Le catecolamine sono l’innesco chiave della miocardite indotta da vaccino mRNA COVID-19

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La malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), una malattia multisistemica causata dalla sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2), è stata rilevata per la prima volta a Wuhan, in Cina, alla fine del 2019.

Il COVID-19 ha portato alla prima pandemia del 21° secolo, causando oltre sei milioni di morti e 800 milioni di casi fino a giugno 2022.

Le peculiarità di SARS-CoV-2 hanno causato una malattia caratterizzata da una fisiopatologia complessa che non è stata completamente chiarita e cambia nelle sue varianti, portando a una presentazione e gravità della malattia ampiamente variabili. Ciò indica che COVID-19 dipende più dall’ospite (umani) che dal virus stesso.

Questa particolarità di COVID-19 implica anche che il monitoraggio degli effetti di COVID-19 dovrebbe essere specifico per età, sesso e comorbidità per una comprensione più precisa dei fattori di rischio non solo per gli esiti direttamente correlati a COVID-19 ma anche per ulteriori complicazioni.

Poiché la grande variabilità nella presentazione, nella gravità e nelle complicanze osservate in COVID-19 è probabilmente attribuita alle specificità dell’mRNA SARS-CoV-2 e della proteina spike, ci si dovrebbe aspettare e quindi presumere che i vaccini SARS-CoV-2 di qualsiasi tipo , che espongono gli individui a queste proteine, dovrebbero anch’essi essere monitorati in modo caratteristico-specifico.

Sorveglianza degli effetti a lungo termine dei vaccini COVID-19 e SARS-CoV-2

Gli sforzi per mitigare la pandemia di COVID-19 sono stati enormi e hanno incluso molteplici raccomandazioni e mandati di salute pubblica, trattamenti farmacologici e sviluppo di vaccini. Vaccini di diversi tipi, inclusi virus attenuati, vettori virali e vaccini mRNA SARS-CoV-2, sono stati sviluppati a velocità record per proteggere gli esseri umani da COVID-19 e dai suoi esiti.

Nonostante le disparità regionali, la massiccia vaccinazione mondiale per COVID-19 ottenuta in <1 anno potrebbe aver contribuito a una riduzione complessiva dei casi di COVID-19 e, in misura maggiore, dei decessi per COVID-19.

Tuttavia, né la caratterizzazione degli effetti a lungo termine di COVID-19, inclusi post-COVID-19 o COVID-19 lungo o maggiori complicazioni dopo COVID-19, né il profilo di sicurezza a lungo termine e gli effetti avversi meno comuni di SARS-CoV- 2 vaccini è ben consolidato.

Dal punto di vista etico, è obbligatoria un’accurata sorveglianza collettiva delle complicanze dopo la vaccinazione contro COVID-19 e SARS-CoV-2. Di conseguenza, ogni evento cronologicamente correlato all’infezione da COVID-19 o alla vaccinazione SARS-CoV-2 dovrebbe essere presumibilmente considerato correlato fino a prova contraria.

Quando l’incidenza di un determinato evento è apparentemente più alta dopo l’infezione da COVID-19 o la vaccinazione SARS-CoV-2 all’interno di una popolazione di uno specifico sesso e fascia di età rispetto all’incidenza di questo evento nella stessa popolazione prima della pandemia di COVID-19 o l’inizio della vaccinazione COVID-19 o alla stessa popolazione senza esposizione ai vaccini SARS-CoV-2 o SARS-CoV-2, devono essere condotte ulteriori indagini per chiarire completamente l’evento. La sorveglianza attiva e le indagini dovrebbero essere ugualmente utilizzate per gli eventi correlati all’infezione da COVID-19 e ai vaccini SARS-CoV-2 in modo non discriminatorio.

Nonostante una sorveglianza insufficiente, sono stati identificati alcuni effetti post-infezione da SARS-CoV-2 e post-vaccinazione da SARS-CoV-2. Un numero crescente di segnalazioni di miocardite in giovani maschi e di morti improvvise in atleti di sesso maschile cronologicamente a seguito della vaccinazione con mRNA SARS-CoV-2 ha sollevato preoccupazioni e ha portato a indagini iniziali riguardanti la correlazione e la causalità tra questi eventi e questo tipo specifico di SARS-CoV-2 vaccino.

Le prove che indicano che i rischi cardiaci sono specifici per i vaccini mRNA SARS-CoV-2 piuttosto che per COVID-19 o post-COVID sono convincenti, poiché più gruppi indipendenti e dati provenienti da diverse regioni hanno dimostrato non solo risultati simili ma anche modelli simili che il secondo La dose di vaccino mRNA SARS-CoV-2 presenta un rischio più elevato di miocardite e pericardite rispetto alla prima dose e che la popolazione giovane, in particolare i maschi, è a più alto rischio.

Al contrario, nonostante il travolgente aumento delle segnalazioni di morti improvvise negli atleti maschi e nei giovani maschi, rimane una mancanza di letteratura più solida a sostegno di questa affermazione.

Miocardite e morte improvvisa dopo la vaccinazione dell’mRNA COVID-19

La miocardite indotta dai vaccini SARS-CoV-2 mRNA è una complicanza indiscutibile osservata in particolare nei giovani maschi [1-4] come dimostrato da molteplici studi in diverse popolazioni [1-11]. In effetti, due studi hanno riportato che la miocardite indotta dal vaccino mRNA COVID-19 ha colpito in modo sproporzionato gli adolescenti (reporting odds ratio (ROR): 22,3; intervallo di confidenza al 95% (CI): 19,2-25,9), 18-29 anni (ROR: 6,6; IC 95%: 5,9-7,5) e maschi (ROR: 9,4; IC 95%: 8,3-10,6) [5,6].

Questi risultati sono stati supportati da un altro ampio studio di registro che ha identificato un aumento del rischio di miocardite dopo la vaccinazione SARS-CoV-2 mRNA, con il rischio più elevato rilevato nelle persone di età compresa tra 18 e 24 anni, in particolare dopo la seconda dose, dove il rischio è aumentato di 8,1 volte dopo la Sono stati segnalati il ​​vaccino mRNA BNT162b2 SARS-CoV-2 (95% CI: 6,7-9,9) e un rischio aumentato di 30 volte dopo il vaccino mRNA-1273 SARS-CoV-2 (95% CI: 21-43) [7].

Un set di dati del governo israeliano ha dimostrato un rischio di miocardite aumentato di 13,6 volte (IC 95%: 9,3-19,2) tra i maschi di età compresa tra 16 e 19 anni rispetto ai seguenti dati storici previsti, mentre un rischio di miocardite aumentato di nove volte (IC 95%: 4,5-17,8 ) è stato registrato rispetto a persone non vaccinate di età e sesso simili durante lo stesso periodo [8].

In un’area di 23 milioni di residenti, il rischio di miocardite dopo la vaccinazione con mRNA SARS-CoV-2 è aumentato in tutte le popolazioni, ma è stato particolarmente elevato tra i maschi di età compresa tra 16 e 24 anni dopo la seconda dose di BNT162b2 e mRNA-1273, dove è stato di 5,3 volte (IC 95%: 3,7-7,7) e 13,8 volte (IC 95%: 8,1-23,7) è stato registrato rispettivamente un aumento del rischio di miocardite [9].

Tra tutti gli studi sulla popolazione che hanno rilevato universalmente un aumento del rischio di miocardite dopo la vaccinazione mRNA SARS-CoV-2, un set di dati israeliano completamente controllato a livello nazionale ha identificato una stretta correlazione tra la prima e la seconda dose di vaccino mRNA SARS-CoV-2 e un aumento delle chiamate di emergenza, in particolare in quelli di età compresa tra 16 e 39 anni, dopo gli aggiustamenti per i fattori confondenti [10]. Il fatto che siano stati osservati cronologicamente due picchi dopo le due dosi di vaccino mRNA SARS-CoV-2 ha fortemente rafforzato la correlazione.

Non solo sono stati identificati i rischi di miocardite, ma è stato anche descritto un grande onere conseguente a questi eventi cardiaci [7]. In effetti, i giovani maschi con comorbidità possono sperimentare un drammatico rimodellamento cardiaco dopo la vaccinazione con SARS-CoV-2 mRNA [11].

Sebbene i confronti preliminari tra l’infezione da COVID-19 e i vaccini mRNA SARS-CoV-2 abbiano dimostrato un simile aumento del rischio di miocardite negli atleti e nelle persone di età <40 anni [12-14], il rischio di aritmia cardiaca consequenziale era significativamente più alto dopo la vaccinazione rispetto a dopo COVID- 19 [12], forse a sostegno dell’apparente maggiore incidenza di morti improvvise dopo la vaccinazione COVID-19 rispetto a dopo COVID-19.

In effetti, la miocardite è stata rilevata solo attraverso il monitoraggio attivo della sorveglianza biochimica degli atleti post-COVID-19 [13,14], che non è stato utilizzato negli atleti dopo la vaccinazione con SARS-CoV-2 mRNA. Ciò è giustificabile in quanto ci si aspetta un follow-up più attivo dopo una malattia sintomatica piuttosto che dopo un vaccino in persone altrimenti sane e asintomatiche.

In effetti, il presunto aumento simile del rischio di miocardite in seguito all’infezione da COVID-19 e ai vaccini mRNA SARS-CoV-2 è stato confutato. Mentre i risultati di un aumento schiacciante della miocardite sintomatica sono stati ampiamente dimostrati e riprodotti, un altro set di dati israeliano strettamente controllato che coinvolge un ampio studio di popolazione con 196.992 casi di COVID-19 e 590.976 controlli ha dimostrato un’incidenza di miocardite simile tra le persone che erano state infettate da COVID-19 e tra pazienti non infetti da COVID-19 [15].

Di conseguenza, sebbene dagli anni ’90 sia stato segnalato un aumento delle morti improvvise tra i giovani [16], l’incidenza delle morti improvvise tra gli atleti sembra essere aumentata notevolmente nel 2021 [17]. Cronologicamente, ciò coincide con l’aumento della percentuale di atleti vaccinati, con molti più maschi colpiti rispetto alle femmine, e l’aumento è stato particolarmente elevato nel 2021 [5].

Tuttavia, questa è un’osservazione aneddotica ed empirica che non è stata confermata, mentre i numeri sono altamente sottostimati [18], oscurando un’epidemia di morte improvvisa tra gli atleti. Sebbene preliminari e non ufficiali, sono stati riportati dati specifici tra i calciatori professionisti di sesso maschile.

Il numero di morti improvvise durante l’allenamento di calcio tra i calciatori professionisti della Federazione internazionale delle associazioni calcistiche (FIFA) variava tra cinque e 10 decessi all’anno tra il 2009 e il 2019, e solo due sono stati segnalati nel 2020; c’è stata una media annuale di 7,8 morti tra il 2009 e il 2020. Nel 2021 sono state segnalate 31 morti improvvise [17,19,20].

Correlazione tra miocardite e morte improvvisa

Le correlazioni tra miocardite e morte improvvisa variano ampiamente a seconda della popolazione studiata [21]. Tuttavia, è accettato che una percentuale non trascurabile di morti improvvise avvenga per miocardite. La miocardite è una delle principali cause di morte improvvisa tra i giovani con un’incidenza doppia nei maschi rispetto alle femmine ed è ancora più diffusa tra gli atleti [21-23].

Ipotesi e obiettivo

Mentre i giovani maschi e gli atleti di sesso maschile sembrano essere a più alto rischio di eventi cardiaci osservati in modo cronologicamente correlato, la causalità non è stata stabilita. Le particolarità di queste popolazioni dovrebbero avere la priorità come potenziali cause. I due aspetti principali ipotizzati come specifici per queste popolazioni sono alti livelli di testosterone e alti livelli di catecolamina (noradrenalina e adrenalina), che da soli o combinati possono subire interferenze da parte dei componenti SARS-CoV-2, inclusa la malattia (COVID-19) e i vaccini.

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La dopamina, la norepinefrina e l’epinefrina sono molecole fisiologicamente attive note come catecolamine. Le catecolamine agiscono sia come neurotrasmettitori che come ormoni vitali per il mantenimento dell’omeostasi attraverso il sistema nervoso autonomo. I principi fisiologici delle catecolamine hanno numerose applicazioni in farmacologia. Il feocromocitoma è una neoplasia produttrice di catecolamine rilevante per la medicina clinica.

Fisiopatologia

La compromissione della neurotrasmissione o l’eccesso di livelli circolanti di catecolamine porta a effetti fisiopatologici. Il deficit congenito di catecolamine può verificarsi come un errore congenito estremamente raro dello sviluppo midollare surrenale. Il deficit funzionale dovuto a meccanismi alterati di rilascio di catecolamine, ricaptazione o sensibilità del recettore ha effetti neurofisiologici che coinvolgono la disregolazione dell’umore e dell’attenzione. L’eccesso di catecolamine e dei loro equivalenti fisiopatologici può derivare da diverse eziologie tra cui la somministrazione esogena di catecolamine franche, agonisti adrenergici derivati ​​(p. es., isoproterenolo, fenilefrina) o inibitori della ricaptazione (p. es., anfetamine, cocaina). Livelli in eccesso possono anche verificarsi a causa della sovrapproduzione endogena di catecolamine da un feocromocitoma.

Significato clinico

Le catecolamine sono implicate nel trattamento farmacologico di una moltitudine di malattie e processi patologici. L’epinefrina e la norepinefrina sono frequentemente utilizzate come agenti vasopressori per il trattamento di stati ipotensivi acuti, nonché negli algoritmi di trattamento per l’arresto cardiaco. La loro affinità per il recettore alfa-1 viene utilizzata anche per indurre vasocostrizione localizzata per ridurre il sanguinamento durante procedure come la chiusura della ferita. Con lo stesso meccanismo, gli agenti che rilasciano catecolamine sotto forma di spray o unguenti vengono utilizzati come decongestionanti nasali. 

L’inibizione farmacodinamica della ricaptazione delle catecolamine è comunemente usata nel trattamento psichiatrico di alcuni disturbi depressivi, disturbo da stress post-traumatico, disturbi d’ansia, disturbo da deficit di attenzione e disturbi di panico. Gli inibitori della ricaptazione delle catecolamine possono anche essere usati per trattare il dolore muscoloscheletrico neuropatico e cronico. L’epinefrina è il trattamento universale per l’anafilassi ed è anche usata per trattare altre cause di edema laringeo (p. es., groppa) o broncospasmo.

Il blocco dei recettori adrenergici altrimenti attivati ​​dalle catecolamine è parte integrante del trattamento dell’ipertensione, dell’insufficienza cardiaca congestizia e di altre malattie cardiovascolari.

Tra i diversi tipi di neoplasie derivanti dalla ghiandola surrenale, i feocromocitomi sono tumori della midollare del surrene responsabili della secrezione non regolata di catecolamine. I feocromocitomi sono particolarmente pericolosi a causa dell’iperattivazione dei recettori adrenergici che provocano episodi di urgenza ipertensiva. I pazienti con feocromocitomi possono anche manifestare episodi di altri sintomi simpaticomimetici fastidiosi tra cui palpitazioni, sudorazione, mal di testa o ansia. I feocromocitomi sono spesso suscettibili di intervento chirurgico con o senza farmacoterapia mirata al blocco adrenergico.

link di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507716/

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In particolare, sembrano esserci schiaccianti coincidenze cronologiche tra i picchi delle catecolamine e l’incidenza degli eventi cardiaci associati. Da queste osservazioni, è stato ipotizzato che uno stato “ipercatecolaminergico”, un aumento dei livelli di catecolamine e una maggiore sensibilità alle catecolamine combinate con alti livelli di testosterone possano mediare la miocardite indotta dal vaccino SARS-CoV-2 mRNA e gli eventi correlati.

Nel presente articolo, è stata eseguita una revisione scoping della letteratura emergente per confermare o confutare l’ipotesi proposta. In definitiva, questo articolo non mira a scoraggiare o stimolare esitazioni riguardo ai vaccini SARS-CoV-2, ma a rilevare e proporre spiegazioni al fenomeno, portando a un monitoraggio e una prevenzione più efficaci di ulteriori eventi.

Pilastri e metodi di ricerca dell’ipotesi proposta.
Sintesi del razionale e dei dati a sostegno della presente ipotesi.

Discussione

Sintetizzando i risultati epidemiologici, anatomopatologici, molecolari e fisiologici per proporre un’ipotesi delle catecolamine come l’innesco chiave della miocardite e della morte improvvisa indotte dalla vaccinazione del mRNA SARS-CoV-2

Complessivamente, le prove includevano quanto segue: i risultati epidemiologici della miocardite indotta dal vaccino mRNA COVID-19 e il potenziale aumento delle morti improvvise tra i giovani maschi, in particolare gli atleti; reperti anatomopatologici durante le autopsie del tessuto miocardico che hanno dimostrato in tutti i casi un chiaro stato di miocardite innescata da catecolamine; la notevole presenza di mRNA SARS-CoV-2 e una maggiore produzione di proteine ​​spike SARS-CoV-2 nelle cellule cromaffini del midollo surrenale; la sovraespressione dell’enzima DOPA decarbossilasi in presenza di mRNA SARS-CoV-2, che porta a una maggiore conversione della dopamina in noradrenalina; maggiore metabolismo fisiologico delle catecolamine nelle persone più giovani rispetto alle persone anziane, maschi più delle femmine rinforzate dalla risposta positiva alle catecolamine e dalla sensibilità in presenza di androgeni, e gli atleti più dei non atleti dove il primo è probabilmente la popolazione più colpita; e una maggiore risposta alle catecolamine negli atleti vaccinati rispetto agli atleti non vaccinati o pre-vaccinati. Tutte queste prove erano pienamente concordanti, il che ha supportato l’ipotesi proposta che le catecolamine siano un attore chiave nella miocardite indotta dal vaccino SARS-CoV-2 mRNA e nel conseguente apparente aumento delle morti improvvise.

È improbabile che l’aumentato rilascio di catecolamine, la risposta, la sensibilità del recettore e l’attività complessiva abbiano agito da soli per provocare le complicanze miocardiche indotte dal vaccino e innescate dalle catecolamine. Le catecolamine probabilmente hanno agito in sinergia con altre disfunzioni, comprese risposte immunologiche e infiammatorie anormali, poiché da sole possono causare miocardite solo durante un’esposizione estrema alle catecolamine.

Non è chiaro se le proteine ​​trascritte dall’mRNA di SARS-CoV-2 o dalla proteina spike di SARS-CoV-2 o da entrambe attivino lo stato ipercatecolaminergico che alla fine causa la miocardite dopo la vaccinazione con l’mRNA di SARS-CoV-2. Tuttavia, questo dovrebbe essere esplorato in ulteriori studi dopo che l’ipotesi proposta è stata confermata.

link di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9372380/

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