di ictus che si verifica quando si forma un coagulo di sangue nei seni venosi del cervello. Ciò impedisce al sangue di defluire dal cervello. Di conseguenza, le cellule del sangue possono rompersi e fuoriuscire sangue nei tessuti cerebrali, formando un’emorragia che può essere fatale o causare gravi condizioni debilitanti per la salute a lungo termine .
Sebbene siano stati osservati tassi aumentati di diversi esiti tromboembolici e trombocitopenici dopo la vaccinazione con BNT162b2 e mRNA-1273, questi aumenti erano inferiori ai tassi osservati dopo AZD1222 e le analisi di sensibilità non erano coerenti. L’analisi di conferma sui 2 colpi di mRNA con altri metodi è giustificata.
https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2793348
Questo nuovo studio scandinavo ha confermato i dati precedenti che mostravano un aumento dei tassi di trombosi venosa cerebrale e trombocitopenia dopo i jab di AstraZeneca COVID-19. https://www.nature.com/articles/s41591-021-01408-4
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Questa analisi basata sulla popolazione nazionale scozzese tra 2,53 milioni di persone che hanno ricevuto le prime dosi di vaccini SARS-CoV-2 rivela una potenziale associazione tra la ricezione di una prima dose di vaccinazione ChAdOx1 e l’insorgenza di ITP, con un’incidenza di 1,13 casi ogni 100.000 vaccinazioni.
Per la vaccinazione ChAdOx1, c’era evidenza suggestiva di un’associazione con eventi tromboembolici ed emorragici arteriosi. Per questi risultati, nell’analisi SCCS è stata riscontrata un’attenuazione dell’effetto, che potrebbe indicare la presenza di confondimento residuo o confondimento per indicazione.
Per qualsiasi evento tromboembolico venoso, sono stati osservati più eventi del previsto per i gruppi di età più giovani (16-59 anni) associati a ChAdOx1, ma questo non è stato osservato nella nostra analisi caso-controllo dell’incidente primario. A causa della nostra limitata capacità di abbinare l’analisi osservata rispetto a quella attesa, questo risultato dovrebbe essere trattato con notevole cautela.
Sono stati osservati 19 eventi CVST incidenti nella nostra popolazione in studio: 6 di questi si sono verificati dopo la vaccinazione, con questi eventi osservati dopo i vaccini ChAdOx1 e BNT162b2. Sono morte due persone con eventi CVST post-vaccinazione. Per CVST (e altre condizioni rare), non c’erano numeri sufficienti per trarre conclusioni affidabili diverse dal fatto che, se esiste un’associazione, è probabile che rappresenti un risultato estremamente raro. Per il vaccino BNT162b2, la nostra analisi non ha trovato prove di un aumento degli eventi avversi per gli esiti trombocitopenici, tromboembolici venosi o emorragici di interesse.
Uno studio pubblicato su persone di età compresa tra 18 e 65 anni che hanno ricevuto il vaccino ChAdOx1 in Danimarca e Norvegia ha osservato un aumento dei tassi di eventi tromboembolici venosi, inclusa la trombosi venosa cerebrale (rapporto di morbilità standardizzato di 1,97 e IC al 95%, 1,50-2,54) ed emorragia intracerebrale ( rapporto di morbilità standardizzato di 2,33 e IC 95%, 1,01–4,59) 23 . In quello studio, Pottegård et al. hanno riscontrato un rapporto di morbilità standardizzato per qualsiasi trombocitopenia/disturbi della coagulazione di 1,52 (0,97–2,25) e per qualsiasi sanguinamento di 1,23 (0,97–1,55).
Il nostro studio ha diversi punti di forza, inclusa la nostra capacità di accedere rapidamente e analizzare i dati sullo stato di vaccinazione e le cartelle cliniche e di morte da database nazionali collegati 24,25,26 . Questo studio è, quindi, meno suscettibile al richiamo o al bias di classificazione errata rispetto agli studi su campioni della popolazione. Un’ampia popolazione ha aiutato lo studio del potere per facilitare l’analisi di eventi rari come l’ITP. Riteniamo che i nostri risultati siano generalizzabili in tutti i paesi che utilizzano questi vaccini come parte di programmi di vaccinazione nazionali che hanno dato priorità alla vaccinazione delle popolazioni ad alto rischio.
Sebbene i registri elettronici di medicina generale di ospedalizzazione e decessi fossero accessibili e collegati ai registri di ospedalizzazione e mortalità, i ritardi nei dati codificati delle dimissioni ospedaliere finali e le modifiche post mortem alla certificazione di morte potrebbero aver comportato l’annullamento delle cause iniziali registrate di ricoveri e decessi in alcuni istanze. Tuttavia, la nostra analisi di sensibilità che si limita a una data di follow-up precedente è meno soggetta a tali potenziali distorsioni e ha trovato risultati simili.
Inoltre, l’ITP è una diagnosi di esclusione. Dato che abbiamo basato questa analisi sui dati registrati dai medici, abbiamo dovuto presumere che i medici avessero adeguatamente studiato i pazienti per la loro trombocitopenia prima di registrare questa diagnosi. Le discussioni con gli ematologi scozzesi hanno indicato che questo era un presupposto ragionevole, poiché la diagnosi di ITP è fatta solo da specialisti in un contesto scozzese.
Tuttavia, può esserci incertezza sulla diagnosi di ITP e l’esperienza pubblicata indica che la diagnosi di ITP è spesso modificata quando i pazienti sono seguiti da ematologi esperti 27,28 . Esiste anche la possibilità che alcuni di questi casi di PTI possano aver rappresentato la riattivazione di una malattia che era in remissione da più di 1 anno.
Tuttavia, abbiamo condotto un’analisi post hoc di tutti gli eventi di ITP post-vaccinazione per quelli con una precedente conta piastrinica disponibile (testata nell’ambito delle cure primarie) e prescrizioni pertinenti che potrebbero causare trombocitopenia. Abbiamo anche effettuato un’analisi della terapia diretta dall’ITP dopo la vaccinazione (inclusi i corticosteroidi orali).
Non siamo stati in grado di accedere alle informazioni sugli strisci di sangue poiché queste non vengono regolarmente acquisite nei sistemi di registrazione a cui avevamo accesso. Inoltre, il 48% dei pazienti con eventi ITP post-ChAdOx1 aveva precedenti prescrizioni che potevano indurre ITP, rispetto al 35% di quelli che non erano vaccinati al momento del loro evento ITP. La terapia ITP diretta prescritta dai medici generici della comunità a pazienti con ITP post-vaccinazione era rara (≤10%).
Tuttavia, è probabile che la stragrande maggioranza della terapia diretta dall’ITP (ad esempio desametasone pulsato, prednisolone con o senza immunoglobuline per via endovenosa, rituximab e immunosoppressori) sia stata avviata in ambito ospedaliero da ematologi, ma questi dati non erano accessibili a noi, poiché le prescrizioni ospedaliere in Scozia rimangono prevalentemente cartacee 29 . È probabile che questi pazienti con prescrizione comunitaria di corticosteroidi orali abbiano avuto una PTI persistente gestita nelle cure primarie.
Sebbene abbiamo utilizzato un disegno di studio caso-controllo nidificato abbinato a età, sesso e geografia e adattato per diversi fattori di confondimento, i fattori di confondimento non misurati potrebbero comunque aver influenzato le nostre stime (Tabella Supplementare 2). Per mitigare questo rischio, dove sono state osservate associazioni tra ChAdOx1 e qualsiasi evento avverso (ovvero, PTI ed eventi tromboembolici ed emorragici arteriosi), abbiamo condotto un’analisi SCCS post hoc di conferma.
I progetti SCCS possono tenere conto del confondimento invariante nel tempo, ma sono meno adatti laddove gli eventi ricorrenti non sono indipendenti. Sebbene il modello dei risultati fosse in gran parte simile tra i diversi approcci analitici, vale la pena notare che l’entità delle associazioni differiva. Le stime tendevano ad essere maggiori nell’analisi caso-controllo, che potrebbe derivare da un potenziale confondimento residuo dovuto a un’indicazione che molto probabilmente si tradurrebbe in una sovrastima delle dimensioni dell’effetto reale.
Al contrario, l’analisi SCCS tendeva a stimare dimensioni dell’effetto inferiori, ma la potenziale correlazione dei risultati all’interno di un individuo nel tempo potrebbe falsare le stime verso il valore nullo. I due approcci, quindi, forniscono limiti ragionevoli per il vero effetto, con i nostri risultati primari che potenzialmente sovrastimano il rischio di danno associato al vaccino e, quindi, sono i più prudenti per il processo decisionale. A causa del piccolo numero di eventi avversi, per identificare i predittori tra gli individui vaccinati abbiamo combinato gli esiti di interesse: ITP ed eventi tromboembolici ed emorragici arteriosi.
Questo come un’area per il lavoro futuro, ad esempio attraverso una meta-analisi di studi sulla sicurezza dei vaccini. Infine, la piattaforma EAVE II è una piattaforma nazionale di sorveglianza della salute pubblica creata su richiesta del governo scozzese per aiutare a informare la risposta della salute pubblica alla pandemia. Ha riunito per la prima volta una serie di set di dati sanitari nazionali per l’intera popolazione in Public Health Scotland. È stata concessa l’autorizzazione etica per questo studio e il comitato del comitato per i benefici pubblici e la privacy di Public Health Scotland ha approvato il collegamento e l’analisi dei set di dati non identificati.
Poiché l’obiettivo della politica era la copertura nazionale, non era possibile ottenere il consenso individuale del paziente. Ciò, quindi, ha limitato la nostra capacità di interrogare e riferire in dettaglio su determinati dati di record individuali. Per CVST, ad esempio, si sono verificati pochissimi eventi e, in linea con le nostre autorizzazioni, abbiamo soppresso il numero effettivo di eventi rilevati per ridurre al minimo il rischio di divulgazione involontaria dell’identità 30 . Inoltre, l’aggiudicazione centralizzata dei nostri risultati attraverso la revisione del record di casi da parte di un gruppo indipendente di esperti non è stata possibile perché l’accesso ai dati era limitato a un piccolo numero di ricercatori approvati.
I Centers for Disease Control and Prevention hanno stimato che 60.000-100.000 americani muoiono ogni anno a causa di tromboembolismo venoso (Stati Uniti d’America: 2,8 milioni di decessi all’anno) 31 . Gli eventi tromboembolici venosi sono comuni nei pazienti con COVID-19. A circa il 10% dei pazienti con COVID-19 negli ospedali (unità di terapia non intensiva (ICU)) viene diagnosticato un tromboembolismo venoso e il 28% di quelli in terapia intensiva 11,32,33,34 .
Gli eventi avversi indotti dal vaccino dopo la somministrazione dei vaccini SARS-CoV-2 a base di adenovirus (incluso il vaccino ChAdOx1) sono stati descritti come sindrome da trombocitopenia trombotica immunitaria indotta dal vaccino (VITT) o trombosi con sindrome da trombocitopenia con conseguente infezione venosa o arteriosa trombosi, comprese CVST e trombocitopenia 35 .
La sindrome è stata caratterizzata come simile alla trombocitopenia indotta da eparina, una reazione avversa al farmaco pro-trombotica causata dalla produzione transitoria di anticorpi piastrinici di classe IgG che riconoscono i complessi multimolecolari del fattore 4 piastrinico (cationico) legati a ( polianionico) eparina 36 . Non eravamo sufficientemente alimentati per fornire stime del più raro VITT CVST e della trombosi venosa splancnica. Questa è un’area per ulteriori lavori probabilmente meglio perseguiti attraverso set di dati e meta-analisi più ampi.
L’ITP è emersa anche come un’importante complicanza di COVID-19, con prove epidemiologiche precoci che suggeriscono un tasso dello 0,34% tra i pazienti ospedalizzati. Sono stati anche segnalati casi di ITP post-vaccinazione in pazienti che hanno ricevuto vaccini mRNA (incluso BNT162b2), ed è stato ipotizzato che alcuni individui potrebbero aver avuto una lieve trombocitopenia “compensata” di diverse cause e una grave trombocitopenia potrebbe essere stata indotta dal potenziamento di clearance mediata dai macrofagi o ridotta produzione di piastrine come parte di una risposta infiammatoria sistemica alla vaccinazione 21 .
L’ITP, tuttavia, come evento avverso dopo la somministrazione del vaccino, è molto raro. Il nostro studio suggerisce che potrebbe esserci un aumento del rischio di questo esito molto raro per ChAdOx1 che è simile ad altri vaccini, inclusa l’epatite B; morbillo, parotite e rosolia; e influenza 37,38 . Questo rischio molto piccolo è importante ma deve essere visto nel contesto dei chiarissimi benefici del vaccino ChAdOx1.
A seguito dei risultati dei dati di farmacovigilanza e sorveglianza del Regno Unito (compresi i ricercatori dell’EAVE II), nell’aprile 2021 è stato emesso un parere sui limiti del gruppo di età per il vaccino ChAdOx1 per gli individui di età inferiore ai 30 anni, 18 anni e poi, nel maggio 2021, per individui di età inferiore ai 40 anni 19 . La replica del nostro studio in altri paesi è necessaria per confermare i nostri risultati. Abbiamo in programma di aggiornare la nostra analisi man mano che il programma vaccinale viene esteso a individui più giovani e più sani e man mano che nuovi vaccini diventano disponibili. Abbiamo anche in programma di estendere i nostri sforzi di farmacovigilanza per coprire le seconde dosi di questi e altri vaccini.
In conclusione, non abbiamo identificato alcun aumento del rischio complessivo negli eventi avversi di interesse negli individui che ricevono BNT162b2. La prima dose di ChAdOx1 è risultata associata a un lieve aumento del rischio di ITP, con evidenza suggestiva di un aumento del rischio di eventi tromboembolici ed emorragici arteriosi. Dati questi piccoli rischi aumentati per ChAdOx1, i vaccini alternativi per gli individui a basso rischio di COVID-19 potrebbero essere giustificati quando la fornitura lo consente.
