La terapia di trasferimento del microbiota può migliorare i sintomi comportamentali e fisici dell’ASD

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Il disturbo dello spettro autistico attualmente colpisce 1 bambino su 44 negli Stati Uniti, secondo i Centers for Disease Control and Prevention. Per ragioni che rimangono oscure, questi numeri sembrano essere in aumento mentre ricercatori e medici lottano per trovare trattamenti efficaci.

Recentemente è emerso un nuovo approccio per trattare i sintomi associati a questo disturbo, grazie all’esplosione della ricerca sui trilioni di cellule non umane che abitano il tratto gastrointestinale, noto collettivamente come microbioma intestinale.

Il trattamento, chiamato terapia di trasferimento del microbiota, è un processo in cui i batteri intestinali sani vengono trasferiti ai bambini con autismo.

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La maggior parte della ricerca sui microrganismi è limitata alle malattie infettive e il ruolo dei microrganismi nella salute umana è ampiamente ignorato. Il peso medio di questi microrganismi è di circa 1,5 kg, equivalente al peso del fegato. Ci sono 1012-1014 microrganismi, che è 10 volte il numero delle cellule del corpo umano, e sono principalmente parassiti nel tratto intestinale[1]. 

Questi microrganismi simbiotici includono batteri, virus, archaea, funghi e, in alcuni casi, protisti, noti collettivamente come microbioma. Il vantaggio più importante del trapianto di microbiota fecale (FMT) è la determinazione di causa ed effetto della malattia attraverso la microbiologia[2] .

Durante il lungo processo dell’evoluzione umana, la flora intestinale si è coevoluta con il suo ospite, insieme allo sviluppo sociale, ai cambiamenti nella dieta, nello stile di vita e nell’ambiente. I batteri simbiotici intestinali possono regolare una varietà di attività metaboliche che non possono essere svolte dal corpo umano stesso[3]. 

Possono ottenere energia decomponendo polisaccaridi, proteine ​​e grassi nel cibo che non possono essere completamente digeriti dall’ospite e producono una serie di metaboliti che influenzano la salute dell’ospite. In questo processo, il microecosistema intestinale è strettamente correlato alla capacità metabolica dell’ospite[4].

Già 3000 anni fa, lo sterco di vacca veniva utilizzato in India per curare le malattie gastrointestinali. Già durante la dinastia Jin orientale (317-420 d.C.), un trattamento simile al trapianto di batteri fecali, chiamato “Zuppa di Huanglong”, era descritto nella “Prescrizione urgente per la riserva del gomito” di Ge Hong, che veniva usato per trattare l’intossicazione alimentare e la diarrea . Nella medicina tradizionale cinese, è registrato che l’huanglian e il rabarbaro, tra gli altri, hanno l’effetto curativo di “dissetarsi” (antico termine per il diabete). La berberina, un componente monomero di huanglian, è stata riconosciuta a livello internazionale per il suo effetto sul miglioramento del metabolismo del glucosio e dei lipidi in precedenza. Durante la seconda guerra mondiale, i soldati tedeschi in Nord Africa curarono la diarrea con escrementi di cammello[5]. In questo momento,

Allo stato attuale, con lo sviluppo di una tecnologia di sequenziamento veloce e accurata ad alto rendimento e il miglioramento dei metodi della tecnologia bioinformatica, la flora intestinale è strettamente correlata alla sindrome metabolica (SM), al diabete di tipo 1 (T1D) e al diabete di tipo 2 (T2D), a vari tumori e malattie autoimmuni. Attualmente, si ritiene che il donatore di FMT debba essere attentamente selezionato ed esaminato per malattie infettive[7]. Tuttavia, a causa della grande differenza nel metabolismo e nella dieta dei donatori FMT, l’effetto del trapianto può essere diverso. In questa recensione vengono discussi i meccanismi e le carenze dell’FMT e viene esplorato il design ottimale dell’FMT per massimizzare la ricerca scientifica e i metodi di applicazione clinica.

COMPOSIZIONE E METODO DI FMT
I componenti principali dell’FMT sono la flora intestinale dell’uomo e di altre specie. Gli esseri umani si sono evoluti per entrare in contatto con una varietà di batteri, compresi quelli prodotti dalla fermentazione degli alimenti. La cavità orale è un luogo importante del microbiota intestinale, che ha un effetto importante sulla salute umana. 

Gli studi hanno dimostrato che i bambini che crescono nelle fattorie hanno un minor rischio di asma; un fenomeno che può essere collegato ai cambiamenti nel loro microbiota intestinale[8]. Inoltre, i bambini nati con taglio cesareo corrono un rischio maggiore di sviluppare malattie autoimmuni, principalmente perché i microbi iniziali trasmessi dalla vagina al bambino alla nascita vengono sostituiti da microbi cutanei della madre e dei membri dell’équipe chirurgica, che alterano i microbi intestinali del bambino [9].

FMT è stato trasformato in una preparazione inodore e insapore. Nella pratica clinica, esistono tre metodi di trapianto di flora batterica per i pazienti disposti ad accettare FMT: apparato digerente superiore, medio e inferiore. I metodi di trapianto della microflora del tratto digerente superiore includono principalmente la microflora orale liquida e la capsula della microflora orale. 

L’approccio del tratto digerente medio comprende un tubo nasointestinale, un foro per biopsia endoscopica, una gastrostomia endoscopica percutanea e un cateterismo digiunale, un cateterismo endoscopico come il tubo enterale transendoscopico (TET)[11]. La via gastrointestinale inferiore comprende la colonscopia, la colostomia, il clistere e la via del colon TET. Il percorso del colon TET non viene utilizzato solo per il trapianto di microflora, ma anche per la somministrazione di tutto il colon come mesalazina, ormoni e medicina tradizionale cinese.

L’FMT si concentra sul trapianto di flora, ma altri componenti, come i fagi, non dovrebbero essere ignorati, il che potrebbe essere il motivo dell’efficacia dell’FMT nel trattamento della CDI ricorrente. Pertanto, la ricerca sui fagi è importante e gli studi sugli animali hanno dimostrato che anche il trapianto di virus fecale svolge un ruolo importante. 

L’analisi delle feci degli adulti con una dieta britannica classica ha rilevato che il 25% dei 100 g/die escreti era costituito da batteri e il 75% da fibre, proteine, grassi, acidi biliari e acidi grassi a catena corta (SCFA). Nella maggior parte dei FMT, tuttavia, le feci vengono semplicemente mescolate con acqua salata e filtrate per rimuovere le sostanze insolubili[13]. Pertanto, i potenziali effetti dell’FMT possono essere in parte dovuti agli effetti combinati di questi composti (Figura 1).

link di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9254144/

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In un nuovo studio, i ricercatori dell’Arizona State University e i loro colleghi esplorano a fondo i cambiamenti nel microbiota intestinale in seguito alla terapia di trasferimento del microbiota, in particolare, utilizzando il sequenziamento dell’intero genoma, hanno esaminato le alterazioni nelle specie batteriche e nei geni coinvolti nel metabolismo microbico.

I ricercatori hanno scoperto che i taxa microbici e i geni che sono importanti per i percorsi microbici associati a miglioramenti nei sintomi fisici e comportamentali del disturbo dello spettro autistico, sono migliorati dopo la terapia di trasferimento del microbiota.

Nella prima ricerca nel suo genere, il team di ricerca ha utilizzato una tecnologia di sequenziamento dell’intero genoma nota come “metagenomica del fucile da caccia” per estrarre dati dettagliati da oltre 5.000 specie batteriche trovate nell’intestino di bambini con disturbo dello spettro autistico prima e dopo il trasferimento del microbiota terapia. I ricercatori hanno quindi confrontato questi risultati con le popolazioni batteriche nell’intestino di bambini sani.

I risultati hanno mostrato un notevole miglioramento dell’abbondanza complessiva di batteri in seguito alla terapia di trasferimento del microbiota, e ciò ha confermato i risultati precedenti pubblicati in Scientific Reports nel 2019. Inoltre, ci sono stati aumenti sostanziali nelle popolazioni di specie batteriche benefiche che si trovano tipicamente in numero inferiore nei bambini con autismo.

Inoltre, due indicatori genetici di disregolazione nel microbioma intestinale dei bambini con autismo sono migliorati dopo la terapia di trasferimento del microbiota. Questi marcatori genetici chiave sono il metabolismo dello zolfo e l’incapacità di disintossicare lo stress ossidativo.

I risultati sono incoraggianti perché la gravità della disfunzione gastrointestinale nei bambini autistici appare proporzionale al grado di problemi comportamentali e cognitivi, evidenziando l’importanza dell’asse intestino-cervello, un argomento di intenso interesse nel mondo della microbiomica. L’asse intestino-cervello è il sistema di comunicazione tra il cervello e l’intestino.

“Questo studio evidenzia livelli alterati di importanti specie batteriche e geni metabolici nei bambini con autismo e miglioramenti dopo la terapia di trasferimento del microbiota”, afferma Khemlal Nirmalkar, autore principale e borsista post-dottorato che lavora nel laboratorio Rosa Krajmalnik-Brown presso l’ASU Biodesign Institute. “Il nostro obiettivo a lungo termine è comprendere il ruolo funzionale del microbioma intestinale, colmare il divario di conoscenza dell’asse intestino-cervello nell’autismo e identificare obiettivi terapeutici per migliorare la salute e il comportamento gastrointestinale nei bambini con autismo”.

“Il completamento di un sequenziamento del microbioma più approfondito è importante perché può aiutarci a capire meglio cosa stanno facendo i microbi nell’intestino e perché sono una parte importante dell’asse intestino-cervello”, ha affermato Krajmalnik-Brown, che dirige il nuovo Biodesign Centro per la salute attraverso i microbiomi. È anche professore presso la ASU School of Sustainable Engineering and the Built Environment nelle Ira A. Fulton Schools of Engineering.

Tra i collaboratori figurano James Adams, President’s Professor della ASU School for Engineering of Matter, Transport and Energy, e ricercatori del Rensselaer Polytechnic Institute di New York.

Lo studio appare in un numero speciale dell’International Journal of Molecular Sciences.

Il team di ricerca ha utilizzato la metagenomica del fucile, o il sequenziamento dell’intero genoma, per comprendere meglio le popolazioni batteriche a livello di specie. Volevano anche comprendere i geni batterici prima e dopo la terapia di trasferimento del microbiota.

Il trattamento non solo ha aumentato l’abbondanza di batteri benefici, ma ha anche contribuito a normalizzare i livelli alterati dei geni batterici, in particolare quelli relativi alla sintesi di folati, alla protezione dallo stress ossidativo e al metabolismo dello zolfo e, soprattutto, è diventato simile ai bambini con sviluppo normale.

L’autismo rimane un disturbo enigmatico, che spesso emerge nella prima infanzia e causa disabilità dello sviluppo permanente che influenzano le abilità sociali, la comunicazione, le relazioni personali e l’autocontrollo. Finora non esiste una cura per l’afflizione e le terapie per il trattamento dei sintomi associati rimangono limitate.

La procedura di trasferimento del microbiota prevede il trasferimento del microbiota intestinale da donatori sani a pazienti con ASD per un periodo da sette a otto settimane. La procedura inizia con un trattamento antibiotico di 2 settimane e la pulizia dell’intestino, seguiti da un trapianto esteso di microbiota fecale, applicando una dose iniziale elevata seguita da dosi di mantenimento giornaliere e inferiori per 7-8 settimane. Questo trattamento è stato inizialmente studiato nei bambini con autismo di età compresa tra 7 e 16 anni.

In uno studio di follow-up, gli stessi 18 partecipanti sono stati esaminati due anni dopo il completamento del trattamento. La maggior parte dei miglioramenti nei sintomi gastrointestinali è stata mantenuta, mentre i sintomi correlati all’autismo hanno continuato a migliorare anche dopo la fine del trattamento, dimostrando la sicurezza e l’efficacia a lungo termine della terapia di trasferimento del microbiota come terapia per l’autismo.

Il trattamento ha ridotto la gravità dei sintomi gastrointestinali di circa l’80% e i sintomi di ASD di circa il 24% entro la fine del trattamento. Dopo due anni, gli stessi bambini hanno mostrato una riduzione di circa il 59% dei sintomi gastrointestinali e del 47% dei sintomi di ASD, rispetto ai livelli basali stabiliti prima del trattamento.

Krajmalnik-Brown e Adams stanno attualmente lavorando a studi di fase 2 in doppio cieco controllati con placebo sulla terapia di trasferimento del microbiota per bambini e adulti con autismo e hanno in programma di verificare se questi risultati sono veri in questi due studi.

La ricerca futura esplorerà ulteriormente il ruolo di specie microbiche specifiche, l’espressione genica funzionale e la produzione di una gamma di metaboliti correlati all’ASD prima e dopo la terapia di trasferimento del microbiota.



Ricerca originale:  accesso aperto.
” Lo studio sulla metagenomica del fucile da caccia suggerisce un’alterazione del metabolismo dello zolfo e dello stress ossidativo nei bambini con autismo e miglioramento dopo la terapia di trasferimento del microbiota ” di Khemlal Nirmalkar et al. Rivista internazionale di scienze molecolari

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