BA.5-Booster bivalente non produce una neutralizzazione robusta contro BA.2.75.2 – BQ.1.1 – XBB.1

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Un nuovo studio condotto da ricercatori del Sealy Institute for Vaccine Sciences presso l’Università del Texas Medical Branch Galveston – USA e anche dal Dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare insieme al Dipartimento di Patologia presso l’Università del Texas Medical Branch, Galveston – USA hanno scoperto che il nuovo BA.5-Bivalent-Booster suscita una migliore neutralizzazione rispetto al vaccino parentale ma non produce una robusta neutralizzazione contro le nuove varianti SARS-CoV-2 BA.2.75.2, BQ.1.1 e XBB.1.

I risultati dello studio sono stati pubblicati su un server di prestampa e sono attualmente in fase di revisione paritaria.
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.10.31.514580v1

Il continuo emergere di nuove varianti della sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ha causato ondate globali di infezione. Dal suo primo rapporto nel novembre 2021 in Sud Africa, Omicron è diventata la variante dominante grazie alla sua elevata trasmissibilità ed evasione immunitaria [1, 2]. Nel tempo sono emerse molte sottolinee Omicron.

L’iniziale Omicron BA.1 è stato sostituito da BA.2, che si è ulteriormente evoluto nelle sottolinee BA.2.12.1, BA.2.75, BA.2.75.2, BA.4 e BA.5, tra cui BA.5 è attualmente dominante in molte parti del mondo. BA.4 e BA.5 hanno una sequenza di spike identica (definita come BA.4/5 di seguito) e i loro discendenti BA.4.6, BF.7 e BQ.1.1 stanno espandendo la prevalenza in circolazione.

Al 29 ottobre 2022, il sottolineage BA.2.75.2 derivato da BA.2 rappresentava l’1,8% dell’infezione totale da SARS-CoV-2 negli Stati Uniti; che le sottolinee BA.4.6, BF.7, BQ.1 e BQ.1.1 derivate da BA.4/5 rappresentavano rispettivamente il 9,6%, il 7,5%, il 14% e il 13,1% dell’infezione totale; tutti questi sottolineari erano su una traiettoria ascendente il mese scorso (https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#variant-proportions).

Inoltre, il sottogenere Omicron XBB, identificato per la prima volta in India nell’agosto 2022, si sta rapidamente diffondendo in Europa ed è stato rilevato negli Stati Uniti. L’XBB è stato predominante a Singapore, rappresentando il 54% delle infezioni locali dal 3 al 9 ottobre 2022 (Ministero della Salute, Singapore-https://www.moh.gov.sg/).

Le mutazioni della punta SARS-CoV-2 spesso contribuiscono all’evasione immunitaria e/o all’efficienza della trasmissione [3–9]. Studi precedenti hanno mostrato che 3 o 4 dosi di vaccino mRNA parentale non hanno suscitato una forte neutralizzazione contro BA.4/5, supportando la strategia del vaccino bivalente [10-12].

Poiché i sottolignaggi Omicron appena emersi hanno accumulato ulteriori mutazioni di spike (Fig. 1A), è importante esaminare la neutralizzazione provocata dal vaccino contro questi nuovi sottolineamenti.

L’obiettivo di questo studio era confrontare le attività neutralizzanti con sei sottolinee Omicron appena emerse (BA.5, BF.7, BA.4.6, BA.2.75.2, BQ.1.1 e XBB.1) utilizzando sieri umani raccolti da individui che hanno ricevuto 4 dosi di vaccino mRNA parentale o un richiamo BA.5-bivalente.

Figura 1.
Neutralizzazione dei sottolineaggi di Omicron dopo 4 dosi di vaccino mRNA parentale o un booster BA.5-bivalente. (A) Costruzione di Omicron sublineage-spike mNG SARS-CoV-2. mNG USA-WA1/2020 SARS-CoV-2 è stato utilizzato per progettare SARS-CoV-2 con punta Omicron. Il gene reporter mNG è stato ingegnerizzato presso l’open-reading-frame-7 (ORF7) del genoma USA-WA1/2020. Le mutazioni, le delezioni (Δ) e le inserzioni (Ins) degli amminoacidi sono indicate per i picchi varianti in riferimento al picco USA-WA1/2020. L: sequenza leader; ORF: cornice di lettura aperta; NTD: dominio N-terminale di S1; RBD: dominio di legame del recettore di S1; S: glicoproteina spike; S1: frammento di scissione della furina N-terminale di S; S2: frammento di scissione della furina C-terminale di S; E: proteina dell’involucro; M: proteina di membrana; N: nucleoproteina; UTR: regione non tradotta. (B) FFRNT50 di sieri umani dopo il vaccino mRNA parentale della dose 4. I sieri umani sono stati raccolti 1-3 mesi dopo la dose 4 di vaccino parentale. Le altezze della barra e i numeri sopra indicano GMT di neutralizzazione. I baffi indicano IC 95%. La piega della riduzione GMT rispetto a ciascun sottolignaggio Omicron, rispetto al GMT rispetto a USA-WA1/2020, è mostrata in carattere corsivo. La linea tratteggiata indica il limite di rilevamento di FFRNT50. FFRNT50 di <20 è stato trattato come 10 ai fini della trama e dell’analisi statistica. I valori p (test del rango con segno a coppie appaiate Wilcoxon) per il confronto di gruppo dei GMT sono i seguenti. USA-WA1/2020 rispetto a tutti i picchi di sottolineage Omicron: <0,0001; Punta BA.4/5 rispetto a BF.7-, BA.4.6-, BA.2.75.2-, BQ.1.1-, punta XBB.1: 0,029, 0,001, <0,0001, <0,0001 e <0,0001, rispettivamente; BF.7-spike contro BA.4.6-, BA.2.75.2-, BQ.1.1-, XBB.1-spike: 0,103, <0,0001, <0,0001 e <0,0001, rispettivamente; BA.4.6-spike contro BA.2.75.2-, BQ.1.1-, XBB.1-spike: rispettivamente 0,0001, <0,0001 e <0,0001; BA.2.75.2-spike contro BQ.1.1-, XBB.1-spike: 0,24 e <0,0001, rispettivamente; Picco BQ.1.1 contro picco XBB.1: 0,0028. (C) FFRNT50 di 29 sieri raccolti 1 mese dopo un richiamo BA.5-bivalente da individui senza storia di infezione. I valori p (test del rango con segno a coppie appaiate Wilcoxon) per il confronto di gruppo dei GMT sono i seguenti. USA-WA1/2020 rispetto a tutti i picchi di sottolineage Omicron: <0,0001; Punta BA.4/5 rispetto a BF.7-, BA.4.6-, BA.2.75.2-, BQ.1.1-, punta XBB.1: 0,844, <0,0001, <0,0001, <0,0001 e <0,0001 , rispettivamente; BF.7-spike contro BA.4.6-, BA.2.75.2-, BQ.1.1-, XBB.1-spike: tutti <0,0001; BA.4.6-spike contro BA.2.75.2-, BQ.1.1-, XBB.1-spike: tutti <0,0001; BA.2.75.2-spike contro BQ.1.1-, XBB.1-spike: 0,69 e <0. 0001, rispettivamente; Picco BQ.1.1 contro picco XBB.1: <0,0001. (D) FFRNT50 di 23 sieri raccolti 1 mese dopo il richiamo di BA.5-bivalente da individui con storia di infezione. I valori p (test del rango con segno a coppie appaiate Wilcoxon) per il confronto di gruppo dei GMT sono i seguenti. USA-WA1/2020 rispetto a tutti i picchi di sottolineage Omicron: <0,0001; Punta BA.4/5 rispetto a BF.7-, BA.4.6-, BA.2.75.2-, BQ.1.1-, punta XBB.1: 0,0049, <0,0001, <0,0001, <0,0001 e <0,0001 , rispettivamente; BF.7-spike contro BA.4.6-, BA.2.75.2-, BQ.1.1-, XBB.1-spike: tutti <0,0001; BA.4.6-spike contro BA.2.75.2-, BQ.1.1-, XBB.1-spike: rispettivamente 0,0005, <0,0001 e <0,0001; BA.2.75.2-spike contro BQ.1.1-, XBB.1-spike: 0,114 e <0,0001, rispettivamente; Picco BQ.1.1 contro picco XBB.1: <0,0001. (D) FFRNT50 di 23 sieri raccolti 1 mese dopo il richiamo di BA.5-bivalente da individui con storia di infezione. I valori p (test del rango con segno a coppie appaiate Wilcoxon) per il confronto di gruppo dei GMT sono i seguenti. USA-WA1/2020 rispetto a tutti i picchi di sottolineage Omicron: <0,0001; Punta BA.4/5 rispetto a BF.7-, BA.4.6-, BA.2.75.2-, BQ.1.1-, punta XBB.1: 0,0049, <0,0001, <0,0001, <0,0001 e <0,0001 , rispettivamente; BF.7-spike contro BA.4.6-, BA.2.75.2-, BQ.1.1-, XBB.1-spike: tutti <0,0001; BA.4.6-spike contro BA.2.75.2-, BQ.1.1-, XBB.1-spike: rispettivamente 0,0005, <0,0001 e <0,0001; BA.2.75.2-spike contro BQ.1.1-, XBB.1-spike: 0,114 e <0,0001, rispettivamente; Picco BQ.1.1 contro picco XBB.1: <0,0001. (D) FFRNT50 di 23 sieri raccolti 1 mese dopo il richiamo di BA.5-bivalente da individui con storia di infezione. I valori p (test del rango con segno a coppie appaiate Wilcoxon) per il confronto di gruppo dei GMT sono i seguenti. USA-WA1/2020 rispetto a tutti i picchi di sottolineage Omicron: <0,0001; Punta BA.4/5 rispetto a BF.7-, BA.4.6-, BA.2.75.2-, BQ.1.1-, punta XBB.1: 0,0049, <0,0001, <0,0001, <0,0001 e <0,0001 , rispettivamente; BF.7-spike contro BA.4.6-, BA.2.75.2-, BQ.1.1-, XBB.1-spike: tutti <0,0001; BA.4.6-spike contro BA.2.75.2-, BQ.1.1-, XBB.1-spike: rispettivamente 0,0005, <0,0001 e <0,0001; BA.2.75.2-spike contro BQ.1.1-, XBB.1-spike: 0,114 e <0,0001, rispettivamente; Picco BQ.1.1 contro picco XBB.1: <0,0001. I valori p (test del rango con segno a coppie appaiate Wilcoxon) per il confronto di gruppo dei GMT sono i seguenti. USA-WA1/2020 rispetto a tutti i picchi di sottolineage Omicron: <0,0001; Punta BA.4/5 rispetto a BF.7-, BA.4.6-, BA.2.75.2-, BQ.1.1-, punta XBB.1: 0,0049, <0,0001, <0,0001, <0,0001 e <0,0001 , rispettivamente; BF.7-spike contro BA.4.6-, BA.2.75.2-, BQ.1.1-, XBB.1-spike: tutti <0,0001; BA.4.6-spike contro BA.2.75.2-, BQ.1.1-, XBB.1-spike: rispettivamente 0,0005, <0,0001 e <0,0001; BA.2.75.2-spike contro BQ.1.1-, XBB.1-spike: 0,114 e <0,0001, rispettivamente; Picco BQ.1.1 contro picco XBB.1: <0,0001. I valori p (test del rango con segno a coppie appaiate Wilcoxon) per il confronto di gruppo dei GMT sono i seguenti. USA-WA1/2020 rispetto a tutti i picchi di sottolineage Omicron: <0,0001; Punta BA.4/5 rispetto a BF.7-, BA.4.6-, BA.2.75.2-, BQ.1.1-, punta XBB.1: 0,0049, <0,0001, <0,0001, <0,0001 e <0,0001 , rispettivamente; BF.7-spike contro BA.4.6-, BA.2.75.2-, BQ.1.1-, XBB.1-spike: tutti <0,0001; BA.4.6-spike contro BA.2.75.2-, BQ.1.1-, XBB.1-spike: rispettivamente 0,0005, <0,0001 e <0,0001; BA.2.75.2-spike contro BQ.1.1-, XBB.1-spike: 0,114 e <0,0001, rispettivamente; Picco BQ.1.1 contro picco XBB.1: <0,0001. 0001 e <0,0001, rispettivamente; BF.7-spike contro BA.4.6-, BA.2.75.2-, BQ.1.1-, XBB.1-spike: tutti <0,0001; BA.4.6-spike contro BA.2.75.2-, BQ.1.1-, XBB.1-spike: rispettivamente 0,0005, <0,0001 e <0,0001; BA.2.75.2-spike contro BQ.1.1-, XBB.1-spike: 0,114 e <0,0001, rispettivamente; Picco BQ.1.1 contro picco XBB.1: <0,0001. 0001 e <0,0001, rispettivamente; BF.7-spike contro BA.4.6-, BA.2.75.2-, BQ.1.1-, XBB.1-spike: tutti <0,0001; BA.4.6-spike contro BA.2.75.2-, BQ.1.1-, XBB.1-spike: rispettivamente 0,0005, <0,0001 e <0,0001; BA.2.75.2-spike contro BQ.1.1-, XBB.1-spike: 0,114 e <0,0001, rispettivamente; Picco BQ.1.1 contro picco XBB.1: <0,0001.

Per facilitare la misurazione della neutralizzazione, abbiamo ingegnerizzato il gene spike completo dai sottolineaggi Omicron BA.4/5 (BA.4: GISAID EPI_ISL_11 542270; BA.5: GISAID EPI_ISL_11542604), BF.7 (GISAID EPI_ISL_14425795), BA.4.6 (GISAID EPI_ISL_15380489 ), BA.2.75.2 (GISAID EPI_ISL_14458978), BQ.1.1 (GISAID EPI_ISL_15542649) o XBB.1 (GISAID EPI_ISL_15232105) nella spina dorsale di mNeonGreen (mNG) reporter USA-WA1/2020 SARS-CoV-2 [13] , un ceppo isolato a gennaio 2020 (Fig. 1A).

Rispetto al tipo selvatico USA-WA1/2020, l’inserimento del gene mNG al frame-7 di lettura aperta del genoma virale ha attenuato il virus in vivo [14]. Quindi, il cuscinetto variante-spike ricombinante mNG USA-WA1/2020 può essere utilizzato in sicurezza per l’autentica neutralizzazione SARS-CoV-2 e lo screening antivirale [15].

Il passaggio 1 dei virus ricombinanti BA.4/5-, BF.7-, BA.4.6-, BA.2.75.2-, BQ.1.1- e XBB.1-spike mNG USA-WA1/2020 è stato sequenziato per garantire nessuna mutazione indesiderata. Solo gli stock di virus di passaggio 1 sono stati utilizzati per determinare i titoli di neutralizzazione della riduzione del fuoco fluorescente del 50% (FFRNT50) di sieri umani vaccinati.

Sono stati analizzati tre pannelli di siero umano con una distinta storia di vaccinazione e/o infezione da SARS-CoV-2. Il primo pannello era costituito da 25 sieri ottenuti da individui 1-3 mesi dopo la dose 4 di vaccino mRNA parentale Pfizer/BioNTech o Moderna (sieri post-dose-4). Il secondo pannello consisteva in 29 sieri raccolti da individui 1 mese dopo BA.5-booster-bivalente (BA.5-sieri-bivalente-booster).

Tutti i sieri del primo e del secondo pannello sono stati testati negativi contro la proteina nucleocapside virale, suggerendo che non esisteva alcuna precedente infezione da SARS-CoV-2. Il terzo pannello era costituito da 23 sieri raccolti da individui che erano stati precedentemente infettati da SARS-CoV-2 (anticorpo nucleocapside positivo) e che hanno ricevuto un richiamo BA.5-bivalente 1 mese fa (sieri di infezione da richiamo bivalente BA.5) .

Tutti i partecipanti del secondo e del terzo pannello avevano anche ricevuto 2, 3 o 4 dosi di vaccino mRNA parentale prima di ricevere il richiamo BA.5-bivalente. Le tabelle S1-3 riassumono le informazioni sul siero e la neutralizzazione per ciascun pannello di siero.

Sieri post-dose-4 neutralizzati USA-WA1/2020-, BA.4/5-, BF.7-, BA.4.6-, BA.2.75.2-, BQ.1.1- e XBB.1-spike mNG SARS-CoV-2 con titoli medi geometrici (GMT) rispettivamente di 1533, 95, 69, 62, 26, 22 e 15 (Figura 1B e Tabella S1). I GMT neutralizzanti contro BA.4/5-, BF.7-, BA.4.6-, BA.2.75.2-, BQ.1.1- e XBB.1-spike virus erano 16.1-, 22.2-, 24.7-, 59, 69,7 e 102 volte inferiore al GMT contro il virus picco USA-WA1/2020, rispettivamente (Figura 1B).

Rispetto al GMT contro l’attuale dominante BA.4/5, i GMT neutralizzanti contro i virus BF.7-, BA.4.6-, BA.2.75.2-, BQ.1.1- e XBB.1-spike sono stati ridotti di 1.4-, 1.5-, 3.7-, 4.3- e 6.3 volte, rispettivamente. I GMT contro BA.2.75.2 (26) e BQ.1.1 (22) erano appena al di sopra di 20, il limite di rilevamento di FFRNT; mentre il GMT rispetto a XBB.1 (15) era inferiore al limite di rilevamento FFRNT. Questi risultati indicano che (i) 4 dosi di vaccino mRNA parentale non provocano una robusta neutralizzazione contro i sottolineaggi Omicron appena emersi e (ii) il grado di evasione della neutralizzazione è nell’ordine di BA.4/5 < BF.7 ≤ BA. 4.6 < BA.2.75.2 ≤ BQ.1.1 < XBB.1.

Sieri booster bivalenti BA.5 neutralizzati USA-WA1/2020-, BA.4/5-, BF.7-, BA.4.6-, BA.2.75.2-, BQ.1.1- e XBB.1- spike SARS-CoV-2 con GMT di 3620, 298, 305, 183, 98, 73 e 35, rispettivamente (Figura 1C e Tabella S2). I GMT neutralizzanti contro BA.4/5-, BF.7-, BA.4.6-, BA.2.75.2-, BQ.1.1- e XBB.1-spike virus erano 12.1-, 11.9-, 19.8-, 36,9, 49,6 e 103 volte inferiore rispetto al GMT rispetto a USA-WA1/2020, rispettivamente (Figura 1C).

I dati indicano che (i) BA.5-booster-bivalente suscita titoli neutralizzanti significativamente più alti contro i sottolineaggi Omicron recentemente emersi rispetto a 4 dosi di vaccino parentale e (ii) nonostante questo miglioramento, la neutralizzazione contro BA.2.75.2 (98) , BQ.1.1 (73) e XBB.1 (35) rimangono bassi dopo il booster bivalente BA.5.

Sieri di infezione booster bivalente BA.5 neutralizzati USA-WA1/2020-, BA.4/5-, BF.7-, BA.4.6-, BA.2.75.2-, BQ.1.1- e XBB. SARS-CoV-2 a 1 punta con GMT di 5776, 1558, 1223, 744, 367, 267 e 103, rispettivamente (Figura 1D e Tabella S2). I GMT neutralizzanti contro BA.4/5-, BF.7-, BA.4.6-, BA.2.75.2-, BQ.1.1- e XBB.1-spike virus erano 3.7-, 4.7-, 7.8-, 15,7-, 21,6- e 56,1 volte inferiore al GMT contro il SARS-CoV-2 con picco USA-WA1/2020, rispettivamente (Figura 1D).

Rispetto ai sieri di richiamo bivalente BA.5 senza storia di infezione, i sieri di richiamo bivalente BA.5 hanno aumentato i GMT neutralizzanti contro USA-WA1/2020-, BA.4/5-, BF.7-, BA. 4.6-, BA.2.75.2-, BQ.1.1- e XBB.1-spike virus rispettivamente di 1.6-, 5.2-, 4.0-, 4.1-, 3.7-, 3.7- e 2.9 volte, rispettivamente (confronta la figura 1C e 1D). I risultati suggeriscono che (i) l’infezione precedente aumenta significativamente l’entità e l’ampiezza della neutralizzazione per BA.5-bivalente-booster e (ii) tra le sottolinee Omicron testate, XBB.1 mostra il più alto livello di evasione immunitaria.

Nel complesso, i nostri risultati di neutralizzazione supportano tre conclusioni. In primo luogo, il booster BA.5-bivalente provoca una migliore neutralizzazione contro i sottolineaggi Omicron appena emersi rispetto al vaccino mRNA parentale. In secondo luogo, gli individui con una storia di infezione da SARS-CoV-2 sviluppano una neutralizzazione più ampia e più ampia contro i sottolineaggi Omicron in corso dopo il booster BA.5-bivalente.

In terzo luogo, tra le sottolinee Omicron testate, BA.2.75.2, BQ.1.1 e XBB.1 mostrano la maggiore evasione contro la neutralizzazione provocata dal vaccino, suggerendo il potenziale di queste nuove sottolinee per detronizzare BA.5 come la stirpe dominante in circolazione.

Lo studio ha due limiti. In primo luogo, non abbiamo esaminato i ruoli antivirali degli anticorpi non neutralizzanti e dell’immunità cellulo-mediata. Questi due componenti immunitari, insieme agli anticorpi neutralizzanti, proteggono i pazienti da malattie gravi e morte [16, 17]. A differenza degli anticorpi neutralizzanti, molti epitopi dei linfociti T dopo la vaccinazione o l’infezione naturale sono conservati nei picchi di Omicron [18].

Tuttavia, una robusta neutralizzazione degli anticorpi è fondamentale per prevenire l’infezione virale [19]. In secondo luogo, non abbiamo definito le mutazioni della punta che contribuiscono all’evasione immunitaria osservata delle sottolinee Omicron appena emerse. In precedenza è stato dimostrato che la mutazione Spike F486V guida l’evasione immunitaria di BA.4/5 [10].

Le nuove sottolinee di Omicron BA.2.75.2, BA.4.6, BF.7, BQ.1.1 e XBB.1 condividono la mutazione spike R346T che è stata segnalata per conferire una maggiore evasione di neutralizzazione [20]. Nonostante queste limitazioni, la nostra indagine di laboratorio, insieme all’efficacia nel mondo reale di BA.5-bivalente-booster, guiderà la strategia del vaccino contro le sottolinee Omicron attuali e future.

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