I ricercatori dell’Anschutz Medical Campus dell’Università del Colorado hanno mostrato un legame diretto tra la stimolazione del nervo vago e la sua connessione ai centri di apprendimento del cervello. La scoperta potrebbe portare a trattamenti che miglioreranno la ritenzione cognitiva sia nel sistema nervoso sano che in quello danneggiato.
Lo studio è stato pubblicato la scorsa settimana sulla rivista Neuron.
“Abbiamo concluso che esiste una connessione diretta tra il nervo vago, il sistema colinergico che regola alcuni aspetti della funzione cerebrale e i neuroni della corteccia motoria che sono essenziali per l’apprendimento di nuove abilità”, ha affermato Cristin Welle, PhD, autrice senior dell’articolo e il vicepresidente della ricerca per il Dipartimento di Neurochirurgia presso la University of Colorado School of Medicine.
I ricercatori hanno insegnato a topi sani un compito che normalmente è difficile da vedere se potrebbe aiutare a migliorare l’apprendimento. Hanno scoperto che la stimolazione del nervo vago durante il processo li ha aiutati ad apprendere il compito molto più velocemente e a raggiungere un livello di prestazioni più elevato. Ciò ha dimostrato che la stimolazione del nervo vago può aumentare l’apprendimento in un sistema nervoso sano.
Lo studio ha anche rivelato una connessione diretta tra il nervo vago e il sistema colinergico, essenziale per l’apprendimento e l’attenzione. Ogni volta che veniva stimolato il nervo vago, i ricercatori potevano osservare i neuroni che controllano l’apprendimento attivato all’interno del sistema colinergico.
Il danno a questo sistema è stato collegato al morbo di Alzheimer, al morbo di Parkinson e ad altre condizioni motorie e cognitive. Ora che questa connessione è stata stabilita in un sistema nervoso sano, Welle ha affermato che potrebbe portare a migliori opzioni di trattamento per coloro i cui sistemi sono stati danneggiati.
“L’idea di essere in grado di spostare il cervello in uno stato in cui è in grado di apprendere nuove cose è importante per tutti i disturbi che hanno deficit motori o cognitivi”, ha detto.
“La nostra speranza è che la stimolazione del nervo vago possa essere abbinata alla riabilitazione in corso nei disturbi per i pazienti che si stanno riprendendo da un ictus, una lesione cerebrale traumatica, un disturbo da stress post-traumatico o una serie di altre condizioni”.
Oltre allo studio, Welle e il suo team hanno chiesto una sovvenzione che consentirebbe loro di utilizzare un dispositivo non invasivo per stimolare il nervo vago per curare i pazienti con sclerosi multipla che hanno sviluppato deficit motori. Spera anche che questo dispositivo possa alla fine aiutare le persone sane ad apprendere nuove abilità più velocemente.
“Penso che ci sia un enorme potenziale non sfruttato per l’utilizzo della stimolazione del nervo vago per aiutare il cervello a guarire da solo”, ha detto. “Continuando a studiarlo, possiamo in definitiva ottimizzare il recupero dei pazienti e aprire nuove porte per l’apprendimento”.
Locus Coeruleus Modulazione delle cellule neurali e gliali in seguito alla stimolazione
del vago Gli efferenti del nervo vago prendono di mira un’ampia gamma di organi tra cui il cuore, i polmoni, il sistema gastrointestinale, molte ghiandole e la muscolatura liscia. Tuttavia, la maggior parte (~80%) delle fibre nervose vagali è afferente. Gran parte di queste fibre sensoriali convergono sui nuclei del trigemino spinale del midollo e sul nucleo del tratto solitario (NTS). Una proiezione monosinaptica dell’NTS regola l’attività del locus coeruleus (LC) che fornisce l’unica fonte di noradrenalina (NE) all’interno del cervello (Janitzky, 2020) (Figura 1).
L’attività afferente del nervo vago provoca il rilascio di catecolamine dal locus coeruleus in regioni cerebrali diffuse. Questi includono aree rilevanti per la memoria e fortemente colpite dal morbo di Alzheimer come l’ippocampo. La noradrenalina (NE) agisce sugli astrociti e sulla neuroglia, influenzando un profilo antinfiammatorio e il supporto neurotrofico dei neuroni. NE agisce anche direttamente sulle popolazioni neuronali per modulare la plasticità e la funzione sinaptica con effetti distinti a seconda delle regioni cerebrali e dei sottotipi di neuroni. L’attivazione di LC provoca anche il rilascio di dopamina nell’ippocampo che modula la plasticità e l’eccitabilità neuronali e ha un ruolo nel consolidamento della memoria di tipo “quotidiano”.
La stimolazione del nervo vagale (VNS) porta a un aumento dipendente dall’intensità della stimolazione delle concentrazioni extracellulari di NE nell’ippocampo e nella corteccia cerebrale dei ratti, rilasciate dal LC (Roosevelt et al., 2006; Shen et al., 2012). Le proiezioni amieliniche del LC possono comunicare in modo monosinaptico o per trasmissione di volume, per cui i neurotrasmettitori vengono rilasciati dalle varicosità lungo l’assone che non entrano in contatto con altre sinapsi. A queste varicosità NE si diffonde nello spazio circostante dove può agire sui neuroni e sulle cellule gliali (Feinstein et al., 2016). La cottura LC genera un rilascio tonico o fasico di NE; il fuoco tonico è correlato agli stati di sonno e veglia, con una frequenza di 1–3 Hz durante la veglia (Howells et al., 2012), e aiuta a controllare gli input ambientali,
Nell’AD avanzato, c’è un’evidente degenerazione dei neuroni LC (Bondareff et al., 1981). È stato proposto che un danno precoce al LC nella fase preclinica dell’AD possa provocare un’attività tonica anormalmente elevata del LC (Elman et al., 2017) che può compromettere la scarica LC fasica e che la stimolazione vagale può fornire una strada per ripristinare la cottura LC fasica come suggerito dalla ricerca sui ratti (Janitzky, 2020).
Stimolazione del nervo vago
La stimolazione del nervo vagale (VNS) è attualmente utilizzata per trattare l’epilessia refrattaria che non risponde agli interventi farmaceutici in pazienti non adatti alla chirurgia resettiva e per la depressione resistente al trattamento. Il primo dispositivo VNS impiantato chirurgicamente (i) è stato approvato dalla FDA (1997) per ridurre la frequenza, la gravità e la durata delle convulsioni. I dispositivi iVNS vengono impiantati nel torace sotto la clavicola e i fili del bracciale avvolti attorno al tronco del nervo vago cervicale forniscono una stimolazione diretta.
La tecnologia per altri dispositivi di neuromodulazione si è mossa più velocemente di VNS; i dispositivi clinicamente approvati per l’epilessia includono il sistema di neurostimolazione cerebrale (RNS) in grado di fornire una stimolazione elettrica ottimizzata in risposta a una specifica attività epilettiforme (Jarosiewicz e Morrell, 2021) e due dispositivi a circuito chiuso sono stati approvati dalla FDA per stimolazione cerebrale e uno per la stimolazione del midollo spinale (Fleming et al., 2020).
Sebbene ben tollerati, l’impianto e la gestione invasive di VNS possono avere effetti collaterali in circa il 10-30% dei pazienti (Morris e Mueller, 1999). Complicanze chirurgiche sono state segnalate nel 9-17% dei pazienti (Kahlow e Olivecrona, 2013; Révész et al., 2016) e queste includono ematomi, infezioni superficiali o profonde e paralisi delle corde vocali. I problemi post-impianto dopo un anno includono raucedine, parestesie, mal di testa e mancanza di respiro.
Oltre agli effetti biologici esiste il rischio di problemi tecnici segnalati nel 4-17% dei pazienti (Kahlow e Olivecrona, 2013; Révész et al., 2016) come frattura dell’elettrocatetere, disconnessione, spegnimento spontaneo, malfunzionamento dello stimolatore, batteria o guasto dell’elettrodo e rottura dell’elettrocatetere, che richiedono un intervento chirurgico ripetuto per correggere. Queste complicazioni hanno ostacolato lo sviluppo dell’uso del VNS in gruppi di pazienti al di fuori dell’epilessia e della depressione poiché implicano ulteriori costi e riammissioni.
Per aggirare il tasso di complicanze con iVNS, sono stati sviluppati dispositivi non invasivi e sono attualmente in fase di sperimentazione negli studi clinici. Tuttavia, le informazioni cliniche sulle prestazioni di iVNS nel contesto di studi di controllo randomizzati sarebbero utili per confrontarlo direttamente con procedure meno o più invasive (rispettivamente VNS o DBS transcutaneo) e valutare i rischi rispetto ai benefici che potrebbe offrire.
La VNS transcutanea (tVNS) può essere applicata attraverso posizioni sull’orecchio (auricolare) o nel collo (cervicale) (Yap et al., 2020). Esistono prove di risonanza magnetica funzionale (fMRI) che sia tVNS che iVNS attivano gli stessi siti di proiezione vagale afferente (Butt et al., 2020). Entrambe le tecniche modulano l’attività cerebrale attivando fibre nervose vaghe sia afferenti che efferenti (Clancy et al., 2013; Colzato e Beste, 2020) e hanno dimostrato di causare un aumento delle concentrazioni di alfa amilasi salivare (Warren et al., 2019).
Tuttavia, sono stati riportati effetti misti sugli effetti psicofisiologici delle risposte del nervo vago. Sebbene la dimensione della pupilla e l’ampiezza di P3, un potenziale correlato all’evento suscitato durante il processo decisionale, siano modulate da iVNS e nelle risposte fisiologiche di VN (Burger et al., 2020), in alcuni studi sono influenzate da tVNS (Ventura-Bort et al. , 2018; Sharon et al., 2021), ma non in altri (Warren et al., 2019). Queste osservazioni suggeriscono che, sebbene vi sia il potenziale per tVNS di imitare iVNS, è possibile che l’effetto tVNS possa essere inferiore data la mancanza di stimolazione diretta del nervo vago, che è profondamente radicato nel collo all’interno della guaina carotidea.
Stimolazione del nervo vago: effetti antinfiammatori e sistemici
La microglia e gli astrociti contribuiscono alla normale funzione cerebrale. La microglia ha un’alta espressione di adrenorecettori α2 e β1 e NE promuove la produzione di BDNF in queste cellule. Questa segnalazione ha dimostrato di essere essenziale nella formazione di sinapsi correlate all’apprendimento nei topi (Parkhurst et al., 2013).
Le varicosità LC sono altamente associate ai piedi terminali degli astrociti perivascolari, esponendo gli astrociti a NE attraverso la trasmissione del volume. Gli astrociti supportano la funzione metabolica dei neuroni e l’assorbimento del glutammato, che sono potenziati dall’attivazione dei recettori adrenergici α1, α2 e β1 (O’Donnell et al., 2012). Nel giro dentato dell’ippocampo nei topi, l’attivazione della glicogeno fosforilasi è potenziata da NE, supportando la neurotrasmissione eccitatoria rendendo il glucosio più disponibile ai neuroni (Harley, 2007).
La neuroinfiammazione è una caratteristica patologica di molte malattie neurodegenerative, tra cui l’AD (Perry et al., 2007; Heneka et al., 2015). La microglia è coinvolta nella neuroinfiammazione, con l’attivazione della microglia che si verifica a causa di insulti come infezioni batteriche o citochine circolanti che inducono un fenotipo pro-infiammatorio. Il ciclo risultante di rilascio di citochine e attivazione di microglia aggiuntiva porta a neuroinfiammazione cronica, aumentando il rischio di neurodegenerazione.
NE agendo sulla microglia provoca una soppressione della segnalazione delle citochine proinfiammatorie tra cui IL-1, IL-6, TNF-α e ossido nitrico infiammatorio, attraverso la soppressione della trascrizione genica (Mori et al., 2002), NE sovraregola anche la trascrizione genica di anti- molecole infiammatorie come HSP-70 e MCP-1 negli astrociti e nella microglia (Heneka et al., 2010; Chalermpalanupap et al., 2013). La perdita di neuroni LC e la conseguente riduzione della segnalazione antinfiammatoria NE sulla neuroglia può quindi essere un probabile contributo all’infiammazione osservata nei cervelli con malattia di Alzheimer avanzata [rivisto in (Arranz e de Strooper, 2019)].
La ricerca indica anche un ruolo antinfiammatorio per gli effetti di segnalazione efferente del nervo vago nella periferia, attraverso il rilascio di acetilcolina che agisce sui macrofagi tissutali. Ciò riduce la sintesi e il rilascio di citochine simili agli effetti sulla microglia. Tuttavia, nella via antinfiammatoria colinergica c’è un coinvolgimento della milza (Tracey, 2002) e saranno necessarie ulteriori ricerche per stabilire se la milza è coinvolta nello sviluppo dell’AD attraverso l’accumulo di Aβ (Yu et al., 2022) e se Il VNS potrebbe migliorare la capacità fisiologica della milza di eliminare l’Aβ circolante. Una riduzione delle citochine tra cui IL-6 e TNFα come risultato di VNS è stata misurata in studi su piccola scala con pazienti con artrite reumatoide (Koopman et al., 2016), morbo di Crohn (Sinniger et al., 2020) e intestino irritabile sindrome (Breit et al., 2018;
Gli effetti periferici della VNS sono anche evidenziati da uno studio che mostra un’interazione tra il sistema simpatico centrale e il VN parasimpatico per controllare l’infiammazione articolare artritica (Bassi et al., 2017). iVNS nei ratti ha modulato l’infiammazione articolare artritica attraverso una via afferente mediata dall’attività LC. La stimolazione vagale afferente ha attivato due aree cerebrali simpatico-eccitatorie, il nucleo ipotalamico paraventricolare e il LC, quest’ultimo essenziale per il controllo vagale dell’infiammazione articolare artritica.
Gli autori hanno dimostrato che la LC potrebbe fornire neuromodulazione periferica e ridotta infiammazione articolare artritica aumentando i livelli di NE nel liquido sinoviale, portando a una riduzione delle citochine infiammatorie sinoviali concomitante con una riduzione dei leucociti nel microcircolo sinoviale. Una riduzione dell’infiammazione periferica può avere un effetto complessivamente positivo sulla progressione dell’AD (Perry et al., 2007).
Inoltre, è stato recentemente riportato che nei ratti che si muovono liberamente 2 ore di iVNS – sia un ciclo di stimolazione rapida (7 s acceso/18 s spento) o un ciclo di stimolazione standard (30 s acceso/300 s spento) – ha causato una significativa riduzione del corpo temperatura (rispettivamente 3°C e 1°C). Questo effetto è stato mantenuto negli animali trattati con la neurotossina NE DSP-4; quindi, sebbene il LC non sembri mediare questo effetto, il VNS potrebbe interagire con altri sistemi di neurotrasmettitori, inclusi colinergico, GABAergico e serotoninergico, e attivare indirettamente l’ipotalamo che potenzialmente potrebbe mediare il raffreddamento del corpo (Larsen et al., 2017). Come mostrano questi risultati, sarà essenziale considerare l’impatto sistemico sui VNS per affrontare il loro contributo positivo o negativo alla modulazione della memoria, alla patologia dell’AD e a eventuali effetti secondari.
Neuroni, memoria e plasticità
I segnali della noradrenalina (NE) attraverso i recettori adrenergici accoppiati alla proteina G e i suoi effetti a valle possono modulare la funzione delle popolazioni neuronali attraverso gli effetti sulla glia descritti sopra, o direttamente dai meccanismi sinaptici o dai cambiamenti nell’eccitabilità neuronale. Gli effetti neuronali di NE sono molto vari tra le regioni cerebrali e il sottotipo di adrenorecettori. Ad esempio, le azioni NE sugli α2-adrenergici possono aumentare l’attività di rete nella corteccia prefrontale, ma ridurre la trasmissione eccitatoria nei neuroni piramidali neocorticali e ippocampali, limitando il rilascio di neurotrasmettitori (O’Donnell et al., 2012).
La plasticità neuronale è un correlato di apprendimento e memoria. Un meccanismo di plasticità ampiamente studiato nelle sinapsi ippocampali e corticali comporta il miglioramento dell’efficacia sinaptica attraverso l’inserimento di recettori del glutammato postsinaptico del sottotipo AMPA. L’LTP in fase tardiva nelle sinapsi ippocampali CA3-CA1 è un potenziamento più duraturo che dipende dalla sintesi proteica. NE attiva la PKA che a sua volta fosforila i recettori AMPA portando al loro inserimento nella membrana plasmatica (Hu et al., 2007).
Nell’amigdala, si ipotizza che NE derivato da LC consolidi esperienze emotivamente stressanti inducendo LTP in fase tardiva (Hassert et al., 2004; Zuo et al., 2007). Ci sono prove che il VNS possa promuovere la plasticità tra la corteccia prefrontale ventromediale e l’amigdala basolaterale, riflessa dall’estinzione di una risposta di paura condizionata (Peña et al., 2014; Alvarez-Dieppa et al., 2016).
È interessante notare che l’attivazione optogenetica selettiva dei neuroni LC-TH+ (rilascio di dopamina) nei topi ha migliorato la funzione sinaptica nell’ippocampo e ha causato la persistenza per oltre 24 ore di una memoria di tipo “quotidiano” precedentemente codificata, suggerendo che la stimolazione LC può agire come neuromodulatore per promuovere il consolidamento della memoria ippocampale dipendente. Pertanto, VNS può anche consentire la neuromodulazione nativa dei percorsi della memoria tramite la segnalazione dopaminergica (Takeuchi et al., 2016).
Gli effetti diretti del NE che agisce sui neuroni sono complessi ma sembrano bilanciare l’eccitazione e l’inibizione neuronale insieme alla regolazione neurogliale [rivisto in (O’Donnell et al., 2012)]. Il fatto che una maggiore segnalazione di NE induca potenziamento o depressione sinaptica può dipendere da fattori ambientali, dal sottotipo di recettore NE e da cascate di segnalazione intracellulare specifiche per le regioni del cervello. Insieme, questi effetti modulano la neuroplasticità in modo specifico per la regione, sintonizzato sulla regolazione autonomica.
link di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9098960/
Ricerca originale: accesso chiuso.
” La stimolazione del nervo vago guida la modulazione selettiva del circuito attraverso il rinforzo colinergico ” di Cristin Welle et al. Neurone
