Lunghi sintomi del COVID: perdita di capelli – disfunzione sessuale – si uniscono stancheza e nebbia cerebrale
Una nuova ricerca ha scoperto che i malati di COVID da molto tempo hanno sperimentato una serie di sintomi più ampia di quanto si pensasse in precedenza, tra cui perdita di capelli e disfunzione sessuale.
Le cartelle cliniche elettroniche anonime di 2,4 milioni di persone nel Regno Unito sono state analizzate da ricercatori dell’Università di Birmingham insieme a un team di medici e ricercatori in tutta l’Inghilterra ed è stato finanziato dal National Institute for Health and Care Research e UK Research and Innovation. I dati acquisiti tra gennaio 2020 e aprile 2021 comprendevano 486.149 persone con precedente infezione e 1,9 milioni di persone senza alcuna indicazione di infezione da coronavirus dopo la corrispondenza per altre diagnosi cliniche.
Utilizzando solo pazienti non ospedalizzati, il team di ricercatori è stato in grado di identificare tre categorie di sintomi distinti segnalati da persone con problemi di salute persistenti dopo l’infezione.
I modelli di sintomi tendevano a essere raggruppati in sintomi respiratori, salute mentale e problemi cognitivi e quindi una gamma più ampia di sintomi. Mentre i sintomi più comuni includono anosmia (perdita dell’olfatto), mancanza di respiro, dolore toracico e febbre; altri includono:
- amnesia,
- aprassia (incapacità di eseguire movimenti o comandi familiari),
- incontinenza intestinale,
- disfunzione erettile,
- allucinazioni,
- gonfiore degli arti
Il Dr. Shamil Haroon, Professore Clinico Associato in Salute Pubblica presso l’Università di Birmingham, è l’autore senior dello studio. Il dottor Haroon ha detto:
“Questa ricerca convalida ciò che i pazienti hanno detto ai medici e ai responsabili politici durante la pandemia, che i sintomi di Long COVID sono estremamente ampi e non possono essere completamente spiegati da altri fattori come i fattori di rischio dello stile di vita o le condizioni di salute croniche”.
La partner paziente e coautrice di questo studio Jennifer Camaradou ha dichiarato:
“Questo studio è fondamentale per creare e aggiungere ulteriore valore alla comprensione della complessità e della patologia del lungo COVID. Evidenzia il grado e la diversità di espressione dei sintomi tra i diversi cluster. I pazienti con condizioni di salute preesistenti apprezzeranno anche l’analisi aggiuntiva sui fattori di rischio”.
Oltre a identificare una serie più ampia di sintomi, il team di ricerca ha anche trovato gruppi demografici e comportamenti chiave che mettono le persone a maggior rischio di sviluppare il COVID lungo.
Lo studio suggerisce che le femmine, i giovani; o appartenenti a un gruppo etnico nero, misto o di altro tipo sono a maggior rischio di sviluppare il COVID lungo. Inoltre, persone di bassa estrazione socioeconomica, fumatori, persone in sovrappeso o obese, nonché la presenza di un’ampia gamma di condizioni di salute, sono state associate alla segnalazione di sintomi persistenti.
Anuradhaa Subramanian, Research Fellow presso l’Institute of Applied Health Research, University of Birmingham e autore principale del documento, ha dichiarato:
“Le nostre analisi dei dati sui fattori di rischio sono di particolare interesse perché ci aiutano a considerare cosa potrebbe potenzialmente causare o contribuire a Long COVID. Sappiamo già che alcuni tratti modificabili come il fumo e l’obesità mettono le persone a maggior rischio di varie malattie e condizioni, tra cui Long COVID. Tuttavia, anche altri come il sesso biologico e l’etnia sembrano essere importanti.
“Le donne, ad esempio, hanno maggiori probabilità di soffrire di malattie autoimmuni. Vedere la maggiore probabilità che le donne abbiano Long COVID nel nostro studio aumenta il nostro interesse a indagare se l’autoimmunità o altre cause possono spiegare l’aumento del rischio nelle donne. Queste osservazioni aiuteranno a restringere ulteriormente l’attenzione sui fattori da indagare che potrebbero causare questi sintomi persistenti dopo un’infezione e su come possiamo aiutare i pazienti che li stanno vivendo”.
Le cartelle cliniche di 2,3 milioni di persone hanno consentito al team di ricerca di acquisire infezioni post SARS-CoV-2 in un momento unico della pandemia globale. Lo studio si concentra sulla prima fase della pandemia nel Regno Unito tra gennaio 2020 e aprile 2021 e ha fornito al team l’opportunità di confrontare un numero significativo di persone che hanno avuto infezioni da coronavirus insieme a un gruppo di controllo di persone non infette.
Il team interdisciplinare ha coinvolto epidemiologi, medici, data scientist, statistici e pazienti per decodificare le cartelle cliniche elettroniche per acquisire accuratamente i sintomi persistenti sperimentati dopo l’infezione.
Il dottor Shamil Haroon ha affermato: “I risultati sono sia una testimonianza delle opportunità offerte da questi set di dati sulla salute pubblica, sia del potere del lavoro collaborativo per fornire prove tanto necessarie sulle esperienze di molte persone che sono state colpite da sintomi persistenti dopo l’infezione con il coronavirus. Spero che la nostra ricerca convaliderà ulteriormente le voci dei pazienti e dei gruppi di coinvolgimento e fornirà un approccio per supportare le risposte sanitarie alle malattie nuove ed emergenti”.
Discussione
Gli individui con infezione da SARS-CoV-2 confermata erano maggiormente a rischio di riferire un’ampia gamma di sintomi a ≥12 settimane dopo l’infezione, rispetto ai pazienti con punteggio di propensione corrispondente senza record di infezione da SARS-CoV-2 sospetta o confermata, dopo tenendo conto delle caratteristiche sociodemografiche e cliniche e della segnalazione dei sintomi prima dell’infezione.
I sintomi più associati all’infezione da SARS-CoV-2 includevano alcuni già riconosciuti in studi precedenti12, come anosmia, mancanza di respiro, dolore toracico e febbre, ma includevano anche una serie di altri sintomi che in precedenza non erano stati ampiamente segnalati come come caduta dei capelli e disfunzione sessuale. La precedente infezione da SARS-CoV-2 era associata in modo indipendente alla segnalazione alle cure primarie di 20 dei 33 sintomi inclusi nella definizione del caso dell’OMS e di altri 42 sintomi, oltre 12 settimane dall’infezione. L’infezione da SARS-CoV-2 è stata associata a un aumento relativo del 26% del rischio di riportare almeno uno dei sintomi inclusi nella definizione del caso dell’OMS per COVID lungo.
Tra quelli con una storia di infezione da SARS-CoV-2 confermata, diversi fattori di rischio sono stati associati alla segnalazione di sintomi 12 settimane o più dopo l’infezione. Il sesso femminile, un gradiente di età decrescente, l’appartenenza a un gruppo di neri, etnia mista o altra minoranza etnica, la privazione socioeconomica, il fumo, l’indice di massa corporea elevato e la presenza di un’ampia gamma di comorbidità sono stati associati ad un aumento del rischio di entrambi i sintomi inclusi nell’OMS definizione di COVID lungo e sintomi statisticamente associati all’infezione da SARS-CoV-2 segnalati 12 settimane o più dopo l’infezione.
Tra coloro con un’infezione da SARS-CoV-2 confermata e che hanno riportato almeno un sintomo statisticamente associato all’infezione da SARS-CoV-2 almeno 12 settimane dopo l’infezione, sono stati osservati tre gruppi principali di fenotipi di COVID lungo. Questi includevano pazienti con sintomi dominati da (1) un ampio spettro di sintomi, inclusi dolore, affaticamento ed eruzione cutanea (80,0%); (2) sintomi respiratori, inclusi tosse, mancanza di respiro e catarro (5,8%); e (3) salute mentale e sintomi cognitivi, tra cui ansia, depressione, insonnia e nebbia cerebrale (14,2%).
Un punto di forza fondamentale dello studio è l’ampia dimensione del campione, che includeva 486.149 adulti con una diagnosi confermata di infezione da SARS-CoV-2 e 1,9 milioni di pazienti con punteggio di propensione corrispondente senza evidenza registrata di infezione da SARS-CoV-2. L’ampia dimensione del campione ha fornito un’adeguata potenza statistica per valutare le differenze nella segnalazione di un’ampia gamma di sintomi tra le due coorti e la stima dell’associazione tra segnalazione dei sintomi e importanti fattori di rischio sociodemografico e clinico con un elevato livello di precisione. Un altro punto di forza dello studio è l’inclusione di un gruppo di confronto che non aveva né sospetta né confermata l’infezione da SARS-CoV-2 ed era stato abbinato al punteggio di propensione per fattori sociodemografici, sintomi precedentemente riportati e oltre 80 comorbidità.
Un ulteriore punto di forza è il gran numero di sintomi inclusi nell’analisi, che si basava su una precedente revisione sistematica della letteratura11, una revisione di scoping di lunghi questionari COVID e un’ampia consultazione con pazienti e medici20]. Gli elenchi dei codici dei sintomi sono stati sviluppati rigorosamente con ricerche sistematiche di codici SNOMED CT rilevanti con un ampio input clinico. Abbiamo anche valutato l’esito di un lungo COVID utilizzando la definizione del caso dell’OMS, nonché una nuova definizione che incorporava sintomi statisticamente associati a una storia di infezione da SARS-CoV-2.
Un limite chiave dello studio è l’uso di dati sanitari codificati di routine. È probabile che i dati codificati sui sintomi nei registri delle cure primarie sottorappresentino il vero carico di sintomi sperimentato dalle persone con COVID da lungo tempo. Ciò potrebbe essere dovuto al ridotto accesso alle cure primarie (soprattutto durante la prima ondata della pandemia), ai pazienti che non consultano il proprio medico di base sui sintomi o al motivo per cui la consultazione del medico di famiglia non è correlata al COVID-19, portando così i pazienti a sottostimare l’intera portata e ampiezza dei loro sintomi. Inoltre, gran parte della storia clinica di un paziente, in termini di sintomi riportati, è registrata come testo libero, piuttosto che come codici SNOMED CT21.
I dati sui sintomi che abbiamo utilizzato per lo studio non possono quindi essere utilizzati per fare inferenze sulla prevalenza assoluta di questi sintomi; tuttavia, poiché ci si aspetta che questa sottorappresentazione influisca in egual modo sia sulla coorte di confronto infetta che su quella corrispondente al punteggio di propensione, i dati utilizzati nella presente analisi possono ancora essere utilizzati per esaminare le differenze relative nella segnalazione dei sintomi tra i pazienti infetti da SARS-CoV- 2 e pazienti senza evidenza registrata di infezione da SARS-CoV-2.
Al contrario, con l’evoluzione della consapevolezza del lungo COVID-19, è possibile che i pazienti con una storia di COVID-19 abbiano avuto maggiori probabilità di accedere alle cure primarie e allertare i medici dei loro sintomi, il che potrebbe potenzialmente portare a un’inflazione del dimensioni degli effetti osservati. Ciò è potenzialmente supportato dall’aumento dell’aHR osservato per sintomi come tosse, starnuti, febbre e allergie tra i pazienti che sono stati infettati durante la seconda ondata di pandemia, rispetto a quelli infetti durante la prima ondata, sebbene ciò possa essere potenzialmente attribuito anche a altri motivi, come i cambiamenti nelle varianti dominanti.
Un’altra limitazione dello studio è il potenziale errore di classificazione errata. I test comunitari per SARS-CoV-2 sono stati molto limitati durante la prima ondata della pandemia e molti individui ricoverati che non sono stati ricoverati in ospedale con COVID-19 non sono stati testati. Inoltre, i risultati positivi del test antigenico potrebbero non essere codificati di routine nell’ambito delle cure primarie.
Ci sono alcune prove che fino al 20-30% dei casi positivi al test SARS-CoV-2 potrebbe mancare dai registri delle cure primarie22,23. È quindi possibile che alcuni membri della nostra coorte di confronto abbinata al punteggio di propensione fossero stati infettati da SARS-CoV-2 ma semplicemente non fossero stati testati o codificati come COVID-19 confermato nell’ambito delle cure primarie. Abbiamo tentato di spiegare questo bias escludendo gli individui dalla coorte di confronto se avevano una diagnosi codificata di sospetto COVID-19; tuttavia, è improbabile che questo sia completamente sensibile nell’identificazione di individui con infezione da SARS-CoV-2 non verificata dalla coorte di confronto, che avrebbe potenzialmente l’effetto di attenuare le dimensioni dell’effetto osservate. Allo stesso modo, è possibile che alcuni membri della nostra coorte siano stati ricoverati in ospedale,
Infine, non siamo stati in grado di incorporare tutti gli aspetti della definizione del caso clinico dell’OMS per il lungo COVID, come “l’impatto sul funzionamento quotidiano” a causa della mancanza di dati su questi domini all’interno dei dati codificati delle cure primarie. I nostri risultati supportano i risultati della nostra precedente revisione sistematica e meta-analisi sui sintomi lunghi di COVID11.
Tale revisione ha rilevato che i sintomi più prevalenti sono affaticamento, mancanza di respiro, dolore muscolare, dolore articolare, mal di testa, tosse, dolore toracico, senso dell’olfatto alterato, gusto alterato e diarrea. La nostra attuale analisi non è stata in grado di valutare la prevalenza dei sintomi, ma piuttosto la relativa differenza nei sintomi tra un ampio campione di individui con e senza evidenza registrata di infezione da SARS-CoV-2 a ≥12 settimane dopo l’infezione.
Allo stesso modo, abbiamo identificato l’anosmia, la mancanza di respiro, l’affaticamento e il dolore toracico come sintomi significativamente associati all’infezione da SARS-CoV-2. Al contrario, abbiamo anche identificato nuovi sintomi come perdita di capelli, starnuti, sintomi di disfunzione sessuale (difficoltà a eiaculare e ridotta libido), voce rauca e febbre come significativamente associati. Inoltre, come la nostra recensione11, abbiamo riscontrato che il sesso femminile e la presenza di una serie di comorbidità erano associati a un aumentato rischio di sviluppare sintomi persistenti; tuttavia, è probabile che comorbilità preesistenti possano aver influenzato la probabilità di consultare il medico di base e di riportare i sintomi.
In contrasto con la nostra revisione, la presente analisi ha rilevato che il rischio di riportare sintomi a ≥12 settimane dopo l’infezione è aumentato lungo un gradiente di età decrescente nella nostra coorte. Ciò potrebbe essere in parte dovuto all’adeguamento per un’ampia gamma di comorbidità o alle differenze nelle popolazioni studiate. La maggior parte degli studi inclusi nella nostra revisione erano basati su coorti ospedalizzate, mentre il nostro studio attuale escludeva i pazienti ospedalizzati. I pazienti più anziani con COVID-19 avevano maggiori probabilità di essere ricoverati in ospedale rispetto ai pazienti più giovani e, quindi, di essere esclusi dal nostro studio. Pertanto, i pazienti più anziani non ospedalizzati potrebbero aver avuto una malattia lieve con un basso carico di sintomi.
Abbiamo anche scoperto che i pazienti di origine nera, di etnia mista e di altre minoranze etniche erano a maggior rischio di sintomi persistenti. Ciò contraddice i risultati dell’analisi dei dati del COVID-19 Infection Survey, che hanno riscontrato una minore prevalenza di COVID lungo tra tutti i sottogruppi di minoranze etniche rispetto a quelli di etnia bianca24; tuttavia, l’analisi dell’indagine sull’infezione da COVID-19 includeva bambini, era limitata a coloro che vivevano in residenze private e considerata diagnosi auto-riferita di COVID-19 lungo, definito come persistenza inspiegabile dei sintomi, 4 settimane dopo l’infezione da SARS-CoV-2.
Uno studio di coorte online internazionale su persone con COVID lungo confermato e sospetto ha rilevato che gli intervistati hanno riportato una media di 56 sintomi su una media di nove sistemi di organi8. Uno studio prospettico norvegese su 312 pazienti in isolamento domiciliare ha riscontrato sintomi persistenti 6 mesi dopo l’infezione25. Entrambi gli studi erano analisi complete del carico dei sintomi, ma mancavano di un gruppo di controllo e pertanto non erano in grado di fare forti deduzioni sul contributo relativo dell’infezione da SARS-CoV-2 a questi sintomi al di là delle condizioni di salute preesistenti o degli effetti psicosociali legati alla pandemia ; tuttavia, come questi studi, abbiamo anche scoperto che gli individui con una storia di SARS-CoV-2 confermata hanno riportato un’ampia gamma di sintomi, con un totale di 62 sintomi associati a 12 o più settimane dopo l’infezione.
Il COVID Symptom Study ha fornito dati sui sintomi auto-riferiti tra i partecipanti iscritti a un’app16. Tra quelli con sintomi che persistevano 28 giorni o più dopo l’infezione, i sintomi chiave includevano affaticamento, mal di testa, dispnea e anosmia, che erano tutti significativamente associati anche a ≥12 settimane nella nostra coorte.
Il COVID Symptom Study ha anche scoperto che il lungo COVID era associato all’aumento dell’IMC e del sesso femminile, il che è in linea con i nostri risultati; tuttavia, lo studio ha anche rilevato che il rischio di riportare lunghi sintomi di COVID aumenta con l’età, mentre il nostro studio ha osservato la tendenza opposta dopo l’adeguamento per una gamma completa di potenziali fattori confondenti. Sebbene il COVID Symptom Study sia basato sulla comunità, include individui con una storia di COVID-19 ospedalizzati e non ospedalizzati, quindi le ragioni dell’andamento discrepante dell’età potrebbero essere dovute all’esclusione dei pazienti più anziani nel nostro studio che sono più probabili essere ricoverato in ospedale.
Uno dei più grandi sondaggi basati sulla popolazione su COVID-19 e COVID lungo è il sondaggio sulle infezioni da COVID dell’Office for National Statistics del Regno Unito26. Questo sondaggio ha stimato che al 7 aprile 2022, 1,7 milioni di persone che vivevano in abitazioni private nel Regno Unito (2,7% della popolazione) presentavano sintomi persistenti oltre 4 settimane dall’infezione da SARS-CoV-2 e con il 70% che manifestava sintomi oltre 12 settimane .
Stanchezza, mancanza di respiro, anosmia e difficoltà di concentrazione sono stati i principali sintomi segnalati. La prevalenza è stata maggiore nelle donne, quelle provenienti da aree più svantaggiate dal punto di vista socioeconomico, le persone che lavorano nell’assistenza sanitaria e sociale e le persone che vivono con condizioni di salute e disabilità. La nostra analisi ha mostrato sintomi simili, inclusi effetti cognitivi, nonché fattori di rischio simili; tuttavia, non siamo stati in grado di valutare l’associazione tra stato professionale e segnalazione dei sintomi a causa della mancanza di dati occupazionali nei registri delle cure primarie del Regno Unito.
Whittaker e colleghi hanno condotto un’analisi di 456.002 pazienti con COVID-19 in Inghilterra utilizzando il database Aurum Clinical Practice Research Datalink (CPRD) per determinare i tassi di consultazioni del medico di famiglia per le sequele post-COVID-1927. Questa analisi ha incluso pazienti sia ospedalizzati che non ospedalizzati e due gruppi di controllo costituiti da pazienti senza COVID-19 e quelli con influenza prima della pandemia.
I pazienti con COVID-19 gestiti nella comunità avevano una probabilità significativamente maggiore di consultare per la perdita del gusto o dell’olfatto e altri sintomi come dolori articolari, ansia, depressione, dolore addominale e diarrea a ≥ 4 settimane dopo l’infezione rispetto a 12 mesi prima dell’infezione. Hanno anche scoperto che i tassi di consultazione del medico di famiglia per sintomi, prescrizioni e uso sanitario erano per lo più ridotti in coloro che erano stati gestiti nella comunità dopo la prima dose di vaccinazione COVID-19; tuttavia, questo studio ha esaminato solo 23 sintomi sulla base delle linee guida NICE 20204 sulla gestione degli effetti a lungo termine di COVID-19, mentre nel nostro studio abbiamo esaminato 115 sintomi derivati da una valutazione sistematica di studi precedenti e discussioni con pazienti con esperienza vissuta di lungo COVID e clinici11.
Nel nostro studio non siamo stati in grado di stimare l’effetto della vaccinazione e dell’anno di infezione sui lunghi sintomi di COVID nel nostro studio a causa del brevissimo periodo di follow-up tra i vaccinati e infetti nell’anno 2022 (mediana 8 (IQR 4–14) e 12 (7 –16) giorni, rispettivamente) rispetto a quelli non vaccinati e infetti nell’anno 2021 (rispettivamente 33 (16–77) e 64 (31–90) giorni). Inoltre, la maggior parte (81%) dei pazienti vaccinati prima dell’infezione nella nostra coorte è stata infettata da SARS-CoV-2 entro 2 settimane dalla vaccinazione, che sarebbe prima di acquisire l’immunità dalla vaccinazione, limitando così la validità dei nostri dati per valutare gli effetti di vaccinazione sul lungo COVID.
Sono necessarie ulteriori ricerche per stimare la prevalenza dei sintomi persistenti associati all’infezione da SARS-CoV-2 tra i pazienti che si presentano alle cure primarie. Gran parte dei dati sui sintomi nei registri delle cure primarie sono conservati in voci di testo libero piuttosto che come dati codificati clinicamente. L’elaborazione del linguaggio naturale potrebbe essere utilizzata per sfruttare questi dati testuali per ottenere stime più accurate della prevalenza di questi sintomi.
I 50 sintomi consolidati che sono risultati associati a SARS-CoV-2, 12 settimane dopo l’infezione nel nostro studio, sono stati raggruppati in tre fenotipi con diversi fattori di rischio. Sono necessarie ulteriori ricerche per confermare i cluster identificati utilizzando dati prospettici e registrati di routine sui sintomi riportati dai pazienti.
Questa analisi consentirebbe di valutare se gli esiti clinici e la fisiopatologia sottostante differiscono tra questi sottogruppi e sviluppare potenzialmente terapie mirate per i diversi sottogruppi fenotipici. È inoltre necessario ottenere dati sui sintomi riportati dai pazienti e valutare l’associazione tra carico dei sintomi, qualità della vita e capacità lavorativa per accertare quali sintomi hanno il maggiore impatto sugli individui. Infine, è necessario comprendere la storia naturale del lungo COVID valutando il carico dei sintomi in modo seriale nel tempo in una coorte rappresentativa della popolazione con una storia di COVID-19 insieme a una popolazione di controllo abbinata.
L’infezione da SARS-CoV-2 è associata indipendentemente alla segnalazione di 62 sintomi che coprono più sistemi di organi 12 settimane o più dopo l’infezione. Un’ampia gamma di fattori sia sociodemografici che clinici sono associati indipendentemente allo sviluppo di sintomi persistenti. Sono necessarie ulteriori ricerche per descrivere la storia naturale del lungo COVID e caratterizzare i cluster di sintomi, la loro fisiopatologia e i risultati clinici. Sono inoltre necessarie ulteriori ricerche per comprendere gli impatti sulla salute e sociali di questi sintomi persistenti, per supportare i pazienti che vivono con sequele a lungo termine e per sviluppare trattamenti mirati.
Ulteriori informazioni: Krishnarajah Nirantharakumar, Sintomi e fattori di rischio per il lungo COVID negli adulti non ospedalizzati, Nature Medicine (2022). DOI: 10.1038/s41591-022-01909-w . www.nature.com/articles/s41591-022-01909-w
