Disfunzione endoteliale in COVID-19

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Prove emergenti suggeriscono che l’infezione da SARS-CoV-2 porta a molteplici casi di disfunzione endoteliale e provoca:
 
-ridotta biodisponibilità dell’ossido nitrico (NO),
-stress ossidativo, danno endoteliale,
-interruzione del glicocalice/barriera,
-iperpermeabilità, -infiammazione
/adesione dei leucociti ,
-senescenza, -transizione
endoteliale-mesenchimale (EndoMT),
-ipercoagulabilità,
-trombosi

La lotta contro la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) causata dall’infezione da SARS-CoV-2 è ancora in corso. Tuttavia, la fisiopatologia delle manifestazioni acute e post-acute di COVID-19 (covid-19 lungo) è poco studiata. Le cellule endoteliali sono sentinelle che rivestono lo strato più interno dei vasi sanguigni che mantengono la salute micro e macrovascolare rilevando segnali di agenti patogeni/pericolo e secernendo molecole vasoattive.

L’infezione da SARS-CoV-2 colpisce principalmente il sistema polmonare, ma l’evidenza accumulata suggerisce che colpisce anche la pan-vascolatura nei sistemi extrapolmonari direttamente (tramite infezione da virus) o indirettamente (tramite tempesta di citochine), causando disfunzione endoteliale (endoteliite, endotelilite ed endoteliopatia) e lesioni multiorgano.

Prove crescenti suggeriscono che l’infezione da SARS-CoV-2 porta a molteplici casi di disfunzione endoteliale, tra cui ridotta biodisponibilità dell’ossido nitrico (NO), stress ossidativo, danno endoteliale, interruzione del glicocalice/barriera, iperpermeabilità, infiammazione/adesione dei leucociti, senescenza, endoteliale a -transizione mesenchimale (EndoMT), ipercoagulabilità, trombosi e molti altri. Pertanto, il COVID-19 è considerato una malattia (micro)vascolare ed endoteliale. Di rilevanza traslazionale, diversi farmaci candidati che sono protettivi endoteliali hanno dimostrato di migliorare le manifestazioni cliniche dei pazienti con COVID-19.

Lo scopo di questa recensione è fornire un riepilogo più recente dei biomarcatori associati all’attivazione delle cellule endoteliali in COVID-19 e offrire approfondimenti meccanicistici sulle basi molecolari dell’attivazione/disfunzione endoteliale nella macro e micro-vascolarizzazione dei pazienti COVID-19.

Prevediamo un ulteriore sviluppo di modelli cellulari e modelli animali adatti che imitano l’aspetto della disfunzione endoteliale di COVID-19 in grado di accelerare la scoperta di nuovi farmaci mirati alla disfunzione endoteliale nella vascolarizzazione dei pazienti COVID-19.

La recensione è stata pubblicata sulla rivista peer reviewed: Acta Pharmacologica Sinica (By Nature)
https://www.nature.com/articles/s41401-022-00998-0

L’infezione da SARS-CoV-2 altera l’equilibrio delle molecole protettive endoteliali e delle molecole dannose per l’endotelio, portando alla disfunzione endoteliale. ADMA dimetilarginina asimmetrica, AngII angiotensina II, Angpt-2 angiopoietina-2, CAT catalasi, EDHF fattore iperpolarizzante derivato dall’endotelio, eNOS endoteliale ossido nitrico sintasi, ET-1 endotelina 1, GCH1 GTP cicloidrolasi 1, H2S acido solfidrico, HO-1 eme ossigenasi-1, ICAM1 molecola di adesione intercellulare 1, KLF2 krüppel-like factor 2, NO ossido nitrico, fattore nucleare Nrf2 eritroide 2 fattore correlato 2, PAI-1 inibitore dell’attivatore del plasminogeno 1, PGI2 prostaglandina I2, specie reattive dell’ossigeno ROS, superossido SOD dismutasi, fattore tissutale TF, trombomodulina Thbd, recettore della tirosina-proteina chinasi Tie-2, attivatore del plasminogeno tissutale tPA, trombossano A2 Tx-A2, attivatore del plasminogeno dell’urochinasi uPA,

. . . .

Funzione e disfunzioni endoteliali
L’endotelio, l’organo ampiamente distribuito del corpo umano, è essenziale per mantenere l’omeostasi dei tessuti producendo una varietà di molecole vasoattive. Queste molecole vasoattive controllano strettamente il sottile equilibrio tra risposta vasodilatatrice e vasocostrittrice, pro-proliferativa e anti-proliferativa, pro-trombotica e anti-trombotica, pro-ossidante e antiossidante, fibrinolitica e anti-fibrinolitica, e pro-infiammatoria e antinfiammatoria (Fig. 1). Le funzioni fisiologiche dell’endotelio vascolare includono: (1) mantenimento dell’integrità della barriera; (2) regolazione del tono vascolare; (3) regolazione dell’emostasi; (4) mantenimento di un’interfaccia antinfiammatoria, antiossidante e antitrombotica; (5) regolazione delle proprietà antiproliferative e (6) regolazione del metabolismo cellulare di ATP, glucosio, aminoacidi, ecc.

L’NO è una delle più importanti sostanze vasodilatatrici prodotte dall’endotelio vascolare con l’azione dell’NO sintasi endoteliale (eNOS) e di numerosi cofattori. L’NO ha anche un’azione antitrombotica, prevenendo l’adesione dei leucociti e delle piastrine all’endotelio attivato, inibendo così l’immunotrombosi e lo sviluppo della placca aterosclerotica [15].

La disfunzione endoteliale è generalmente definita come una ridotta biodisponibilità di NO e un aumento delle sostanze vasocostrittrici (come endotelina-1 (ET1), angiotensina II (Ang II) e molte altre). La diminuzione della biodisponibilità di NO si verifica in parte a causa di una diminuzione della produzione di NO derivata da eNOS e dell’enorme produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS), che inattiva eNOS e provoca il disaccoppiamento di eNOS. Gli EC sono anche in grado di contrastare i ROS, aumentando l’espressione della superossido dismutasi (SOD), della catalasi, della glutatione perossidasi e dell’eme-ossigenasi 1 dipendente da NRF2 [2]. La definizione contemporanea di disfunzione endoteliale è stata estesa a una costellazione di eventi cellulari tra cui stress ossidativo, infiammazione/adesione leucocitaria, EndoMT, disfunzione mitocondriale, senescenza e metabolismo delle cellule endoteliali deregolato [15].

Disfunzione endoteliale e danno multiorgano associato a
COVID-19 Il COVID-19 può presentarsi con molteplici manifestazioni derivanti da disfunzione endoteliale/endoteliopatia come di seguito (Fig. 2) [2, 16].

L’infezione diretta da SARS-CoV-2 o l’effetto indiretto derivante dall’infezione da SARS-CoV-2 porta a una disfunzione endoteliale nella pan-vascolarizzazione, che si traduce nello sviluppo di lesioni tissutali multiorgano. Fenotipo secretorio associato alla senescenza SASP.

Danno polmonare acuto
Secondo la Conferenza di consenso americana-europea sulla sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), l’ARDS è la forma più grave di danno polmonare acuto [17] così come la letalità associata a COVID-19 in corso [18]. L’endotelio capillare polmonare fornisce un “terreno” fertile per l’ingresso virale, la replicazione, facilitando così l’ingresso del virus nel sangue circolante [19, 20]. SARS-CoV-2 infetta le EC e le cellule epiteliali nei tessuti polmonari tramite l’enzima di conversione dell’angiotensina-2 (ACE2) e recettori alternativi [21] sulle cellule ospiti [22].

È interessante notare che il virus SARS-CoV-2 vivo e i sieri di pazienti COVID-19, ma non il virus morto o la proteina spike, innescano una maggiore permeabilità endoteliale [20, 23]. L’integrità endoteliale è essenziale per il mantenimento della barriera capillare-alveolare polmonare e dell’omeostasi polmonare. COVID-19 è associato a danno pervasivo di EC, aumento della permeabilità capillare, infiltrazione di cellule infiammatorie nei tessuti perivascolari, edema interstiziale e ritenzione di liquidi negli spazi alveolari [19]. Inoltre, il rilascio di citochine infiammatorie dopo una grave infezione da SARS-CoV-2 porta a tempesta di citochine, rottura della barriera della giunzione stretta, ipertensione polmonare e fibrosi polmonare [24]. Pertanto, le terapie emergenti mirate alla disfunzione endoteliale e all’endoteliopatia sperano di migliorare il danno polmonare associato a COVID-19 [25].

Danno miocardico e infarto del miocardio
Mentre il COVID-19 colpisce principalmente i polmoni, colpisce anche altri organi, in particolare il cuore. La mortalità dei pazienti COVID-19 è aumentata da comorbidità di malattie cardiovascolari e ipertensione in particolare. Le complicanze cardiovascolari più comuni di COVID-19 includono aritmia, danno cardiaco (evidenziato da livelli elevati di troponina I, creatina chinasi, NT-proBNP), coagulazione (evidenziato da livelli elevati di D-dimero), miocardite fulminante, insufficienza cardiaca e esordio dell’aterosclerosi [26]. In queste complicanze cardiovascolari, la disfunzione endoteliale gioca un ruolo fondamentale [27].

Meccanicamente, i pazienti con insufficienza cardiaca dimostrano una maggiore espressione del gene ACE2 e delle proteine, suggerendo che se i pazienti con insufficienza cardiaca sono stati infettati dal virus, sono più suscettibili a COVID-19 grave e si sviluppano in condizioni critiche [28]. Inoltre, COVID-19 è un importante fattore di rischio per lo sviluppo di infarto miocardico acuto [29]. I dati del registro multicentrico supportano il fatto che i pazienti con infarto miocardico con sopraslivellamento del segmento ST (STEMI) arruolati durante la prima ondata di COVID-19 sperimentano un periodo di ischemia più lungo e un tasso più elevato di eventi avversi [30, 31], suggerendo la necessità di Vaccini contro il covid19.

Tuttavia, i dati di una piccola coorte di studio dimostrano che la maggior parte dei pazienti con infarto miocardico acuto ha sviluppato sintomi dopo le vaccinazioni COVID-19 [32]. Poiché l’aterosclerosi è una causa importante per la malattia coronarica, potrebbe essere interessante studiare se il COVID-19 può accelerare lo sviluppo della disfunzione endoteliale e dell’aterosclerosi di nuova insorgenza [26]. Inoltre, dobbiamo eseguire lo screening per la formazione di placche aterosclerotiche nei sopravvissuti a COVID-19, poiché non ci sono dati clinici effettivi che forniscano la relazione causale tra COVID-19 e aterosclerosi.

Danno epatico
COVID-19 è anche associato a danno epatico. Utilizzando la microscopia confocale ad alta risoluzione, uno studio recente ha rilevato l’esistenza di proteine ​​virali SARS-CoV-2 all’interno delle cellule endoteliali sinusoidali del fegato (LSEC) dai tessuti epatici del paziente COVID-19 [33]. Inoltre, il recettore della lectina di tipo C L-SIGN, un recettore altamente espresso su LSEC e cellule endoteliali linfatiche, è stato identificato come recettore per l’infezione da SARS-CoV-2 e può contribuire all’endoteliopatia nel fegato [33].

Dopo l’infezione da virus, la conseguente tempesta di citochine si verifica nei pazienti con COVID-19 gravi, in particolare l’elevata secrezione di interleuchina 6 (IL-6) della citochina pro-infiammatoria. Studi recenti hanno suggerito che la disfunzione di LSEC è coinvolta nel danno epatico associato a COVID-19 [34]. Uno studio recente [35] ha riportato che la trans-segnalazione di IL-6 nelle LSEC porta a endoteliopatia e danno epatico nei pazienti con COVID-19. Gli autori hanno osservato livelli elevati di marcatori di coagulopatia/endoteliopatia e danno epatico (ALT) nei pazienti con COVID-19. L’analisi di correlazione indica che il livello di IL-6 è correlato positivamente con il livello dei marcatori di attivazione endoteliale (vWF, fattore VIII e D-dimero). L’attivazione della trans-segnalazione di IL-6 nelle LSEC porta a coagulopatia, aumento dei fattori pro-infiammatori e adesione piastrinica alle LSEC. Questi effetti sono stati bloccati dalla glicoproteina solubile 130, ruxolitinib e deplezione di STAT1/3. Pertanto, la trans-segnalazione di IL-6 rappresenta il legame meccanicistico tra la coagulopatia/endoteliopatia e il danno epatico associato a COVID-19 [35]. Gli effetti e il meccanismo molecolare di COVID-19 sul danno epatico cronico richiedono ulteriori studi dettagliati [36].

Danno renale
L’infezione da SARS-CoV-2 può anche causare danno renale acuto (AKI). Un recente studio multi-omico ha rivelato che l’AKI associato a COVID-19 assomiglia all’AKI indotto dalla sepsi, che coinvolge il meccanismo di disfunzione mitocondriale, infiammazione, necroptosi, congestione capillare e danno endoteliale [37]. ACE2 è altamente espresso nei tessuti renali, la cui lesione porta a proteinuria, ematuria e radiografia renale anormale [38]. Come altri tipi di danno d’organo, l’infezione da SARS-CoV-2 provoca AKI da meccanismi diretti e indiretti, tra cui endoteliite, trombosi e squilibrio dei glucolipidi.

Altre lesioni
Oltre alle suddette lesioni d’organo, COVID-19 porta anche a neuropatia [39], squilibrio redox e disfunzione dei mitocondri che possono essere alla base delle complicanze neurologiche di COVID-19 [40]. SARS-CoV-2 può attraversare la barriera ematoencefalica senza influenzare l’espressione delle giunzioni strette (claudin5, ZO-1 e occludin) [41]. Si noti che anche nei pazienti convalescenti COVID-19 sottoposti a riabilitazione, esistono ancora deterioramento cognitivo e disfunzione endoteliale, indicando la necessità di monitorare la disfunzione endoteliale nei pazienti convalescenti [42]. COVID-19 è anche associato a ischemia acuta degli arti [43], danno del sistema riproduttivo, come disfunzione erettile [44], ictus e trombosi venosa profonda [11].

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