I polmoni degli individui post COVID-19 hanno mostrato un invecchiamento prematuro di oltre 15 anni

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Uno studio condotto da ricercatori dell’Università di Oxford-Regno Unito che coinvolge una nuova tecnica computazionale ha rivelato in modo sconvolgente che i polmoni degli individui post COVID-19 mostravano un invecchiamento prematuro di oltre 15 anni insieme ad altre disfunzioni polmonari.

I risultati dello studio sono stati pubblicati nel Journal of Applied Physiology sottoposto a revisione paritaria.
https://journals.physiology.org/doi/abs/10.1152/japplphysiol.00436.2022

Questo studio ha applicato un nuovo approccio tecnologico che è stato chiamato cardiopulmonografia computerizzata (CCP) per studiare la fisiologia polmonare in due coorti di pazienti post COVID-19. Una coorte, MCOVID, è stata costituita da pazienti in età lavorativa. Oltre ai pazienti la cui infezione era stata gestita in ospedale, questa coorte includeva sia i partecipanti al controllo che i pazienti la cui infezione era stata gestita nella comunità.

Ha quindi coperto un’ampia gamma di gravità per la precedente infezione acuta. Molti di questi pazienti hanno anche fornito un campione di emogasanalisi durante la respirazione attraverso l’MFS durante il protocollo di studio del PCC. La seconda coorte, C- MORE-LP, era più anziana e più rappresentativa della popolazione generale. Non includeva né un gruppo di controllo né pazienti gestiti nella comunità e non c’erano campioni di gas nel sangue ad esso associati.

Reperti fisiopatologici

Per i gruppi che erano stati più gravemente colpiti da COVID-19 (gruppo ICU per MCOVID, gruppo IMV per C-MORE-LP), la cardiopulmonografia computerizzata (CCP) ha rivelato uno spazio morto anatomico allargato. La PO2 arteriosa media per il gruppo in terapia intensiva era significativamente inferiore rispetto ai partecipanti di controllo e il gradiente (iA – a)PO2 era significativamente più alto.

La radiologia per questi particolari pazienti ha comunemente rivelato un grado di fibrosi. Una domanda interessante, ma senza risposta, è se questi cambiamenti derivino direttamente dalla polmonite COVID-19 o se derivino da ventilazione meccanica invasiva.

Per quei pazienti che non hanno richiesto il ricovero in terapia intensiva o IMV, non vi è stato alcun aumento significativo dello spazio morto anatomico, né alcuna diminuzione significativa della PO2 arteriosa o aumento del gradiente (iA – a)PO2. Queste caratteristiche suggeriscono che c’è poca anormalità in relazione all’efficienza dello scambio gassoso polmonare.

In effetti, ciò è in linea con uno studio sui tessuti di pazienti che avevano precedentemente avuto COVID-19 e che stavano subendo una resezione polmonare parziale per patologie non correlate. In questi pazienti, l’istologia del parenchima circostante la lesione è risultata normale (8).

In apparente contrasto con questa conclusione, è stata sviluppata un’ampia letteratura, ad esempio (9-14), che circonda le misurazioni cliniche della funzione polmonare per suggerire che riduzioni significative della DLCO persistono nei pazienti in seguito a polmonite da COVID-19 e che ciò può riguardare il polmone parenchimale patologia. – (I valori per DLCOc % prevista e volume alveolare % prevista sono diminuiti in modo altamente significativo all’aumentare della gravità del COVID).

In entrambe le nostre coorti abbiamo anche riscontrato una riduzione del DLCO a respiro singolo. Inoltre, due studi recenti che hanno impiegato la risonanza magnetica Xe iperpolarizzata per studiare il polmone post COVID-19 hanno riscontrato una riduzione del rapporto di Xe disciolto all’interno dei globuli rossi rispetto a quello disciolto nel tessuto/plasma (15, 16).

In questi studi, la sequenza di imaging è stata progettata in modo che il segnale fosse molto pesantemente ponderato verso i globuli rossi e il tessuto che erano in stretta apposizione agli alveoli, quindi i risultati suggeriscono qualche anomalia parenchimale. Il secondo di questi studi (16) ha trovato una stretta correlazione tra la riduzione di questo rapporto e la riduzione del DLCO.

Poiché la polmonite acuta da COVID-19 è associata a endoteliite vascolare polmonare e microtrombi (17), una possibilità è che le riduzioni di DLCO e del rapporto Xe dei globuli rossi rispetto ai tessuti siano state causate da una certa perdita di piccoli vasi e capillari nel polmone. Tali cambiamenti, tuttavia, non darebbero necessariamente luogo ad alcuna anomalia in condizioni di riposo nell’efficienza dello scambio gassoso polmonare o nei valori di emogasanalisi arteriosa.

Lo stesso DLCO è il prodotto di due misure primarie. Il primo è KCO, che è la velocità con cui la CO scompare dal polmone nella condizione standardizzata di apnea a capacità polmonare totale (TLC). In sostanza, questo può essere visto come una “densità” per la superficie alveolare a quel volume. Il

la seconda misura primaria è il volume alveolare, che è una stima del respiro singolo (di solito mediante diluizione di He) di TLC (questo in genere sottostima la vera TLC del 5-10%). Nel nostro studio, e in molti altri, vedi (9-14), è questo volume alveolare piuttosto che KCO che è basso dopo COVID-19.

L’interpretazione di questo non è semplice. Sebbene non abbiamo rilevato un effetto significativo del BMI su questo volume dalle misurazioni DLCO, altri hanno rilevato una certa riduzione della capacità polmonare totale con l’aumento del BMI (18). Se una parte della riduzione del volume alveolare fosse correlata all’obesità, allora un valore “normale” per KCO dovrebbe essere considerato inappropriato, poiché il progetto sui valori di riferimento della Global Lung Initiative ha rilevato che le previsioni per DLCO non sono state sostanzialmente influenzate dal fatto che i dati per gli obesi sono stati inclusi (19).

Pertanto, per gli individui obesi con polmoni normali, qualsiasi diminuzione del volume alveolare al di sotto del normale dovrebbe essere compensata da un aumento della KCO a un valore sopranormale.

Le stime per la capacità residua funzionale (FRC) sono state ottenute come parte della metodologia della cardiopulmonografia computerizzata (CCP). Questi valori sono stati divisi per i valori previsti in base all’età, all’altezza e al sesso degli individui per produrre valori espressi come % del predetto. Tuttavia, le equazioni predittive non includono un termine per l’IMC e poiché è noto che FRC varia sostanzialmente con l’IMC (18), abbiamo incluso il log dell’IMC come covariata nel modello lineare a effetti misti.

Sebbene questo termine fosse significativo per entrambe le coorti, non eliminava un’associazione significativa tra la gravità del COVID e la riduzione della FRC. La Fig. 7 illustra la riduzione della FRC con gravità per un ipotetico partecipante a un BMI standardizzato di 29,5 kg.m-2, e questi erano sorprendentemente simili alle riduzioni osservate nel volume alveolare dalle misurazioni DLCO.

Ci sono un certo numero di possibili cause per il basso FRC e per il basso volume alveolare dal washout DLCO in respiro singolo. Il primo è che una parte del volume alveolare è ostruita o non disponibile per il gas inspirato, e quindi non viene rilevata dalle metodologie di washout.

Tuttavia, se ci fosse un flusso sanguigno polmonare associato a un tale volume, questo formerebbe un flusso sanguigno shunt (rapporto ventilazione/perfusione molto basso) che non sarebbe coerente con i normali valori di emogasanalisi osservati per la maggior parte dei partecipanti.

Una seconda possibilità è che il ricovero ospedaliero per polmonite da COVID-19 sia associato a una perdita del parenchima polmonare. Una terza possibilità è che i piccoli polmoni siano un ulteriore fattore di rischio per lo sviluppo di una grave polmonite da COVID-19. Queste ultime due possibilità non possono davvero essere distinte, e questo illustra molto chiaramente le difficoltà di interpretazione che sorgono quando c’è un’assenza di misurazioni prima dell’infezione per agire come valori di controllo.

La disomogeneità della ventilazione può essere vista come l’irregolarità con cui il polmone si gonfia e si sgonfia durante l’inspirazione e l’espirazione e il nostro parametro, σlnCL, fornisce una deviazione standard per questa proprietà attraverso il volume del polmone. Nella coorte MCOVID, i valori per σlnCL erano più alti per i pazienti rispetto ai controlli.

Ciò ha raggiunto una significatività statistica sia per il gruppo di Comunità che per il reparto di Reparto, sebbene non per il gruppo di terapia intensiva dove il numero di pazienti studiati era considerevolmente inferiore. Per la coorte C-MORE-LP, non ci sono state differenze significative tra i gruppi di gravità, ma ciò potrebbe semplicemente riflettere l’assenza di un gruppo di controllo che non aveva una precedente infezione da COVID-19.

Infatti, una volta corretti i valori di entrambe le coorti per gli effetti di sesso, età, altezza e BMI per riflettere i valori per il partecipante standard (Fig. 7), i valori medi per i pazienti non-IMV nel C-MORE- La coorte LP era estremamente simile a quella dei pazienti MCOVID e circa 0,05 circa al di sopra del valore per il gruppo di controllo MCOVID. Questo non è un grande effetto se confrontato con le dimensioni dell’effetto associate alla malattia cronica delle vie aeree (1, 20).

Tuttavia, nella coorte MCOVID σlnCL aumenta significativamente con l’età di 0,004/anno (Tabella 6 E, vedi anche Fig. 6 C), e in relazione a questa misura specifica, si potrebbe ritenere che l’infezione da COVID-19 abbia invecchiato il polmone di ~15 anni.

Cardiopulmonografia computerizzata (CCP)

Questo studio è il primo utilizzo della metodologia CCP completa (che include il modello della circolazione e delle riserve di gas corporeo) nei pazienti. A parte FRC, non ci sono equazioni per fornire valori previsti per i parametri del modello in base alle caratteristiche fisiche di una persona. Per controllare tali variazioni, abbiamo inizialmente incluso un fattore per il sesso, termini lineari per età e altezza e un termine lineare log per l’IMC nei modelli a effetti misti, e successivamente li abbiamo rimossi se non erano significativi.

Questo esercizio ha dimostrato che alcune di queste caratteristiche erano importanti, in particolare l’altezza per lo spazio morto, l’IMC per la % di FRC prevista e l’età per σlnCL (Fig. 6).

Una particolare difficoltà nell’effettuare misurazioni respiratorie è che il boccaglio e la clip nasale utilizzati comunemente causano un grado di iperventilazione. Il modello della circolazione e delle riserve di gas corporee contenute all’interno del CCP compensa questo, il che a sua volta consente di utilizzare i dati respiratori per l’adattamento fin dall’inizio del test (sebbene il partecipante dovrebbe trascorrere del tempo seduto in silenzio prima di iniziare il test per assicurarsi che le riserve di gas del corpo siano ragionevolmente vicine a uno stato stazionario).

Gli effetti dell’iperventilazione possono essere visti nelle Tabelle 7 e 8 dai valori più elevati per il rapporto di scambio respiratorio (RER) misurato direttamente per la respirazione dell’aria rispetto al quoziente respiratorio (R) stimato per i tessuti dal modello. La differenza deriva dalla CO2 extra che eluisce dalle riserve di gas del corpo.

Il CCP è stato sviluppato come una tecnologia non invasiva e una penalità associata a ciò è l’assenza di misurazioni del lato sangue relative allo scambio di gas. In relazione a ciò, Mountain et al (1) hanno notato per il polmone che, mentre l’identificazione dei parametri delle vie aeree (VD, VA, σlnCL, σVD, vedere la Tabella 1 per le definizioni) era semplice, alcuni dei parametri ematici erano molto più difficile da identificare. Infatti, Mountain et al. hanno adottato l’approccio di stimare le concentrazioni di gas nel sangue per l’afflusso arterioso polmonare e la deviazione standard per la distribuzione logaritmica per la conduttanza vascolare polmonare standardizzata, σlnCd, e quindi stimare una gittata cardiaca in base al consumo di ossigeno e assumendo un valore dalla letteratura per la correlazione per la distribuzione lognormale bivariata della compliance e della conduttanza vascolare nel polmone.

Abbiamo seguito questo approccio nel presente studio, tranne per il fatto che le stime per le concentrazioni di gas nel sangue che fluiscono nel polmone sono state sostituite dalle stime per V·O2, R e PiCO2.

Il numero considerevole (126) di misurazioni dei gas nel sangue effettuate durante il protocollo MCOVID ha ora fornito l’opportunità di convalidare quanto bene ha funzionato questo approccio ai parametri ematici. Dalla tabella 9, si può vedere che l’errore medio tra i dati e la stima del modello per la PaCO2 è trascurabile (<0,1 kPa) mostrando che la stima è imparziale, ma questa differenza è leggermente maggiore per la PaO2 (~0,5 kPa).

Allo stesso modo, la SD per la differenza tra misurazione e modello per PaCO2 era di ~ 0,4 kPa, ma era molto più alta per PaO2 a ~ 1,6 kPa. I campioni di emogasanalisi non sono stati prelevati lentamente (e quindi non hanno fornito una media adeguata su un certo numero di cicli respiratori) e vi è anche una certa incertezza su come allineare al meglio il campione con i dati del modello, ed entrambi questi fattori contribuirà alla SD. Tuttavia, la grande SD per la differenza di PaO2 suggerisce che le incertezze nelle stime per i parametri ematici hanno in qualche modo degradato la qualità della previsione del modello per i gas del sangue arterioso.

In conclusione, una nuova tecnica, CCP, è stata applicata a due coorti di pazienti che sono stati sottoposti a follow-up dopo l’infezione da COVID-19. La tecnica ha rivelato uno spazio morto anatomico elevato nei pazienti che erano stati ricoverati in terapia intensiva e/o erano stati sottoposti a IMV rispetto a un gruppo di controllo di partecipanti che non avevano o avevano avuto una precedente infezione da COVID-19.

La tecnica indicava che la FRC era più bassa nei pazienti che erano stati ricoverati in ospedale con COVID-19 o che avevano avuto una malattia più grave. Infine, il PCC ha anche rivelato un livello maggiore di disomogeneità della ventilazione (indipendentemente dalla gravità della malattia acuta) nei pazienti che avevano avuto COVID-19 rispetto ai controlli, che era sostanzialmente l’equivalente di quello associato a 15 anni di invecchiamento polmonare.

L’assenza di valori dei parametri prima dell’infezione significa che non è possibile discernere se questi risultati formino un insieme di fattori di rischio correlati ai polmoni per lo sviluppo di malattie più gravi o se siano il risultato diretto dell’infezione da COVID-19 e/o della sua gestione .

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