Il Ginkgo Biloba inibisce il Coronavirus – Potenziale erba per curare il COVID-19

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Gingko Biloba è un candidato ideale per essere utilizzato come coadiuvante nel trattamento del COVID-19 grazie alle sue proprietà antivirali e antinfiammatorie.

L’acido ginkgolico (GA), un importante fitochimico presente nel Gingko Biloba, può funzionare come antivirale inibendo la fusione e la sintesi delle proteine ​​virali.

L’acido ginkgolico (GA) è in grado di inibire l’Herpes Simplex Virus type1 (HSV-1), la replicazione del genoma nel citomegalovirus umano (HCMV) e le infezioni del virus Zika (ZIKV). 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32179788/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33435520/

È anche in grado di inibire l’ampio spettro di fusione inibendo i tre tipi di proteine che sono stati collegati alla fusione indotta come visto nel virus dell’influenza A [IAV], nel virus di Epstein Barr [EBV], nell’HIV e nel virus dell’Ebola [EBOV]).
https://www.mdpi.com/1420-3049/20/3/5137
https://link.springer.com/article/10.1007/s11418-012-0725-0
https://medscimonit.com/abstract/ index/idArt/883261
https://ursa.mercer.edu/handle/10898/12425
Il meccanismo secondario di GA mirato all’inibizione dell’RNA o del DNA e la sintesi proteica nel virus, sono stati correlati ai suoi forti effetti, anche dopo l’inizio dell’infezione, quindi potenzialmente tratta le contaminazioni virali acute come (morbillo e COVID-19 ).
Un altro studio passato ha dimostrato che Ginko Biloba è in grado di inibire l’infezione da ceppo 229E del coronavirus delle cellule polmonari epiteliali umane. https://www.mdpi.com/1424-8247/14/10/980


Qui, riportiamo che GA nell’intervallo da 1 a 15 µM inibisce HCoV-229E CPE, RNA virale e produzione di proteine ​​virali in modo dose-dipendente. Questo effetto viene mantenuto quando le cellule vengono trattate con 15 µM GA due ore dopo l’infezione con il virus. L’anticorpo FIPV3-70 si lega alla nucleoproteina (proteina N) di SARS-CoV-2 (~46kDa).

La proteina N è conservata tra i generi alfa, beta e gamma dei coronavirus, suggerendo un ruolo strutturale e funzionale comune per i domini proteici N [22]. Inoltre, 15 µM GA hanno completamente inibito l’espressione della proteina N del coronavirus nei giorni 3 e 6 nelle cellule MRC-5 trattate dopo l’infezione. In precedenza abbiamo riportato che il meccanismo d’azione antivirale dell’acido ginkgolico implica l’inibizione dell’evento iniziale di fusione virus-cellula e la prevenzione della diffusione dell’infezione da cellula a cellula [20].

Inoltre, abbiamo anche riferito che il GA ha un’attività antivirale ad ampio spettro contro tutte e tre le classi di proteine ​​di fusione [20], il che potrebbe spiegare la sua capacità di inibire la proteina S del coronavirus, una proteina di fusione di classe I, che svolge un ruolo nell’ingresso cellulare [20] 4]. Inoltre, i nostri risultati indicano anche che il pre o post-trattamento con GA inibisce la produzione di progenie del virus e l’espressione proteica valutata nei giorni da 3 a 6 giorni dopo l’infezione.

Come abbiamo riportato, GA inibisce la sintesi delle proteine ​​virali [16]; altri ricercatori hanno anche mostrato un potenziale meccanismo d’azione secondario di GA che coinvolge l’inibizione del DNA virale e della sintesi proteica, che può spiegare la forte e riuscita inibizione dell’HCoV-229E e il suo potenziale per inibire l’infezione da SARS-CoV-2 [15,17, 18,23,24].

L’aumento dei gradi di gravità delle infezioni da SARS-CoV-2 è stato attribuito a comorbidità (diabete, ipertensione e obesità) derivanti dalla disregolazione e si ritiene che sia aggravato da una diminuzione dipendente dall’età dei processi metabolici [25,26,27]. Precedenti studi hanno rivelato che il GA inibisce la lipogenesi de novo nelle linee cellulari di carcinoma pancreatico (Panc-1), BxPC-3 e carcinoma epatocellulare (HepG2) inducendo l’attivazione della segnalazione di 5′-adenosina monofosfato della proteina chinasi attivata (AMPK) e downregulation dell’espressione di acetil-CoA carbossilasi (ACC) e sintasi degli acidi grassi (FASN) [11].

AMPK svolge un ruolo essenziale nella regolazione del metabolismo energetico cellulare. Il coronavirus mantiene un elevato rapporto ATP/AMP dopo l’infezione, riducendo la fosforilazione di AMPK (p-AMPK), substrati di AMPK e bersagli a valle. È stato dimostrato che l’infezione da SARS-CoV-2 influenza i componenti dell’AMPK/obiettivo meccanicistico del percorso del complesso 1 della rapamicina (mTORC1).

A valle, i coronavirus attivano gli inibitori dell’autofagia riducendo le proteine ​​che migliorano l’autofagia, le proteine ​​responsabili della nucleazione della membrana, della formazione di fagofori e della fusione autofagosoma-lisosoma [26,27]. È stato anche dimostrato che il GA attiva l’AMPK nelle cellule tumorali del colon SW480 e diminuisce l’espressione delle proteine ​​​​associate all’invasione, tra cui la metalloproteinasi della matrice (MMP)-2, MMP-9, l’attivatore del plasminogeno di tipo urinario (uPa) e il tipo di recettore delle chemochine CXC 4 (CXCR4) nelle celle SW480.

È stato dimostrato che l’effetto di GA è reversibile in seguito al silenziamento dell’espressione di AMPK di piccoli RNA interferenti (siRNA), il che suggerisce che GA può inibire la migrazione, l’invasione e la proliferazione delle cellule tumorali del colon [18]. Proponiamo che l’attivazione di AMPK indotta da GA possa ostacolare la propagazione del coronavirus nelle cellule polmonari umane primarie.

Liu et al. (2018) hanno riportato che GA si lega direttamente e inibisce l’enzima SUMOylation E1, inibendo così SUMOylation nelle cellule HEK293 e mBMSCs. SUMOylation è una modifica post-traduzionale mediante la quale piccoli modificatori dell’ubiquitina (SUMO) sono coniugati a bersagli proteici dagli enzimi di sumoilazione E1, E2 ed E3 [24]. È noto che la SUMOilazione gioca un ruolo nei processi cellulari come la traslocazione nucleare, la regolazione della trascrizione, l’apoptosi, la risposta allo stress, la stabilità proteica, la pluripotenza, la differenziazione e il mantenimento delle cellule staminali/progenitrici [24].

Ciò si è dimostrato promettente come soppressore della crescita e della migrazione delle cellule tumorali [24]. Recenti studi strutturali hanno esaminato le modifiche post-trascrizionali delle proteine ​​del coronavirus per comprendere il meccanismo dell’assemblaggio del virione e delle interazioni virus-ospite. Il sito SUMOylation in SARS-CoV è stato mappato sul residuo di lisina (62 aminoacidi) della proteina N [28].

La proteina N si dimerizza e si lega all’RNA genomico, formando un nucleocapside, che svolge un ruolo significativo nella replicazione del genoma virale e nell’evasione della risposta immunitaria [3]. Nella SARS-CoV, la modifica post-trascrizionale della proteina N svolge un ruolo fondamentale di regolamentazione nei cicli di replicazione virale interferendo con la divisione cellulare dell’ospite [28].

Pertanto, proponiamo che l’attività di inibizione della SUMOylation di GA possa sopprimere la modifica post-trascrizionale della proteina N conservata HCoV-229E, disturbando così il ciclo di replicazione virale.
Gli effetti antinfiammatori di GA e altri estratti di Ginkgo Biloba sono stati esaminati a fondo in colture cellulari [29,30] e modelli animali [31,32]. GA inibisce significativamente la produzione di NO, PGE2, citochine proinfiammatorie (TNF-α, IL-1β e IL-6) e sopprime l’attivazione di iNOS e COX-2 nell’HUVEC stimolato con lipoproteine ​​a bassa densità ossidate (ox-LDL) cellule.

L’applicazione di GA nelle cellule HUVEC indotte da ox-LDL inibisce la degradazione di IκB-α, prevenendo la traslocazione di NF-κB dal citoplasma al nucleo. GA inibisce anche la fosforilazione di JNK, p38 MAPK, ERK e Akt, sopprimendo così fortemente l’attivazione di NF-κB [29]. La fisiopatologia di SARS-CoV-2 ricorda le infezioni da SARS-CoV.

L’insorgenza della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) deriva da danni alle vie aeree causati da risposte infiammatorie aggressive. Il fattore nucleare Kappa B (NF-κB) è uno dei principali fattori di trascrizione attivati ​​nell’ARDS e svolge un ruolo fondamentale nella mediazione delle risposte immunitarie all’infiammazione e ad altre attività cellulari. L’attivazione di NF-κB può indurre la produzione di citochine, che porta a un ciclo di autoregolazione positivo che esacerba la risposta infiammatoria.

È stato dimostrato che la proteasi simile alla papaina (PLP) di SARS-CoV blocca la fosforilazione e l’attivazione del fattore di regolazione dell’interferone 3 (IRF3), antagonizzando così l’induzione dell’interferone (IFN)-β [33,34]. Alcuni rapporti hanno suggerito che il dominio simile all’ubiquitina del PLP è insufficiente per bloccare l’attivazione di NF-κB, perpetuando così la risposta infiammatoria aggressiva dell’ospite all’infezione da COVID-19 [33,34].

Pertanto, postuliamo che GA potrebbe inibire e sopprimere l’infiammazione causata da gravi infezioni da SARS-CoV-2 sottoregolando l’espressione delle citochine proinfiammatorie sopprimendo l’attivazione della via di segnalazione NF-κB. Questo approccio dovrebbe essere testato in un modello in vivo rilevante di infezione da SARS-CoV-2.

Uno studio recente che utilizza uno schermo ad alto rendimento ha identificato GA e acido anacardico come inibitori irreversibili della SARS-CoV-2 PLP e della proteasi simile alla 3-chimotripsina (3-CLP) nelle cellule Vero-E6 e BL21 (DE3) [35, 36], fornendo così ulteriori prove del ruolo multiforme del GA come inibitore antivirale dei coronavirus.


Ginkgo Biloba può anche ridurre il rischio di infezione con diversi meccanismi; questi meccanismi coinvolgono Ginkgo Biloba contenente quercetina e altri costituenti, che hanno effetti antinfiammatori e immunomodulatori riducendo le concentrazioni di citochine proinfiammatorie. 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1869815/
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0378874104002673

Le citochine causano infiammazioni che sono state indotte dalle lesioni ai polmoni liner. Alcuni studi osservazionali hanno confermato che il Ginkgo Biloba riduce il rischio di asma, sepsi e un’altra malattia respiratoria, oltre a ridurre il rischio di fumo di sigaretta sui sintomi respiratori.
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0171298513000934
https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1038/sj.bjp.0706246
https://chemistry-europe. onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/chem.200305473
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1094553909000340

Un nuovo  studio COVID-19 Herbs  condotto da ricercatori della Florida Polytechnic University-USA, University of Baghdad-Iraq, Poznan University of Medical Sciences-Poland e Damanhour University e Damanhour-Egypt ha anche dimostrato che Gingko Biloba può essere usato per trattare il COVID- 19 gravità.
 
Le infezioni da SARS-CoV-2 sono collegate a disturbi infiammatori e allo sviluppo di stress ossidativo in casi estremi. Pertanto, i farmaci antinfiammatori e antiossidanti possono alleviare queste complicazioni. L’estratto di Ginkgo biloba L. folium (EGb) è un medicinale a base di erbe contenente vari principi attivi.
 
La revisione dello studio mirava a fornire una discussione critica sul potenziale ruolo di EGb nella gestione della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19). L’effetto antivirale di EGb è mediato da diversi meccanismi, incluso il blocco della proteasi simile alla 3-chimotripsina SARS-CoV-2 che fornisce efficacia trans-variante.
 
Lo studio ha rilevato che EGb impedisce inoltre lo sviluppo di disturbi infiammatori polmonari attraverso la diminuzione dell’attività dell’elastasi neutrofila, il rilascio di citochine proinfiammatorie, l’aggregazione piastrinica e la trombosi. Pertanto, EGb può attenuare il danno polmonare acuto e la sindrome da distress respiratorio acuto in COVID-19.
 
I risultati dello studio hanno concluso che EGb offre il potenziale di essere utilizzato come terapia antivirale e sintomatica adiuvante. I nanosistemi che consentono la consegna mirata, la personalizzazione e il potenziamento degli effetti offrono l’opportunità per l’uso di EGb nella fitoterapia moderna.
 
I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista peer review: Archiv der Pharmazie.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ardp.202200188

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