I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista peer review: Nature Medicine. https://www.nature.com/articles/s41591-022-02001-z
In questo studio che ha coinvolto 154.068 persone che avevano COVID-19, 5.638.795 controlli contemporanei e 5.859.621 controlli storici, che complessivamente corrispondono a 14.064.985 anni persona di follow-up, dimostriamo che oltre i primi 30 giorni di infezione, le persone con COVID-19 sono a aumento del rischio di una serie di disturbi neurologici che abbracciano diverse categorie di malattie tra cui ictus (sia ischemico che emorragico), disturbi della cognizione e della memoria, disturbi del sistema nervoso periferico, disturbi episodici, disturbi extrapiramidali e del movimento, disturbi della salute mentale, disturbi muscoloscheletrici, disturbi sensoriali e altro disturbi tra cui la sindrome di Guillain-Barré e l’encefalite o encefalopatia.
I risultati erano coerenti nei confronti che coinvolgevano il gruppo di controllo contemporaneo e il gruppo di controllo storico. I risultati sono stati robusti da sfidare nelle analisi di sensibilità; l’applicazione dei controlli di esposizione negativa e di esito negativo ha prodotto risultati coerenti con le aspettative pregresse.
Complessivamente, i nostri risultati mostrano che i rischi e gli oneri dei disturbi neurologici nel gruppo COVID-19 a 12 mesi sono sostanziali. Le conseguenze a lungo termine dell’infezione da SARS-CoV-2 dovrebbero essere prese in considerazione nell’elaborazione di politiche per la gestione della pandemia in corso e nello sviluppo di strategie di uscita per un’era post-pandemica.
I sistemi sanitari dovrebbero considerare questi risultati nella pianificazione delle capacità e nella progettazione di percorsi di assistenza clinica per affrontare i bisogni di cura delle persone che sopravvivono alla fase acuta di COVID-19.
Data la portata colossale della pandemia, e anche se i numeri assoluti riportati in questo lavoro sono piccoli, questi potrebbero tradursi in un gran numero di individui colpiti in tutto il mondo e questo probabilmente contribuirà a un aumento del carico di malattie neurologiche. Ciò pone maggiore enfasi sulla continua necessità di strategie di prevenzione primaria su più fronti attraverso interventi non farmaceutici (ad esempio mascheramento) e vaccini per ridurre, per quanto possibile, il rischio di contrarre SARS-CoV-2.
C’è anche un’urgente necessità di sviluppare strategie sostenibili a lungo termine per prevenire l’infezione di massa da SARS-CoV-2 e per determinare se e come queste complicazioni neurologiche (e altre) a lungo termine potrebbero essere prevenute o comunque mitigate in persone che sono già infettato da SARS-CoV-2.
I governi e i sistemi sanitari dovrebbero tenere conto dei risultati secondo cui SARS-CoV-2 porta a conseguenze neurologiche a lungo termine (e altre gravi) nell’elaborare politiche per la gestione continua di questa pandemia e nello sviluppo di piani per un mondo post-pandemico. Alcuni dei disturbi neurologici qui riportati sono gravi condizioni croniche che avranno un impatto su alcune persone per tutta la vita.
Queste condizioni richiedono un’identificazione e una cura precoci per ridurre il rischio di ulteriori esiti avversi a valle. Il carico aggiuntivo di nuove malattie neurologiche (incidenti) (e altri disturbi incidenti a lungo termine) che risultano come conseguenza dell’infezione da SARS-CoV-2 avrà probabilmente profonde ramificazioni non solo sulla qualità della vita e sull’aspettativa di vita dei pazienti, ma anche sui sistemi sanitari e la produttività economica; anche questi rischiano di aumentare le disuguaglianze 15.
È imperativo riconoscere le enormi sfide poste da Long Covid e tutte le sue conseguenze a lungo termine a valle. Per affrontare queste sfide sono necessarie strategie di risposta globali, nazionali e regionali urgenti e coordinate, ma finora assenti 16,17.
Le nostre stime del rischio di disturbi cerebrovascolari sono generalmente coerenti con il nostro precedente rapporto (che era incentrato sullo studio degli esiti cardiovascolari e includeva disturbi cerebrovascolari); differenze minori nelle stime del rischio e dell’onere sono probabilmente dovute all’approccio analitico aggiornato e al tempo di follow-up più lungo (generalmente 60 giorni in più di follow-up in questo studio)18.
Le nostre analisi per età come variabile continua rivelano due risultati chiave. (1) Indipendentemente dall’età e dall’intero spettro di età, le persone con COVID-19 avevano un rischio più elevato di tutti gli esiti neurologici esaminati in questa analisi. (2) Le nostre analisi di interazione suggeriscono che l’effetto di COVID-19 sul rischio di disturbi della memoria e cognitivi, disturbi sensoriali e altri disturbi neurologici (tra cui la sindrome di Guillain-Barré e l’encefalite o encefalopatia) è più forte nei giovani adulti; gli effetti di questi disturbi sulle vite più giovani sono profondi e non possono essere sopravvalutati; è necessaria un’attenzione urgente per comprendere meglio questi effetti a lungo termine e i mezzi per mitigarli.
Altrettanto preoccupante è l’effetto più forte di COVID-19 sui disturbi della salute mentale, sui disturbi muscoloscheletrici e sui disturbi episodici negli anziani, evidenziando la loro vulnerabilità a questi disturbi a seguito dell’infezione da SARS-CoV-2.
Sono stati proposti diversi meccanismi per spiegare le sequele post-acute di COVID-19; questi includono la persistenza del virus, frammenti di RNA o proteine virali che portano all’attivazione continua del sistema immunitario e all’infiammazione cronica; altri meccanismi possono coinvolgere l’autoimmunità, la disbiosi del microbioma e il danno d’organo durante la fase acuta che può provocare manifestazioni post-acute 19,20,21,22,23,24,25.
Si ipotizza che le manifestazioni neurologiche di Long Covid siano guidate da neuroinfiammazione con traffico di cellule immunitarie (cellule T e cellule natural killer), citochine e anticorpi al parenchima cerebrale con conseguente attivazione della microglia e degli astrociti, disturbi nella segnalazione sinaptica della parte superiore -neuroni eccitatori dello strato, neurogenesi alterata e formazione di neuroblasti, perdita di oligodendrociti e ridotta densità di assoni mielinizzati 22,23,26.
Altri meccanismi possono coinvolgere il danno delle cellule endoteliali, l’attivazione del complemento e la coagulopatia mediata dal complemento e la microangiopatia che portano a microsanguinamenti o microcoaguli 27,28,29. L’evidenza dai lisati cerebrali di persone con COVID-19 (rispetto ai controlli non infetti) dimostra la sovraregolazione della segnalazione del fattore di crescita beta trasformante, l’iperfosforilazione e la modifica post-traduzionale di recettori e proteine del canale tipicamente legate al morbo di Alzheimer30.
L’invasione diretta del virus nel sistema nervoso centrale è stata anche proposta come un ipotetico meccanismo di danno neuronale 22. L’evidenza suggerisce anche cambiamenti strutturali cerebrali significativi nella fase post-acuta di COVID-19; le analisi dei dati di neuroimaging prima e da 4 a 5 mesi dopo l’infezione da SARS-CoV-2 rivelano effetti longitudinali significativi, anche nei casi lievi, tra cui la riduzione dello spessore della materia grigia, l’aumento dell’attività dei marcatori di danno tissutale e la riduzione del cervello globale taglia2.
A causa dell’ampia natura delle sequele neurologiche di SARS-CoV-2, vari – e non necessariamente mutuamente esclusivi – meccanismi possono essere in gioco per diversi disturbi neurologici; questi meccanismi possono accelerare la progressione della malattia subclinica preesistente o provocare una malattia de novo 31.
Questo studio ha diversi punti di forza. Abbiamo sfruttato l’ampiezza e la profondità dei database sanitari nazionali del Dipartimento per gli affari dei veterani degli Stati Uniti per creare un’ampia coorte di 154.068 persone con COVID-19 e oltre 11 milioni di persone nel gruppo di controllo. Abbiamo studiato un elenco completo di esiti neurologici prespecificati.
Abbiamo utilizzato sia predefiniti (basati su conoscenze consolidate) sia – in riconoscimento della nostra conoscenza incompleta e in evoluzione di COVID-19 – un insieme ampliato di 100 covariate selezionate algoritmicamente in diversi domini di dati tra cui codici diagnostici, record di prescrizione e risultati di test di laboratorio per bilanciare il gruppi di esposizione e stimare il rischio e l’onere dei disturbi neurologici a 12 mesi.
Abbiamo esaminato le associazioni in sottogruppi clinicamente importanti e in tutto lo spettro di cure durante la fase acuta di COVID-19 (non ospedalizzati, ricoverati in ospedale e ricoverati in terapia intensiva). Abbiamo studiato queste associazioni in COVID-19 rispetto a una coorte contemporanea esposta ai più ampi cambiamenti contestuali causati dalla pandemia e a una coorte storica di un’era non disturbata dalla pandemia.
Abbiamo sottoposto le nostre analisi al vaglio di molteplici analisi di sensibilità e abbiamo dimostrato con successo la verifica dell’esposizione negativa e dei controlli sui risultati. Infine, forniamo due misure di rischio: (1) rapporti di rischio sulla scala relativa; e (2) onere in eccesso su scala assoluta. Quest’ultimo incorpora anche il contributo del rischio di base ed è utile per comprendere e contestualizzare l’impatto più ampio del rischio relativo sulla popolazione.
Questo studio ha diversi limiti. Le caratteristiche demografiche della popolazione in studio (maggioranza bianca e maschile) possono limitare la generalizzabilità dei risultati. Sebbene abbiamo aggiustato, attraverso la ponderazione, per covariate predefinite e selezionate algoritmicamente, e sebbene abbiamo utilizzato definizioni convalidate per i risultati e i nostri risultati sono stati robusti da sfidare nelle analisi di sensibilità e sono sopravvissuti all’applicazione minuziosa di controlli negativi, non possiamo escludere completamente errori di classificazione o errori di confusione residua.
Il nostro controllo contemporaneo includeva persone che non avevano prove di infezione da SARS-CoV-2; è possibile che alcune persone abbiano avuto un’infezione ma non siano state testate per essa; queste persone saranno state arruolate nel gruppo di controllo; e se presente in gran numero, ciò può distorcere i risultati verso il valore nullo e portare a una sottovalutazione del rischio.
Sebbene i risultati della ponderazione della probabilità inversa possano essere sensibili alle diverse specifiche dei processi di ponderazione 32,33,34,35, abbiamo triangolato diversi approcci per la specifica del modello nelle nostre analisi di sensibilità e tutti hanno prodotto risultati coerenti.
Poiché miravamo a esaminare i risultati a 12 mesi, le nostre coorti sono state arruolate prima del 15 gennaio 2021 (prima che i vaccini SARS-CoV-2 fossero ampiamente disponibili negli Stati Uniti) e meno dell’1% delle persone nel gruppo COVID-19 e nel controllo contemporaneo gruppo è stato vaccinato prima di T0.
Le nostre analisi per sottogruppi sono state progettate per stimare il rischio di esiti in ciascun sottogruppo, la forza dell’associazione per qualsiasi risultato specifico potrebbe non essere necessariamente confrontabile tra i sottogruppi. Infine, la pandemia rimane un evento globale altamente dinamico; man mano che emergono nuove varianti di SARS-CoV-2, man mano che l’assorbimento del vaccino migliora, man mano che le terapie per il COVID-19 acuto (anticorpi monoclonali, agenti antivirali) diventano più disponibili, è possibile che l’epidemiologia delle sequele a lungo termine di SARS-CoV -2 anche l’infezione (comprese le sequele neurologiche a lungo termine) può cambiare nel tempo36.
In conclusione, il nostro rapporto fornisce un’analisi completa degli esiti neurologici a 12 mesi. Mostriamo un aumento del rischio di una serie di disturbi neurologici che abbracciano diverse categorie di malattie neurologiche tra cui ictus (sia ischemico che emorragico), disturbi della cognizione e della memoria, disturbi del sistema nervoso periferico, disturbi episodici, disturbi extrapiramidali e del movimento, disturbi della salute mentale, disturbi muscoloscheletrici, disturbi sensoriali disturbi e altri disturbi tra cui la sindrome di Guillain-Barré e l’encefalite o encefalopatia.
I rischi erano evidenti in tutti i sottogruppi esaminati ed erano evidenti anche nelle persone che non erano state ricoverate in ospedale durante la fase acuta della malattia. Complessivamente, i risultati richiedono attenzione alle conseguenze neurologiche a lungo termine dell’infezione da SARS-CoV-2. Sia la pianificazione del sistema sanitario, sia, più in generale, l’elaborazione delle politiche pubbliche dovrebbero tenere conto delle conseguenze neurologiche (e di altro tipo) a lungo termine dell’infezione da SARS-CoV-2.
