Uno studio clinico randomizzato mostra che il bicarbonato di sodio inalabile potrebbe essere utilizzato come adiuvante nei protocolli di trattamento del COVID-19

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Uno studio clinico randomizzato condotto da ricercatori della Facoltà di Medicina dell’Università Mansoura – Egitto ha scoperto che il bicarbonato di sodio inalabile potrebbe essere utilizzato come adiuvante nei protocolli di profilassi e trattamento del COVID-19.

I risultati dello studio sono stati pubblicati su un server di prestampa e sono attualmente in fase di revisione tra pari.
https://www.researchsquare.com/article/rs-2214180/v1
 

L’idea principale della nostra ricerca dipende dal fatto che l’ingresso di SARS-CoV-2 in una cellula ospite dipende dal pH, poiché quando il virus si fonde con una cellula umana tramite la glicoproteina S, viene successivamente endocitato in fosse rivestite di clatrina e si fonde con la membrana endosomiale quando il pH si abbassa. [6]

In accordo con la nostra ipotesi, Jimenez et al. [12] hanno dimostrato che i monociti primari umani coltivati ​​a basso pH hanno mostrato una maggiore espressione di ACE2 e una carica virale più elevata per l’infezione da SARS-CoV-2, indicando che il pH ha un impatto significativo sulla gravità dell’infezione da SARS-CoV-2.

La membrana plasmatica in generale, comprese le cellule epiteliali alveolari, è permeabile alla CO2, mentre la sua base coniugata, HCO3, può entrare o uscire solo attraverso meccanismi di trasporto di membrana specializzati come gli scambiatori Cl−/HCO3−. Pertanto, esiste una domanda relativa di HC03 – per l’alcalinizzazione intracellulare che dipende da un gradiente diretto verso l’esterno per Cl. [13–15]

Per l’alcalinizzazione endosomiale indotta da HCO3, dipendiamo da uno studio condotto da Xu et al. [16] che hanno concluso che lo scambiatore Cl/HCO3 − è presente anche negli endosomi e ha un ruolo nell’aumento dell’assorbimento del bicarbonato, ma la loro ricerca ha coinvolto le cellule del dotto collettore midollare.

Sulla base della teoria che le terapie combinate che utilizzano due o più antivirali ad azione diretta di classi diverse (p. es., un analogo nucleotidico come favipiravir o remdesivir più un anticorpo monoclonale) probabilmente ridurranno la probabilità che emergano varianti mutanti e potrebbero aumentare il beneficio clinico di trattamento [17]. Pertanto, l’inalazione di SB è stata considerata una terapia aggiuntiva sicura al trattamento standard di COVID-19.

Il presente studio è la continuazione di ciò che abbiamo pubblicato in precedenza sul ruolo dell’inalazione di SB come strumento adiuvante non tossico per migliorare i recuperi sia clinici che radiologici della polmonite COVID-19 non grave come studio randomizzato controllato che includeva 182 pazienti [11].

Ma nel presente studio, l’inalazione di SB è stata aggiunta al trattamento convenzionale in un ordine randomizzato per ridurre i bias ed è stata utilizzata una dimensione del campione più ampia di 546 pazienti, inclusi tutti i gradi di gravità COVID-19. Il gruppo di studio ha ricevuto un trattamento convenzionale secondo il protocollo del Ministero della Salute egiziano [18] nonché inalazione di SB 8,4% tramite nebulizzatore a getto e instillazione nasale, mentre il gruppo di controllo ha ricevuto solo un trattamento convenzionale.

Nel nostro studio, il 22,2% dei casi è stato classificato come affetto da malattia lieve, il 46,7% come moderato, il 22,3% come grave e l’8,8% come critico. COVID-19 ha un’ampia varietà di presentazioni, dalla polmonite asintomatica a grave con insufficienza respiratoria che può provocare ventilazione meccanica invasiva e persino la morte [19].

Secondo un rapporto del Centro cinese per il controllo e la prevenzione delle malattie durante i primi mesi della pandemia, che comprendeva circa 44.500 malattie confermate, è stato scoperto quanto segue [20], l’81% dei casi presentava una malattia lieve (nessuna o polmonite lieve), il 14% ha una malattia grave e il 5% ha una malattia critica.

Quando è emersa la variante Omicron (B.1.1.529) di SARS-CoV-2, ha segnato un punto di svolta nella pandemia di COVID-19. Rispetto alla precedente versione Delta (B.1.617.2), è stato osservato che risulta in un aumento della prevalenza dell’infezione e in una minore gravità della malattia negli adulti [21]. Secondo uno studio di Abdullah et al., i ricoveri in terapia intensiva per la variante Omicron erano dell’1% rispetto al 4,3% per le ondate precedenti (p < 0,00001) [22].

L’età media dei 546 pazienti in questo studio era di 50,7 ± 16,8, con 215 uomini e 331 donne partecipanti. I seguenti sintomi clinici sono stati riportati più frequentemente: dolore osseo (96,5%), mal di testa (94,7%), febbre (91,6%), tosse (87,0%), mal di gola (82,4%), dispnea (81%), produzione di espettorato ( 57%), anosmia (58,4%), perdita del gusto (58,2%), vertigini (48,5%) e diarrea (26,7%).

In uno studio osservazionale che ha valutato i sintomi clinici riportati di 63.000 casi confermati di COVID-19 in due periodi di tempo (da giugno a novembre 2021, quando la variante Delta era più diffusa, e da dicembre 2021 a gennaio 2022, quando era più diffusa la variante Omicron), congestione nasale (dal 77 all’82%), mal di testa (dal 75 al 78%), starnuti (dal 63 al 71%) e mal di gola (dal 61 al 71%) erano i sintomi di presentazione più diffusi [23].

COVID-19 può essere presentato da una varietà di manifestazioni neurologiche, come ansia, depressione, problemi di sonno, mal di testa, vertigini, senso dell’olfatto o del gusto alterato. [24, 25]. Nel presente studio, le vertigini erano un sintomo rilevante di COVID-19. Inoltre, Aldè et al. [26] hanno valutato 1512 COVID-19 da lievi a moderati (765 femmine, 747 maschi), con un’età media di 51 ± 18,4 anni. Hanno riportato capogiri di nuova insorgenza nel 16,6% dei pazienti, sotto forma di stordimento, squilibrio, presincope e vertigini, in ordine decrescente.

I risultati di questo studio hanno mostrato che l’aggiunta di SB per via inalatoria ha ridotto considerevolmente la durata del miglioramento clinico, rispettivamente con 3 giorni (2-18) nel gruppo di studio e 5 (2-22) nel gruppo di controllo (p < 0,001) . Questo miglioramento è stato mantenuto in tutti i gradi. Questi risultati sono simili a quelli di un precedente studio controllato non randomizzato di El-Badrawy et al., (11).

Per quanto riguarda la valutazione clinica dei casi studiati; l’attuale studio ha mostrato un ruolo limitato dell’inalazione di SB nel grado lieve. Il virus viaggia dall’epitelio nasale al tratto respiratorio superiore durante questa fase lieve. La maggior parte dei pazienti non supera questa fase perché, in questo momento, le cellule infettate dal virus rilasciano interferoni (IFN-ß e IFN-λ), che innescano una risposta immunitaria sufficiente e arrestano la diffusione dell’infezione [19, 27] .

Il miglioramento clinico soggettivo è stato notato solo nel grado moderato del gruppo di studio a partire dalla prima settimana, nel punteggio di ciascuno di dispnea, tosse ed espettorazione (p = 0,021, p = 0,009 e p = 0,002, rispettivamente) come rispetto al gruppo di controllo. Affinché questi antivirali ad azione diretta siano efficaci, devono essere somministrati precocemente durante l’infezione prima che il virus raggiunga il suo picco di replicazione e sono quindi utilizzati per prevenire la progressione verso una malattia grave.

Gli antivirali ad azione diretta, oltre ai corticosteroidi e/o ai farmaci immunomodulatori, hanno un ruolo nel promuovere la clearance virale e, quindi, nel ridurre le risposte iperinfiammatorie di grado grave sulla base della patogenesi del COVID-19 [28]. D’altra parte, gli antivirali si sono dimostrati inefficaci se somministrati tardivamente in pazienti critici che sviluppano ARDS e lesioni alveolari diffuse. In questi casi, i farmaci antinfiammatori possono essere più efficaci nella gestione della condizione [29].

C’era una differenza statisticamente significativa nella SpO2 tra i gruppi di studio e di controllo a uno e due mesi di follow-up, tuttavia questo era evidente solo in casi moderati. Ha scarso significato clinico perché la saturazione di ossigeno a riposo è considerata anormale solo se è inferiore al 95% [30] e le medie di entrambi i gruppi erano all’interno del range normale e praticamente comparabili (97,8 ± 0,54 nel gruppo di studio e 97,4 ± 0,84 nel il gruppo di controllo).

In questo studio, il tasso di mortalità correlato a COVID-19 era del 13,5%. Tuttavia, l’inalazione di SB non ha ridotto significativamente la frequenza complessiva dei decessi correlati a COVID-19 (32 casi nel gruppo di studio contro 42 casi nel gruppo di controllo, p = 0,224). La sottoanalisi effettuata in base alla gravità della malattia ha mostrato che il numero di decessi era significativamente inferiore nel grado grave del gruppo di studio (11 casi nel gruppo di studio contro 22 casi nel gruppo di controllo, p = 0,014) e anche nel gruppo di studio grado moderato (un caso nel gruppo di studio contro 5 nel gruppo di controllo ma senza significatività statistica). In particolare, non vi è stato alcun impatto dell’inalazione di SB nella mortalità rilevata nei casi critici (20 casi nel gruppo di studio contro 15 casi nel gruppo di controllo, p = 0,335). questo potrebbe essere spiegato in parte dal numero ridotto di casi critici.

È stata condotta una meta-analisi di 42 studi che includevano 423.117 pazienti per studiare i fattori di rischio correlati alla mortalità per COVID-19. I risultati dell’analisi hanno mostrato che la prevalenza aggregata della mortalità tra i pazienti ospedalizzati con COVID-19 era del 17,6%.

Sono giunti alla conclusione che un esito fatale legato a COVID-19 è clinicamente predisposto da fattori demografici come il sesso maschile e l’età avanzata; comorbilità croniche come BPCO, diabete, ipertensione, malattie cardiovascolari, cancro, fumatori attuali e obesità; e complicazioni come insufficienza respiratoria, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), sepsi e shock settico, tromboembolia e/o insufficienza multiorgano [31].

Nella nostra analisi, le comorbilità associate erano ipertensione (28,4%), diabete mellito (20,1%), obesità (19,8%), cardiopatia ischemica (13,2%), fumo (12,8%), BPCO (7,7%), ipotiroidismo (7,7 %) e asma bronchiale (6,2%). Nonostante il fatto che tutti i suddetti fattori di rischio correlati alla mortalità, come età, sesso, comorbilità, gravità della malattia e marcatori infiammatori di base, fossero comparabili tra lo studio e il gruppo di controllo, non erano correlati al tasso di mortalità .

Il livello di D-dimero e CRP nel nostro studio ha mostrato risultati variabili e non è stato utile per differenziare i risultati del trattamento di entrambi i gruppi, ma l’analisi secondaria eseguita in base al grado di gravità ha mostrato che i livelli di CRP e D-dimero misurati a una settimana sono stati significativamente migliorati con l’inalazione di SB nel grado grave.

Nei casi di polmonite grave, la lesione polmonare deriva dalla tempesta di citochine e dalla successiva infiammazione in cui i pneumociti carichi di virus rilasciano molte diverse citochine e marcatori infiammatori come interleuchine (IL-1, IL-6 e IL-8), tumore fattore di necrosi-α (TNF-α), IFN-λ e IFN-β, proteina chemiotattica dei monociti-1 (MCP-1) e proteina infiammatoria dei macrofagi-1α (MIP-1α) e questo era associato a concentrazioni elevate di marcatori infiammatori, tra cui D-dimero, ferritina e proteina C-reattiva (CRP) [27]. Tuttavia, man mano che l’infezione da COVID-19 si attenua, si potrebbe prevedere un costante calo dei livelli ematici di D-dimero e CRP. [32, 33]

È stato riportato che i livelli di CRP sono più alti nei casi gravi rispetto ai pazienti non gravi, suggerendo che il ruolo dei livelli di CRP come biomarcatore della gravità e della progressione della malattia nei pazienti con COVID-19 [34, 35, 36, 37]. Ciò è coerente con i nostri risultati, che hanno mostrato l’importanza dei marcatori infiammatori nel monitoraggio della risposta al trattamento nei casi gravi rispetto ai casi lievi e moderati.

Diversi studi hanno rilevato una significativa tendenza all’aumento dei conteggi di globuli bianchi, linfociti totali, cellule T totali, cellule T CD4 + e cellule T CD8 + e il miglioramento di COVID-19 [38, 39, 40]. Questo studio non è riuscito a trovare lo stesso significato della conta leucocitaria e dei linfociti nel valutare l’efficacia del trattamento.

Sebbene i pazienti in condizioni critiche nel gruppo di controllo presentassero una maggiore incidenza di leucocitosi, che potrebbe essere correlata alla sepsi che si è sviluppata come conseguenza collaterale del COVID-19 grave, ciò non ha influito sul tasso di mortalità tra i due gruppi, ma ciò potrebbe aiutano a spiegare perché il miglioramento clinico nei sopravvissuti del gruppo di studio è stato più rapido.

Punteggi CT più elevati sono associati a esiti peggiori, incluso un rischio di mortalità più elevato, a dimostrazione dell’importanza dell’imaging nella gestione dei pazienti e nella valutazione della loro prognosi [41]. Sia i gradi moderati che quelli gravi nel gruppo di studio hanno mostrato un miglioramento radiologico della gravità del coinvolgimento polmonare in tutti i punti del follow-up; una settimana, un mese e 2 mesi.

Tuttavia, non è stato notato alcun miglioramento radiologico nei casi critici del gruppo di studio rispetto al gruppo di controllo. Nel contesto di ciò, i risultati di questo studio hanno mostrato che l’inalazione di SB ha ridotto significativamente la durata complessiva della degenza ospedaliera per i pazienti che avevano bisogno di essere ricoverati, ma solo nei gradi moderati e gravi, non nei casi critici.

Non è stato richiesto alcun ricovero nei casi COVID di grado lieve. Sebbene alcuni dei casi lievi nel nostro studio presentassero infiltrati radiologici durante il follow-up, tutti i casi in entrambi i gruppi erano minimi. Secondo Liu et al. [42], le opacità polmonari nel 53,0% dei pazienti con COVID-19 lieve sono scomparse senza causare effetti collaterali negativi.

Poiché la fibrosi è il principale effetto collaterale dell’infezione persistente e dell’infiammazione associata, è fondamentale ridurre la carica virale e, successivamente, la durata della polmonite virale [43, 44]. Al follow-up di 6 mesi, una TC del torace ha rivelato che quasi la metà dei pazienti che si stavano riprendendo da una grave polmonite da COVID-2019 presentava fibrosi polmonare.

Età superiore a 50 anni, ARDS, ventilazione meccanica non invasiva, un punteggio TC toracico totale di 18 o superiore alle prime scansioni TC e una degenza ospedaliera di almeno 17 giorni sono tutti fattori predittivi indipendenti suggestivi [45, 46]. Il significato dell’inalazione di SB in questo contesto dovrebbe, quindi, essere valutato seguendo la correlazione degli altri fattori di rischio sopra menzionati in studi futuri.

Questo studio è il primo RCT con una dimensione del campione adeguatamente calcolata che fa luce sul ruolo di SB nel trattamento di diversi gradi di COVID-19.

Il nostro studio ha alcune limitazioni. La stratificazione dei casi in 4 gradi ha ridotto significativamente la dimensione del campione, in particolare nei casi critici. La piccola dimensione del campione ha provocato un errore statistico di tipo II che può spiegare l’incapacità di mostrare differenze statistiche significative nei parametri variabili tra i pazienti di entrambi i gruppi di trattamento.

Non abbiamo esaminato la relazione tra comorbilità e tasso di mortalità per trarre una conclusione definitiva sul valore assoluto dell’inalazione di SB nel ridurre la morte nei casi gravi. Abbiamo fatto affidamento sui risultati di laboratorio e radiologici piuttosto che misurare la carica virale per determinare l’impatto diretto dell’inalazione di SB. Gli studi multicentrici con un numero maggiore di pazienti con diversi gradi di COVID-19 sono invitati a consolidare i risultati del nostro studio attuale come nessun precedente studio controllato randomizzato simile.

In conclusione, l’SB per via inalatoria (8,4%) insieme alle gocce nasali è un’efficace terapia adiuvante per i pazienti con polmonite da COVID-19, poiché riduce la durata complessiva del miglioramento clinico, della degenza ospedaliera per i casi ricoverati, migliorando il loro punteggio CT e abbassando la mortalità solo nel grado grave dei pazienti con polmonite COVID-19.

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