Alte dosi di vitamina B9 (acido folico) aumentano il rischio di COVID-19

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Un nuovo studio condotto da ricercatori dell’Università di Otago-Nuova Zelanda, dell’Università della California, Davis-USA, dell’Università dell’Alabama a Birmingham-USA, dell’Università del Queensland-Australia e del Birmingham VA Medical Center- ha trovato alte dosi di vitamina B9 o l’acido folico sono stati associati a un aumento del rischio di COVID-19.

Secondo il gruppo di studio, l’acido folico, una vitamina B ampiamente utilizzata per fortificare gli alimenti e ridurre il rischio di difetti alla nascita, può comportare un rischio nascosto per coloro che ne assumono enormi quantità.
 I risultati dello studio hanno mostrato che gli individui avevano maggiori probabilità di contrarre il COVID-19 e di morire a causa del COVID-19 se avessero assunto dosi elevate di vitamina B9.
 L’obiettivo della ricerca era inizialmente quello di determinare se la prescrizione di metotrexato o acido folico fosse associata a un rischio differenziale di diagnosi o mortalità di COVID-19.

I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista peer reviewed: BMJ Open
https://bmjopen.bmj.com/content/12/8/e062945

In questa analisi basata sulla popolazione, riportiamo l’associazione con un rischio aumentato di 1,5 volte per la diagnosi di COVID-19 e un rischio aumentato di 2,6 volte di morte correlata al COVID-19 tra coloro a cui era stata prescritta un’integrazione di acido folico. La prescrizione di metotrexato non era associata ad un aumentato rischio di diagnosi di COVID-19 e non siamo stati in grado di fare una stima per la morte correlata a COVID-19 nel piccolo campione di quelli prescritti solo con metotrexato.

In particolare, quelli prescritti da metotrexato e acido folico non presentavano un rischio aumentato di diagnosi di COVID-19 o morte associata, indicando che il metotrexato potrebbe attenuare l’aumento del rischio di diagnosi di COVID-19 e di morte correlata, che erano associati alla prescrizione di acido folico da solo .

Nel contesto dell’infezione da SARS-Cov-2, è stabilito che il dirottamento delle vie metaboliche cellulari è importante per la replicazione virale.17 Zhang et al hanno descritto che SARS-CoV-2 rimodella il folato ospite e il metabolismo del carbonio a livello post-trascrizionale livello per supportare la sintesi delle purine de novo, bypassando l’arresto virale della traduzione dell’ospite.8

Ciò suggerisce che la replicazione virale potrebbe essere sensibile agli inibitori dei folati, come il metotrexato. Il glucosio e il folato intracellulari sono esauriti nelle cellule infettate da SARS-CoV-2 e la replicazione virale è estremamente sensibile in vitro agli inibitori del folato e di un metabolismo del carbonio, in particolare il metotrexato.8

Stegmann et al, sulla base di esperimenti su colture cellulari, hanno riferito che il metotrexato da solo o in combinazione con remdesivir limita la replicazione di SARS-CoV-2.18 Con l’avvertenza che il nostro studio è un’epidemiologia osservativa e la causalità non può essere dedotta, il nostro studio supporta la possibilità che l’apporto esterno di folati facilita la produzione di grandi quantità di virus, contribuendo all’infezione clinica e alla mortalità.

Con lo stesso avvertimento sull’inferenza di causalità dai dati osservazionali, il nostro studio supporta anche l’idea che la replicazione di SARS-CoV-2 sia migliorata dall’apporto di folati sulla base della nostra scoperta che la coscrizione di un antifolato (metotrexato) ha attenuato l’associazione dell’integrazione con l’acido folico con gli esiti del COVID-19.

Ci sono anche prove che lo stato inadeguato dei folati può essere dannoso nel contesto della resistenza dell’ospite all’infezione da SARS-CoV-2. Oltre alla ben nota complicanza dell’anemia, la carenza di folati ha altri effetti dannosi per la salute, inclusa la soppressione della funzione immunitaria.19

Un ulteriore supporto per la possibilità che un adeguato stato di folati sia importante negli esiti di COVID-19 è fornito dall’osservazione che la carenza di folati era associata a esiti peggiori in una coorte di pazienti con COVID-19.20 È importante notare che è possibile che nel studio di Itelman et al,20 se l’aumento dei livelli di folato fosse causa della diagnosi di COVID-19 e di scarsi risultati, che l’associazione con livelli di folati più bassi potrebbe essere stata causata da bias di selezione (collider).21

La carenza di vitamina B12 è stata anche proposta come fattore correlato a scarsi risultati di COVID-19, che si presume avvenga attraverso l’induzione di carenza funzionale di folati.22 Un’analisi dell’interazione della struttura farmaco-proteina solleva la possibilità che il folato blocchi l’enzima idrolasi 3CL, che può influenzare l’ingresso e la replicazione virale.23 È quindi possibile che quantità inadeguate ed eccessive di folati possano essere dannose per la resistenza dell’ospite all’infezione da SARS-CoV-2 e che possa esserci un intervallo ottimale di stato fisiologico dei folati correlato alla resistenza dell’ospite a COVID -19 infezione e gravità.

I dati della COVID-19 Global Rheumatology Alliance descrivono che un certo numero di farmaci immunomodulatori utilizzati in reumatologia sono associati a un aumentato rischio di infezione e morte rispetto al metotrexato.7 Non essendo su DMARD, la terapia era associata a un aumentato rischio di morte con COVID-19 -19 (OR 2,11 (1,48–3,01)), che potrebbe essere interpretato come un effetto protettivo del metotrexato o come un aumento del rischio di morte associato a uno scarso controllo della malattia reumatica.

Gli autori dello studio hanno inoltre notato che le persone non in terapia con DMARD avevano un maggiore uso di glucocorticoidi, il che significa che non si può escludere un confondimento per indicazione come spiegazione.24 Il metotrexato era anche associato a minori probabilità di morte rispetto a sulfasalazina, altri immunosoppressori e rituximab . In nessun caso il metotrexato è stato associato ad un aumentato rischio di morte.

Lo studio COVID-19 Global Rheumatology Alliance non ha esplorato l’effetto della supplementazione di acido folico nell’ambito del metotrexato, sebbene sia altamente probabile che quasi tutti i pazienti trattati con metotrexato stessero anche ricevendo una supplementazione di acido folico. Considerando l’uso diffuso di integratori di acido folico e le proposte di abbandonare livelli di assunzione superiori del tutto tollerabili per l’acido folico,25 sarebbe prudente monitorare l’effetto dell’aumento dell’assunzione di acido folico a livello di popolazione sulla morbilità e mortalità da COVID-19, in particolare a livello estremità superiore dell’assunzione di acido folico.

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