ADHD: come il metilfenidato interagisce con le reti di controllo cognitivo e i comportamenti di attenzione

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Per decenni, i medici hanno trattato i bambini con disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD) con metilfenidato, un farmaco stimolante venduto come Ritalin e Concerta, rendendolo uno dei farmaci più ampiamente prescritti per il sistema nervoso centrale.

Ci si potrebbe aspettare che ormai i ricercatori sappiano come funziona il metilfenidato nel cervello, ma si sa poco sul meccanismo d’azione del farmaco.

Ora, un nuovo studio cerca di colmare questa lacuna e capire come il metilfenidato interagisce con le reti di controllo cognitivo e il comportamento attentivo.

Il nuovo studio appare in Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging.

Ciò che i ricercatori sanno è che gli individui con ADHD hanno un’attività di segnalazione della dopamina inferiore rispetto agli individui neurotipici nelle reti cerebrali interconnesse che controllano l’attenzione e i comportamenti diretti agli obiettivi.

In particolare, si ipotizza che il metilfenidato migliori i sintomi dell’ADHD aumentando i livelli di dopamina nel nucleo accumbens (NAc), un hub per la segnalazione della dopamina.

Nel nuovo studio, i ricercatori guidati da Yoshifumi Mizuno, MD, Ph.D., Weidong Cai, Ph.D. e Vinod Menon, Ph.D., hanno utilizzato l’imaging cerebrale per esplorare gli effetti del metilfenidato sul NAc e un così -chiamato sistema a rete tripla che svolge un ruolo chiave nei comportamenti che richiedono il controllo adattivo dell’attenzione.

Le tre reti includono le reti di salienza, frontoparietale e modalità predefinita. L’attività aberrante è stata rilevata nel NAc e in più reti cerebrali nei bambini con ADHD, suggerendo che la disregolazione nel sistema può essere alla base dei sintomi dell’ADHD e che la correzione della disfunzione potrebbe alleviare quei sintomi.

“I nostri risultati dimostrano in due coorti indipendenti che il metilfenidato modifica l’attività neurale spontanea nei sistemi di ricompensa e controllo cognitivo nei bambini con ADHD. I cambiamenti indotti dai farmaci nelle reti di controllo cognitivo si traducono in un’attenzione sostenuta più stabile.

“I nostri risultati rivelano un nuovo meccanismo cerebrale alla base del trattamento con metilfenidato nell’ADHD e informano lo sviluppo di biomarcatori per valutare i risultati del trattamento”, ha osservato il dott. Menon, Dipartimento di psichiatria e scienze comportamentali, Stanford University School of Medicine.

I ricercatori hanno utilizzato la risonanza magnetica funzionale (fMRI) per misurare gli effetti del metilfenidato sull’attività cerebrale spontanea in 27 bambini con ADHD e 49 controlli a sviluppo tipico. I bambini con ADHD sono stati scansionati durante due diverse visite distanti da una a sei settimane: una volta mentre ricevevano metilfenidato e una volta mentre ricevevano un placebo. (I bambini con sviluppo tipico non hanno ricevuto farmaci o placebo.)

Al di fuori dello scanner, anche i bambini con ADHD hanno eseguito un compito standardizzato per valutare l’attenzione sostenuta. Inoltre, i ricercatori hanno testato la replicabilità degli effetti del metilfenidato sull’attività cerebrale spontanea in una seconda coorte indipendente.

Non sorprendentemente, i bambini hanno ottenuto risultati migliori nei compiti di attenzione quando sono stati medicati. E come ipotizzato dai ricercatori, hanno anche visto una maggiore attività neurale spontanea nel NAc e nelle reti di salienza e modalità predefinita quando è stato somministrato il metilfenidato.

I bambini con ADHD che hanno mostrato cambiamenti migliorati nei modelli di attività cerebrale nella rete in modalità predefinita con i farmaci hanno ottenuto risultati migliori nei compiti di attenzione con i farmaci.

I risultati sono stati replicati in due coorti indipendenti, fornendo ulteriori prove che il metilfenidato può alleviare i sintomi dell’ADHD attraverso le sue azioni sul NAc e sul sistema cognitivo a tripla rete.

Cameron Carter, MD, editore di Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging, ha dichiarato dello studio: “I risultati, che hanno utilizzato la tecnica ampiamente disponibile della risonanza magnetica funzionale a riposo, confermano gli effetti positivi del metilfenidato sull’attenzione nei bambini con ADHD e rivelano il probabile meccanismo d’azione, attraverso una migliore attività coordinata della rete cerebrale e un probabile ruolo chiave per gli effetti potenziati della dopamina nella regione NAc del cervello.

Il lavoro fa avanzare la comprensione dei ricercatori su come l’ADHD influisce sulle reti di controllo cognitivo nel cervello e su come il metilfenidato interagisce con queste reti per modificare il comportamento. I risultati potrebbero guidare il lavoro futuro utilizzando l’imaging cerebrale come biomarcatore clinicamente utile di risposta ai trattamenti.


Indicazioni

Il metilfenidato è approvato dalla FDA per il trattamento del disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) nei bambini e negli adulti e come trattamento di seconda linea per la narcolessia negli adulti.[1][2] 

I bambini con diagnosi di ADHD devono avere almeno sei anni o più prima di iniziare questo farmaco. Il trattamento sia dell’ADHD che della narcolessia ha esiti significativamente migliori se usato in concomitanza con terapie non farmacologiche (ad esempio, formazione delle abilità sociali nell’ADHD o misure di igiene del sonno nella narcolessia). 

Gli usi off-label del metilfenidato includono il trattamento dell’affaticamento nei pazienti con cancro, la depressione refrattaria nella popolazione geriatrica, l’apatia nella malattia di Alzheimer e il miglioramento delle prestazioni cognitive (ad esempio, la memoria).[3][4][5][6][ 7][8]

Poiché può essere abusato come potenziatore cognitivo, è una sostanza della Tabella II controllata a livello federale. L’efficacia del metilfenidato per i suoi usi off-label varia da limitata a moderata. La maggior parte di questi usi relativamente nuovi sono ancora in fase di studio e implementazione nella pratica clinica.

Meccanismo di azione

Il metilfenidato blocca la ricaptazione di due neurotrasmettitori, noradrenalina (NE) e dopamina, nei neuroni presinaptici. Più specificamente, inibisce i trasportatori di questi neurotrasmettitori, aumentando la concentrazione di dopamina e NE nella fessura sinaptica.[9] 

Questo crea il suo classico effetto stimolante all’interno del sistema nervoso centrale (SNC), principalmente nella corteccia prefrontale. Deriva chimicamente dalla fenetilammina e dalla benzilpiperazina. Subisce il metabolismo dal fegato in acido ritalinico attraverso un processo chiamato deesterificazione tramite carbossilesterasi CES1A1.

Rispetto ad altri farmaci (ad esempio le anfetamine) che sono derivati ​​della fenetilammina, il metilfenidato sembra aumentare la velocità di attivazione dei neuroni.[10] È anche un debole agonista del recettore 5HT1A, che è un meccanismo aggiuntivo che contribuisce all’aumento dei livelli di dopamina.[11] 

Con l’aumento dei livelli di dopamina, il metilfenidato può fornire neuroprotezione in determinate condizioni come il morbo di Parkinson, che comporta la perdita di neuroni dopaminergici e l’abuso di metanfetamine.[12] Questo effetto si verifica non solo attraverso la sua inibizione diretta del trasportatore della dopamina, ma anche attraverso la regolazione indiretta del trasportatore vescicolare della monoammina 2.

Le interazioni combinate che il metilfenidato ha su entrambi questi trasportatori riducono la quantità di dopamina che si accumula all’interno del citoplasma nei pazienti con queste condizioni, prevenendo così la formazione di specie reattive dell’ossigeno che altrimenti sarebbero pericolosamente tossiche per il cervello. 

Dipendenza

I dosaggi terapeutici per l’ADHD o la narcolessia prescritti dai medici non sono abbastanza dannosi da attivare il sistema di ricompensa all’interno del sistema nervoso centrale, noto come nucleo accumbens. Tuttavia, dosaggi eccessivamente elevati assunti da coloro che abusano intenzionalmente del farmaco portano a una sovraespressione di deltaFosB, un attivatore trascrizionale, in neuroni specifici all’interno dello striato. Questo accumulo di deltaFosB nel nucleo accumbens attiva una serie di segnali a cascata che innescano ulteriormente la dipendenza.[13]

Farmacocinetica

  • Assorbimento: Lento ma esteso; biodisponibilità relativa per le compresse a rilascio prolungato 105% nei bambini e 101% negli adulti (rispetto alle compresse a rilascio immediato); la biodisponibilità orale assoluta per le capsule a rilascio prolungato nei bambini era rispettivamente del 22% e del 5% per d-metilfenidato e l-metilfenidato. 
  • Tempo di concentrazione plasmatica di picco: 1,9 ore per le compresse a rilascio immediato e 4,7 ore per le compresse a rilascio prolungato
  • Effetti del cibo: aumento dell’esposizione totale e del picco di concentrazione plasmatica; ridurre il tempo per il picco di concentrazione plasmatica per le compresse a rilascio prolungato.
  • Effetto dell’alcool: il 98% del farmaco dalla forma di dosaggio della capsula da 40 mg a rilascio prolungato è stato rilasciato in una concentrazione di alcol del 40% in uno studio in vitro.
  • Distribuzione: il volume di distribuzione era di 2,65 e 1,80 l/kg per d-metilfenidato e l-metilfenidato, rispettivamente.
  • Legame alle proteine ​​plasmatiche: dal 10% al 33%
  • Metabolismo: viene principalmente metabolizzato mediante deesterificazione in acido ritalinico, che è farmacologicamente inattivo.
  • Escrezione: la maggior parte del farmaco (dal 78% al 97%) viene escreta nelle urine, mentre piccole quantità vengono escrete nelle feci.

Amministrazione

Per scopi medici, il metilfenidato viene somministrato principalmente per via orale o, meno comunemente, come cerotto transdermico. Sono disponibili più formulazioni orali che si classificano in base alla velocità con cui il farmaco viene rilasciato: immediato (IR), esteso (XR o ER) e sostenuto. Due delle formulazioni più singolari del metilfenidato sono il suo sistema di assorbimento del farmaco orale sfenoidale ER che ha un rilascio bimodale e il sistema di rilascio osmotico (controllato).

Esistono compresse masticabili (IR o ER) per bambini e una soluzione IR. Le dosi non devono superare i 72 mg, la dose massima della compressa ER. Se si utilizza il cerotto transdermico, il paziente deve essere consapevole di posizionare il cerotto ogni volta sull’anca opposta per ottenere il suo pieno effetto. Coloro che abusano del metilfenidato per scopi ricreativi preferiscono utilizzare la via endovenosa (IV) o intranasale. Valutare il rischio di abuso prima di prescrivere il metilfenidato in qualsiasi forma.

Forme di dosaggio disponibili e punti di forza 

  • Disturbo da deficit di attenzione (ADD) negli adulti e nei pazienti pediatrici (dai 6 anni in su) e per la narcolessia
    • Compresse masticabili: 2,5 mg, 5 mg e 10 mg
    • Compresse a rilascio immediato: 5 mg, 10 mg e 20 mg
  • Disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) negli adulti e nei pazienti pediatrici (dai 6 anni in su) e per la narcolessia
    • Compresse a rilascio immediato: 5 mg, 10 mg e 20 mg
    • Compresse a rilascio prolungato: 10 mg, 20 mg, 18 mg, 27 mg, 36 mg, 54 mg e 72 mg
    • Compresse a rilascio prolungato (24 ore): 18 mg, 27 mg, 36 mg e 54 mg
    • Capsule a rilascio prolungato: 10 mg, 20 mg, 30 mg e 40 mg
    • Capsule CD a rilascio prolungato: 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg e 60 mg
    • Soluzione: 5 mg/5 ml e 10 mg/5 ml in flacone da 500 ml
    • ADHD negli adulti e nei pazienti pediatrici (dai 6 anni in su) così come per la narcolessia
  • Disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) nei pazienti pediatrici (dai 6 ai 17 anni)
    • Compresse che si disintegrano per via orale: 8,6 mg, 13,7 mg e 25,9 mg
    • Cerotto: dose nominale da 10 mg, 15 mg, 20 mg e 30 mg nell’arco di 9 ore

 Popolazione specifica di pazienti 

  • Paziente con compromissione epatica: non vi è alcuna guida all’aggiustamento della dose nell’etichetta del produttore per i pazienti con compromissione epatica.
  • Pazienti con insufficienza renale: non vi è alcuna guida all’aggiustamento della dose nell’etichetta del produttore per i pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, la maggior parte del farmaco e dei suoi metaboliti viene escreta nelle urine. 
  • Donne incinte: è considerato un medicinale di categoria C per la gravidanza. Molti ricercatori hanno studiato il metilfenidato durante la gravidanza per trattare l’ADHD e la narcolessia, tuttavia i dati sono contrastanti, quindi usa il farmaco con cautela.[14][15][16][17]
  • Donne che allattano: si raccomanda di monitorare e mantenere la dose relativa infantile al di sotto del 10% durante l’utilizzo della terapia con metilfenidato nelle madri che allattano poiché il farmaco è presente nel latte materno.[18][19]
  • Pazienti pediatrici: sono disponibili molteplici forme di dosaggio e dosaggi per pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni.
  • Pazienti geriatrici: non è disponibile alcuna guida specifica per l’aggiustamento della dose.

Effetti collaterali

L’insonnia e il nervosismo sono gli effetti avversi più comunemente riportati nei pazienti che usano il metilfenidato.[20]

Se assunto a lungo termine nei bambini, si osserva un ritardo della crescita (diminuzione dell’altezza, del peso e della densità del midollo osseo).[21]

Altri effetti collaterali frequenti riguardano principalmente il sistema nervoso centrale (vertigini, mal di testa, tic, irrequietezza/acatisia), gastrointestinale (nausea/vomito, secchezza delle fauci, diminuzione dell’appetito, perdita di peso, dolore addominale) e cardiovascolare (tachicardia e palpitazioni).

Dal punto di vista dermatologico, i pazienti possono lamentare un’eccessiva sudorazione e ulcerazioni delle dita.

Alcuni pazienti possono persino sviluppare una visione offuscata o una diminuzione della libido. Sebbene si verifichi raramente, il priapismo è un’emergenza medica che richiede attenzione immediata.[20] 

I pazienti sono più inclini a diventare facilmente agitati, irritabili o depressi e ad avere sbalzi d’umore/labilità.

Mentre molti effetti collaterali comuni possono essere alleviati regolando il dosaggio o evitando una dose pomeridiana o serale, alcuni richiedono un trattamento urgente per prevenire complicazioni.

È importante notare che sono stati segnalati casi di morte improvvisa sia in bambini che in adulti con un’anomalia cardiaca strutturale preesistente.[22] Negli adulti sono stati osservati anche ictus e infarto del miocardio. A causa del rischio di tali effetti collaterali fatali, è consigliabile evitare il metilfenidato nei pazienti con anomalie cardiache strutturali, cardiomiopatia o aritmie.[23]

Interazioni farmacologiche: il metilfenidato può inibire il metabolismo di warfarin, fenitoina, antidepressivi triciclici o SSRI e può aumentare la concentrazione plasmatica.

Controindicazioni

I pazienti non devono usare il metilfenidato se sono attualmente in terapia con inibitori delle monoaminossidasi (IMAO). Dovrebbero trascorrere almeno 14 giorni dopo l’interruzione degli IMAO prima che il metilfenidato possa essere considerato un’opzione terapeutica sicura da iniziare a causa del rischio di crisi ipertensive.

Le condizioni mediche che non sono compatibili con il metilfenidato includono glaucoma, ipertensione grave, tic motori, sindrome di Tourette o una storia familiare di sindrome di Tourette.

Se un paziente è notevolmente ansioso, teso o agitato, cercare opzioni terapeutiche alternative. Tuttavia, può essere somministrato con cautela nei pazienti con una storia di disturbo bipolare o psicosi, purché i medici diffidano della mania o degli episodi psicotici indotti dal farmaco.[12]

Qualsiasi paziente che sviluppi una reazione di ipersensibilità al metilfenidato oa un singolo componente di una formulazione deve interrompere immediatamente il trattamento e passare a un altro agente farmacologico.

Ai bambini di età inferiore ai sei anni non dovrebbe essere prescritto questo farmaco poiché esistono studi limitati per dimostrarne la sicurezza o il beneficio e potrebbe causare problemi di apprendimento.

Monitoraggio

Poiché ha il potenziale rischio di abuso, monitorare i pazienti per segni di dipendenza e/o abuso durante la terapia.

Un esame emocromocitometrico completo con differenziale dovrebbe essere ottenuto periodicamente per coloro che assumono metilfenidato.

I principali parametri vitali da notare ad ogni visita sono la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca, specialmente nei pazienti con ipertensione sottostante, insufficienza cardiaca, un recente infarto del miocardio o aritmia ventricolare, poiché possono verificarsi lievi aumenti con l’uso di metilfenidato. Inoltre, se un paziente lamenta sintomi cardiaci, come dolore toracico, che peggiorano con lo sforzo o presenta un episodio quasi sincope, deve essere eseguito un esame cardiaco completo.

Nei bambini, è essenziale valutare la loro curva di crescita per una progressione stabile in altezza e peso poiché il metilfenidato ha dimostrato la soppressione della crescita se usato quotidianamente, a lungo termine. Il farmaco dovrebbe essere riadattato o interrotto se i bambini non sono in un percentile sano sulla loro curva di crescita.[21]

I medici devono esaminare i sintomi di depressione, agitazione, aggressività, psicosi o mania di nuova insorgenza o preesistente e suicidalità poiché questi possono peggiorare quando si inizia inizialmente il trattamento con metilfenidato. I medici dovrebbero anche monitorare i segni di abuso endovenoso poiché possono svilupparsi episodi psicotici franchi.

All’esame obiettivo, cerca la vasculite periferica (ulcera digitale). 

Esistono prove controverse riguardo alla possibilità che il metilfenidato influisca sulla soglia convulsiva. Se si sviluppano convulsioni durante il trattamento con metilfenidato, il medico prescrittore deve interrompere immediatamente il farmaco.[24][25]

Negli adulti, i pazienti devono limitare il consumo di alcol durante l’assunzione di metilfenidato poiché la sua azione stimolante può mascherare l’effettivo effetto sedativo causato dall’intossicazione da alcol, con possibile induzione di grave depressione respiratoria.

Inoltre, un paziente che assume contemporaneamente warfarin, fenitoina, antidepressivi triciclici o SSRI deve monitorare i livelli del farmaco e aggiustare le dosi secondo necessità per ottenere un effetto terapeutico.

Tossicità

Il primo passo in caso di overdose di farmaci è contattare immediatamente un centro antiveleni per le opportune fasi di gestione. Dosi che superano i 60 mg della formulazione IR (a rilascio immediato) o i 120 mg della formulazione ER (a rilascio prolungato) possono essere considerate tossiche. Se la quantità di sovradosaggio è sconosciuta, cerca segni e sintomi come tremori, iperreflessia, convulsioni, euforia, confusione, allucinazioni, delirio, vampate di calore e febbre, oltre agli effetti avversi comuni sopra menzionati. La terapia di supporto con ossigeno supplementare, fluidi EV e metodi di raffreddamento esterno è il cardine del trattamento. Diversi studi hanno dimostrato che le benzodiazepine sono un’opzione, specialmente se sono presenti distonia, agitazione o convulsioni.[20]

Migliorare i risultati del team sanitario

È essenziale raccogliere una storia completa dal paziente (o dal tutore legale del paziente) per quanto riguarda la sua storia medica passata, i farmaci attuali e la storia sociale (ottenere una storia dello sviluppo se il paziente è un bambino). Un team sanitario interprofessionale composto dal medico di base del paziente, psichiatra, infermieri, assistenti medici, assistenti sociali, terapisti, insegnanti scolastici e farmacisti dovrebbe supervisionare il caso del paziente. La comunicazione tra ciascun membro del team sanitario è fondamentale poiché i farmaci combinati con misure di trattamento non farmacologiche forniscono il successo più a lungo termine. La valutazione degli effetti collaterali richiede un attento monitoraggio ad ogni visita. Se il paziente è un bambino, è fondamentale informare il tutore legale del paziente in merito al farmaco e ai suoi effetti collaterali. Questo approccio interprofessionale ottimizzerà i risultati terapeutici limitando gli eventi avversi. [Livello 5]

Risultati

Gli studi hanno dimostrato che il farmaco da solo non è efficace come quando il metilfenidato è combinato con misure terapeutiche non farmacologiche. È stato dimostrato che i pazienti con ADHD gestiti sia con farmaci che con trattamenti non farmacologici hanno una maggiore autostima e capacità di funzionamento sociale rispetto a quelli non trattati. Effetti benefici a lungo termine sono stati dimostrati negli adulti con ADHD che continuano ad assumere metilfenidato. Ulteriori studi a lungo termine sono ancora in corso.[26][27]

link di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482451/


Ricerca originale:  accesso aperto.
” Il metilfenidato migliora le fluttuazioni spontanee nelle reti di ricompensa e controllo cognitivo nei bambini con disturbo da deficit di attenzione/iperattività ” di Yoshifumi Mizuno et al. Psichiatria biologica: neuroscienze cognitive e neuroimaging

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