Il COVID-19 può predisporre le persone a condizioni neurologiche irreversibili

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Un nuovo studio dei ricercatori metodisti di Houston esamina le intuizioni e le prove emergenti che suggeriscono che le infezioni da COVID-19 possono avere effetti neurologici sia a breve che a lungo termine.

I risultati principali includono che le infezioni da COVID-19 possono predisporre gli individui a sviluppare condizioni neurologiche irreversibili, possono aumentare la probabilità di ictus e possono aumentare la possibilità di sviluppare lesioni cerebrali persistenti che possono portare a emorragie cerebrali.

Guidato dagli autori corrispondenti Joy Mitra, Ph.D., Instructor, e Muralidhar L. Hegde, Ph.D., Professor of Neurosurgery, con la Divisione di riparazione del DNA all’interno del Center for Neuroregeneration presso lo Houston Methodist Research Institute, il team di ricerca hanno descritto le loro scoperte in un articolo intitolato “SARS-CoV-2 and the Central Nervous System: Emerging Insights into Hemorrhage-Associated Neurological Consequences and Therapeutic Considerations” sulla rivista  Aging Research Reviews .

Ancora un grave onere per la nostra vita quotidiana, molte ricerche hanno dimostrato che gli impatti della malattia vanno ben oltre il momento effettivo dell’infezione. Dall’inizio della pandemia, il COVID-19 ha superato un bilancio di oltre 5,49 milioni di vittime in tutto il mondo e oltre 307 milioni di casi positivi confermati, con gli Stati Uniti che rappresentano quasi 90 milioni di questi casi, secondo il sito web Our World in Data .

È noto che il COVID-19 invade e infetta il cervello, tra gli altri organi principali. Sebbene siano state fatte molte ricerche per aiutarci a capire l’evoluzione, l’infezione e la patologia della malattia, c’è ancora molto che rimane poco chiaro sugli effetti a lungo termine, specialmente sul cervello.

L’infezione da coronavirus può causare malattie neurodegenerative a lungo termine e irreversibili, in particolare negli anziani e in altre popolazioni vulnerabili. Diversi studi di imaging cerebrale su vittime e sopravvissuti di COVID-19 hanno confermato la formazione di lesioni da microsanguinamento nelle regioni cerebrali più profonde legate alle nostre funzioni cognitive e di memoria.

In questo studio di revisione, i ricercatori hanno valutato criticamente i possibili esiti neuropatologici cronici nell’invecchiamento e nelle popolazioni in comorbilità se non viene implementato un intervento terapeutico tempestivo.

I microsanguinamenti sono firme neuropatologiche emergenti frequentemente identificate in persone che soffrono di stress cronico, disturbi depressivi, diabete e comorbidità associate all’età. Sulla base delle loro prime scoperte, i ricercatori discutono di come le lesioni microemorragiche indotte da COVID-19 possano esacerbare il danno al DNA nelle cellule cerebrali colpite, con conseguente senescenza neuronale e attivazione dei meccanismi di morte cellulare, che alla fine influiscono sulla microstruttura-vascolarizzazione cerebrale.

Questi fenomeni patologici assomigliano ai segni distintivi di condizioni neurodegenerative come il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson e possono aggravare la demenza in stadio avanzato, nonché i deficit cognitivi e motori.

Sono attualmente allo studio gli effetti dell’infezione da COVID-19 su vari aspetti del sistema nervoso centrale. Ad esempio, il 20-30% dei pazienti COVID-19 riferisce una condizione psicologica persistente nota come “nebbia cerebrale” in cui gli individui soffrono di sintomi come perdita di memoria, difficoltà di concentrazione, dimenticanza delle attività quotidiane, difficoltà a selezionare le parole giuste, tempi più lunghi tempo del solito per completare un compito regolare, processi di pensiero disorientati e intorpidimento emotivo.

Gli effetti a lungo termine più gravi analizzati nell’articolo di revisione metodista di Houston includono predisposizioni per Alzheimer, Parkinson e malattie neurodegenerative correlate, nonché disturbi cardiovascolari dovuti a emorragie interne e lesioni indotte dalla coagulazione del sangue nella parte del cervello che regola il nostro sistema respiratorio , a seguito dei sintomi del COVID-19.

Inoltre, si pensa che l’invecchiamento cellulare sia accelerato nei pazienti con COVID-19. Una pletora di stress cellulari inibisce le cellule infettate dal virus dal sottoporsi alle loro normali funzioni biologiche e consente loro di entrare in “modalità di ibernazione” o addirittura di morire completamente.

Lo studio suggerisce anche varie strategie per migliorare alcuni di questi esiti neuropsichiatrici e neurodegenerativi a lungo termine, oltre a delineare l’importanza del regime terapeutico del “nanozima” in combinazione con vari farmaci approvati dalla FDA che potrebbero rivelarsi efficaci per combattere questo malattia catastrofica.

Tuttavia, data la natura in continua evoluzione di questo campo, associazioni come quelle descritte in questa recensione mostrano che la lotta contro COVID-19 è tutt’altro che finita, affermano gli investigatori, e rafforzano il messaggio che vaccinarsi e mantenere un’igiene adeguata sono fondamentali per cercando di prevenire tali conseguenze a lungo termine e dannose.


Manifestazioni cliniche neurologiche dell’infezione da SARS-CoV-2

Pur non essendo nell’elenco dei principali criteri diagnostici, in bibliografia sono state riportate notevoli manifestazioni cliniche neurologiche in conseguenza dell’infezione da SARS-CoV-2, essendo attualmente la maggior parte di esse allo studio. Per riassumere questi sintomi neurologici, sono stati prima estratti i più segnalati e meglio citati. In secondo luogo, questi sono stati organizzati nelle seguenti categorie: sintomi neurologici diffusi o vari, cerebrovascolari, motori, sensoriali, cognitivi (Fig. 1). Le informazioni relative a ciascuna categoria sono sintetizzate nei paragrafi seguenti.

Fig. 1
Principali manifestazioni neurologiche in COVID-19. I sintomi sono classificati in vari, cerebrovascolari, motori, sensoriali e cognitivi.

Sintomi neurologici diffusi o vari nell’infezione da SARS-CoV-2

Serie di casi retrospettivi e prospettici su pazienti con COVID-19 hanno riportato la presenza di sintomi neurologici diffusi in livelli fino al 36,4% di essi (L. Mao et al., 2020), essendo il mal di testa, encefalopatie, encefalite, confusione, vertigini e sequestro il più citato. Di seguito, sono riassunte le informazioni su questi sintomi:

a) Mal di testa: sebbene non vi sia una preoccupazione per la loro esatta prevalenza, è stato indicato che è un sintomo frequente nei pazienti con COVID-19. La percentuale massima riportata è stata in uno studio prospettico, che ha incluso 130 pazienti e ha descritto il 74,6% di presenza di cefalea in questi pazienti infetti, con il 24,7% di loro mal di testa grave (Caronna et al., 2020). Le frequenze pubblicate sono varie, ad esempio una meta-analisi con 104.751 pazienti infetti da 17 studi indica un tasso di cefalea del 25,2%. Questi studi sono basati su campioni di pazienti con gravità moderata di COVID-19.

Tuttavia, nei pazienti con COVID-19 grave la frequenza di mal di testa segnalata era di circa il 27,83%, inclusi 309 casi di COVID-19 da 15 studi (Mutiawati et al., 2020). Sorprendentemente, in relazione a questo sintomo è stato anche indicato che la durata dei sintomi clinici di COVID-19 nei pazienti con cefalea è più breve (23,9 ± 11,6 giorni) rispetto ai pazienti infetti senza cefalea (31,2 ± 12,0 giorni) , essendo significativo (p ​= ​0,028) e suggerendo che il mal di testa potrebbe essere un segnale di allarme, per proteggere l’organismo dal virus attraverso l’attivazione del sistema immunitario (Caronna et al., 2020). È stato anche descritto un aumento della mortalità concomitante all’insorgenza del mal di testa nei pazienti con infezione grave (Shapiro et al., 2021).

Fisiologicamente, la cefalea ha caratteristiche simil-emicraniche, che probabilmente riflettono un’attivazione del sistema trigeminovascolare, diretta dal virus o indiretta come conseguenza dell’infiammazione sistemica. Gli autori suggeriscono una relazione con il sintomo di anosmia frequentemente citato. Perché il virus agirebbe non solo nell’epitelio olfattivo provocando la perdita dell’olfatto, ma anche nei rami del nervo trigemino, molto vicino alle narici attraverso le quali il virus potrebbe attraversare la barriera cerebrale provocando la neuroinvasione (Bolay et al., 2020). Pertanto, l’invasione diretta delle terminazioni del nervo trigemino nella cavità nasale o orale da parte del virus sembra uno dei meccanismi più ragionevoli alla base della cefalea e della connessione anosmia/ageusia. Inoltre, SARS-CoV-2 è un virus neurotropico e nel cervello umano sono state osservate particelle virali (Ding et al.,

Pertanto, è altamente probabile che SARS-CoV-2 possa entrare nel sistema nervoso anche attraverso i nervi cranici (Izquierdo-Dominguez et al., 2020)(Baysal-Kirac e Uysal, 2020). Sebbene il trasferimento trans-sinaptico SARS-COV-2 non sia stato ancora dimostrato, la possibilità di una via trans-sinaptica è stata documentata per altri coronavirus (Mengeling et al., 1972). È stato dimostrato l’ingresso dalla cavità nasale al bulbo olfattivo, quindi la diffusione al tronco cerebrale attraverso la corteccia piriforme con diffusione passiva e trasporto assonale (Desforges et al., 2019) (Uygun et al., 2020).

Pertanto, sebbene sia ancora oggetto di studio, l’abilità neurotropica del virus, potrebbe influenzare non solo il nervo trigemino ma anche gli altri nervi olfattivi, per la loro vicinanza anatomica, insieme alla perdita di funzionalità sensibile quando c’è un’infiammazione del trigemino in presenza di sintomi di congestione nasale dovuti all’infezione respiratoria, supportando del tutto la relazione tra sintomi sensibili nasali e cefalea. Inoltre, sono state frequentemente riportate ostruzione nasale e rinorrea accompagnate da anosmia e ageusia. Di conseguenza, sono stati riscontrati livelli significativi di anosmia e ageusia nei pazienti con cefalea (54,6% contro 18,2% nel gruppo di controllo contro cefalea; p < 0,0001) (Caronna et al., 2020).

b) Encefalopatia ed encefalite: l’encefalopatia è definita come l’alterazione di una o più funzioni cerebrali (es. alterato livello di coscienza, convulsioni, stato confusionale, deficit focali acuti) causata da una malattia sistemica (es. anossia, ischemia, disordini metabolici, ecc. ), ed è tipicamente reversibile (Al Mazrouei et al., 2020). L’encefalite è caratterizzata da alterazioni cerebrali tipicamente focali, con o senza interessamento meningeo, con diverse possibili cause (infettive, infiammatorie, autoimmuni, paraneoplastiche, ecc.), e può essere confermata con studi istologici o attraverso l’individuazione di cellule infiammatorie nel liquido cerebrospinale (CSF) (Blinder e Lewerenz, 2019). Le caratteristiche cliniche sono febbre, mal di testa e sintomi di disfunzione cerebrale.

L’eziologia infettiva è comune, pertanto nei pazienti con COVID-19 è stata osservata anche la presenza di questa complicanza neurologica con queste manifestazioni citate, essendo frequentemente classificata come encefalopatia tossica infettiva, nota anche come encefalite tossica acuta. In questo senso, in un registro spagnolo di 232 pazienti COVID-19, è stata riscontrata una frequenza del 21,9% di encefalopatia. Confusione lieve o moderata manifesta (33% dei casi) in pazienti con infezione moderata e grave encefalopatia o coma (9,8% dei casi) in pazienti in unità di terapia intensiva (ICU), essendo questi sintomi rilevati dopo 8,02 giorni di infezione (Abenza Abildúa et al. , 2021). Studi di risonanza magnetica cerebrale sono stati eseguiti nel 47% di questi pazienti, rilevando alterazioni nel 7,8% di essi. Inoltre, gli studi EEG sono stati eseguiti anche nel 41,3% di questi pazienti,

Tuttavia, altri studi più piccoli hanno indicato encefalopatie a frequenze più basse, come ad esempio in uno studio retrospettivo sviluppato a Ginevra, è riportato il 4,4% (Uginet et al., 2021). Il registro spagnolo citato in precedenza ha trovato l’RNA virale di SARS-CoV-2 nel liquido cerebrospinale (CSF) di pazienti con encefalite in un solo caso (Abenza Abildúa et al., 2021) e lo studio di Ginevra non ha trovato in nessuno dei pazienti (Uginet et al., 2021). D’accordo, altri studi che hanno identificato casi di encefalopatie non hanno rilevato il virus nel liquido cerebrospinale, o lo hanno rilevato con basse frequenze 7%, suggerendo che la neuroinvasione virale da parte di SARS-CoV-2 non sia il meccanismo d’azione esclusivo (Helms et al. , 2020). Questo punto dovrebbe essere studiato con accuratezza, perché non c’è già consenso. A questo proposito,

c) Confusione: sono stati rilevati segni di confusione anche nei pazienti COVID-19, che coinvolgono delirio, stato confusionale acuto o cronico, insufficienza cerebrale acuta o encefalopatia acuta alterazione della coscienza, disorientamento, mancanza di attenzione, agitazione e altri problemi cognitivi (Soiza e Myint, 2019). Un segno di encefalopatia segnalato è stata una confusione lieve o moderata (Abenza Abildúa et al., 2021). Le frequenze arrivano fino a livelli del 27% (Pranata et al., 2021) o del 33% (Abenza Abildúa et al., 2021). Come descritto è più probabile che i pazienti deliranti abbiano una degenza ospedaliera più lunga e sviluppino complicanze ospedaliere e ospedalizzazione in terapia intensiva rispetto ai pazienti non deliranti che sono ambulatoriali o ricoverati in reparti infettivi preparati per pazienti COVID-19 (Cipriani et al., 2020). In alcuni casi il delirio può precedere sintomi come cefalea,

d) Vertigini: si presenta anche nei pazienti con infezione da COVID-19, sebbene non sia un sintomo specifico di COVID-19, poiché la sua causa principale include labirintite acuta, neurite vestibolare, otite media acuta o secondaria a ictus a seguito di COVID-19. Inoltre, questo sintomo è riportato come la presentazione iniziale della malattia da COVID-19, quindi in una fase di moderata gravità, con frequenze dal 2,13% (Saniasiaya e Kulasegarah, 2021), arrivando anche fino a un massimo del 17% in una serie di 214 pazienti infetti (Mao Li et al., 2020, Li et al., 2020, Li et al., 2020).

Pertanto, le vertigini richiedono un’indagine approfondita per determinarne la causa principale. Tra i meccanismi postulati che causano vertigini vi è la neuroinvasione diretta dall’unione del virus con i recettori dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) che si trovano nell’endotelio capillare del cervello (Baig et al., 2020). ACE2 è espresso in un’ampia varietà di tessuti, compreso il cervello e la maggior parte dei tessuti rilevanti per il sistema cardiovascolare, e l’attuale consenso è che la distribuzione di questa proteina è onnipresente. Nel cervello l’ACE2 è diffuso in diverse regioni, ad esempio presente nei nuclei coinvolti nella regolazione centrale delle funzioni cardiovascolari come i neuroni cardio-respiratori del tronco cerebrale, nonché in aree non cardiovascolari come la corteccia motoria e il rafe. L’attivazione del recettore ACE2 favorisce la vasodilatazione,

Pertanto, costituisce un obiettivo nel trattamento dell’ipertensione e di altre malattie cardiovascolari con impatto sulla funzionalità cerebrale (Xia e Lazartigues, 2008). Un’altra causa postulata di vertigini è l’effetto indiretto dell’ipossia, dell’ipercoagulopatia e dell’insulto immuno-mediato durante l’infezione da COVID-19 (Saniasiaya e Kulasegarah, 2021). Questi autori sottolineano che le vertigini non dovrebbero essere prese alla leggera poiché è stato dimostrato che è una manifestazione clinica notevole tra i pazienti COVID-19. Le vertigini si verificano anche nei pazienti con encefalopatia, concomitante a mal di testa (Romero-Sánchez et al., 2020), probabilmente perché il virus colpisce i meccanismi coinvolti nell’innesco di tutti questi sintomi, come l’infiammazione dei nervi neurali, l’ipossia,

e) Sequestro: è un’alterazione parossistica della funzione neurologica causata dalla scarica eccessiva e ipersincrona di neuroni nel cervello. Il termine crisi epilettica viene utilizzato per distinguere una crisi causata da un’anomala scarica neuronale da un evento non epilettico, come una crisi psicogena (Stafstrom e Carmant, 2015). In COVID-19 l’insorgenza di crisi epilettiche sembra essere occasionale e segnalata con basse frequenze, a partire dallo 0,5% (Mao Li et al., 2020) fino al 9% in piccole serie (Liu et al., 2020). Questi studi hanno evidenziato un effetto indiretto, sostenendo che il sequestro potrebbe essere innescato da febbre e ipertermia, che possono interrompere la barriera ematoencefalica (BBB) ​​(Nikbakht et al., 2020). Perché l’ipertermia estrema aumenta l’attivazione acuta delle cellule gliali e la permeabilità del BBB (Kiyatkin e Sharma, 2009). Inoltre, un decorso grave della malattia o gli stadi avanzati della malattia, ad esempio nei pazienti ricoverati in terapia intensiva, potrebbero causare, ad esempio, encefalopatia ipossica, eventi cerebrovascolari e tempesta di citochine, che possono innescare lo sviluppo di convulsioni acute (Sohal e Mansur, 2020). I pazienti con crisi epilettiche dovevano essere ricoverati in ospedale non necessariamente in terapia intensiva, ma di solito per una lunga degenza in ospedale. Inoltre, avevano una probabilità quattro volte maggiore di morire rispetto ai pazienti senza convulsioni, suggerendo che questo tipo di complicanza neurologica potrebbe essere un importante contributo alla morbilità e mortalità associate a COVID-19 (Kuroda, 2021). Questo aspetto è allo studio principalmente nel contesto dell’epilessia, perché l’effetto di COVID-19 sugli individui con questa malattia neurologica rimane poco chiaro.

Sintomi cerebrovascolari nell’infezione da SARS-CoV-2

I sintomi cerebrovascolari acuti rimangono una delle complicanze neurologiche più gravi osservate nei pazienti con COVID-19, essendo più frequenti nei pazienti gravi o ricoverati in terapia intensiva rispetto ai pazienti non gravi o non ospedalizzati (Bridwell et al., 2020). Sebbene siano stati segnalati alcuni casi, fortunatamente sembra che il loro esordio sia raro, essendo pubblicato un basso livello di frequenza, ad esempio 0,2% in uno studio su 21.483 pazienti ospedalizzati con COVID-19 registrati nel registro delle malattie cardiovascolari COVID-19 dell’American Heart Association (Leasure et al., 2021) e anche lo 0,2% in uno studio retrospettivo con una dimensione del campione di 85.645 pazienti negli Stati Uniti (Qureshi et al., 2021). Nei pazienti gravi sono riportati anche livelli bassi dell’1,3% (Qureshi et al., 2021), fino ad un massimo del 6% di frequenza di malattie cerebrovascolari acute (Yaghi et al., 2020).

I tipi di sintomi cerebrovascolari pubblicati finora sono ictus ischemico, emorragia intracerebrale e trombosi venosa cerebrale; essendo l’ictus uno dei più segnalati, con tassi di frequenza dal 2,5% al ​​6%, con una grande maggioranza di ictus ischemico acuto, che causa il ricovero in terapia intensiva (Leasure et al., 2021). Si suggerisce che le comorbidità come ipertensione, fibrillazione atriale, iperlipidemia, insufficienza cardiaca congestizia o diabete fossero presenti nei pazienti con ictus ischemico acuto. Infatti, il COVID-19 è caratterizzato come una malattia prevalentemente protrombotica con D-dimero elevato, punteggio SOFA (Sequential Organ Failure Assessment), alti livelli di fibrinogeno, ma livelli di antitrombina solo lievemente ridotti e trombosi microvascolare piuttosto che una diatesi emorragica (Gao et al., 2020)(C. Wu et al., 2020)(Yang et al., 2020).

La sepsi è definita come una disfunzione d’organo pericolosa per la vita causata da una risposta disregolata dell’ospite all’infezione. Per l’operazionalizzazione clinica, la disfunzione d’organo può essere rappresentata da un aumento del punteggio SOFA di 2 punti o più (Singer et al., 2016). La fase iniziale della sepsi è caratterizzata da ipercoagulabilità dovuta all’espressione del fattore tissutale su monociti e microparticelle circolanti, aumento della concentrazione plasmatica di fibrinogeno, attivazione piastrinica e conseguente disfunzione e arresto dell’ipofibrinolisi/fibrinolisi (Sun, 2006)(Adamzik ​​et al., 2012). L’espressione del fattore tissutale su monociti e microparticelle circolanti è innescata da tossine patogene e altri pattern molecolari associati ai patogeni tramite l’attivazione di NF-kB e la successiva induzione dell’inibitore dell’attivatore del plasminogeno di tipo 1 e di citochine proinfiammatorie come l’interleuchina-6 (IL-6) (Mussbacher et al., 2019)(Liu et al., 2017) e trappole extracellulari di neutrofili (NET). I NET sono reti extracellulari di cromatina, proteine ​​microbicide ed enzimi ossidanti che vengono rilasciati dai neutrofili per contenere le infezioni, incluso il DNA privo di cellule. Tutte queste molecole sono elevate nei pazienti con COVID-19 grave che ricevono ventilazione meccanica in terapia intensiva ricoverati in ospedale e sono fortemente correlati ai reagenti di fase acuta, inclusi CRP, D-dimero e LDH. I NET sono reti extracellulari di cromatina, proteine ​​microbicide ed enzimi ossidanti che vengono rilasciati dai neutrofili per contenere le infezioni, incluso il DNA privo di cellule. Tutte queste molecole sono elevate nei pazienti con COVID-19 grave che ricevono ventilazione meccanica in terapia intensiva ricoverati in ospedale e sono fortemente correlati ai reagenti di fase acuta, inclusi CRP, D-dimero e LDH. I NET sono reti extracellulari di cromatina, proteine ​​microbicide ed enzimi ossidanti che vengono rilasciati dai neutrofili per contenere le infezioni, incluso il DNA privo di cellule. Tutte queste molecole sono elevate nei pazienti con COVID-19 grave che ricevono ventilazione meccanica in terapia intensiva ricoverati in ospedale e sono fortemente correlati ai reagenti di fase acuta, inclusi CRP, D-dimero e LDH.

Questi NET hanno il potenziale per propagare l’infiammazione e la trombosi microvascolare (Zuo et al., 2020). Non è ancora noto se l’RNA extracellulare derivato da SARS-CoV-2 contribuisca all’ipercoagulabilità osservata in COVID-19 (Görlinger et al., 2020). Inoltre, altri autori affermano che il rischio di mortalità aumenta con l’insorgenza di ictus ischemico acuto nei pazienti con COVID-19 (Abbas et al., 2021), soprattutto quando sono presenti comorbidità (Qureshi et al., 2021). È stata anche segnalata emorragia intracerebrale (Agarwal et al., 2020), con enfasi negli anziani e nei pazienti ricoverati in terapia intensiva con COVID-19, classificata come una manifestazione rara con un alto rischio di mortalità (Abboud et al., 2020; Yanan Li et al., 2020) e descritto fino a tassi di mortalità del 59% (Abbas et al., 2021). Questo sintomo in alcuni casi è accompagnato da grave trombocitopenia immunitaria a seguito di infezione delle vie respiratorie superiori (Magdi e Rahil, 2019) o microemorragie multiple (es. emorragia intraparenchimale, emorragia subaracnoidea ed ematoma subdurale), e infine talvolta accompagnata da declino cognitivo (Magdi e Rahil, 2019). È necessario chiarire le cause, il rischio e l’esito delle complicanze cerebrovascolari attraverso studi che utilizzano campioni di grandi dimensioni.

link di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8629776/


Ricerca originale:  accesso aperto.
” SARS-CoV-2 e il sistema nervoso centrale: intuizioni emergenti sulle conseguenze neurologiche associate all’emorragia e considerazioni terapeutiche ” di Joy Mitra et al. Recensioni di ricerca sull’invecchiamento

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