La combinazione di guanfacina e N-acetilcisteina (NAC) può mitigare o addirittura eliminare la nebbia cerebrale associata all’infezione da COVID-19

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Gli individui con COVID lungo, a volte indicati come “trasportatori a lungo raggio”, manifestano sintomi che possono persistere per settimane, mesi o addirittura anni dopo la loro infezione virale acuta.

Mentre i sintomi variano ampiamente, una lamentela comune tra i pazienti è la “nebbia del cervello” – un termine colloquiale per deficit cognitivi significativi e persistenti, con costante compromissione delle funzioni esecutive e della memoria di lavoro.

Le persono colpite da Long Covid possono sperimentare una mancanza di chiarezza mentale, scarsa attenzione e concentrazione, problemi di memoria, difficoltà con il multi-tasking e altro ancora.

La nebbia del cervello può essere debilitante, ma al momento non ci sono opzioni terapeutiche approvate per la condizione.

Mentre il numero di pazienti che hanno studiato è troppo piccolo perché i loro risultati siano definitivi, i ricercatori di Yale – utilizzando la loro vasta esperienza con due farmaci esistenti – hanno pubblicato prove iniziali che quei farmaci, somministrati insieme, possono mitigare o addirittura eliminare la nebbia del cervello.

Guanfacine, sviluppato nel laboratorio di Amy Arnsten, PhD, Albert E. Kent Professore di Neuroscienze e professore di psicologia, è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento dell’ADHD nel 2009, ma anche i medici lo hanno ampiamente utilizzato off-label per altri disturbi corticali prefrontali come lesioni cerebrali traumatiche (TBI) e PTSD.

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Le funzioni cognitive della PFC e la loro disfunzione nei disturbi mentali
Funzioni cognitive della PFC

Il PFC appena evoluto serve molte delle nostre funzioni cognitive di ordine più elevato, rappresentando, valutando e manipolando le informazioni in assenza di stimolazione sensoriale e utilizzando tali informazioni per il comportamento diretto all’obiettivo (Fuster, 2008).

 In generale, la PFC nei primati è organizzata topograficamente, con circuiti nella PFC dorsale e laterale (dlPFC) che rappresentano le informazioni dal mondo esterno (ad esempio attraverso la vista e l’udito), e le subregioni ventrale e mediale che rappresentano il mondo interno (ad esempio gusto e odore, dolore, ricompensa e punizione) (Ongür & Price, 2000).

La capacità di generare rappresentazioni mentali è alla base di una serie di operazioni cognitive, tra cui la memoria di lavoro, il processo decisionale di alto ordine, l’intuizione e il giudizio e la regolazione dall’alto verso il basso dell’attenzione, dell’azione e dell’emozione (riassunta in Fig. 1A). 

Molte delle abilità di ordine più elevato’, vale a dire abilità metacognitive (“pensare al pensiero”‘, “ricordare per ricordare”‘, e intuizione e giudizio)’, risiedono nel polo frontale’, che si espande notevolmente nell’umano rispetto al non umano primati (Tsujimoto, Genovesio, & Wise, 2011). La PFC umana mostra anche evidenza di lateralità, con l’emisfero sinistro specializzato per la produzione del linguaggio, e l’emisfero destro particolarmente importante per l’inibizione comportamentale, cioè l’inibizione di risposte inappropriate.

Fig. 1. (A) Illustrazioni schematiche delle funzioni cognitive superiori della corteccia prefrontale (PFC). (B) Un elenco di disturbi con compromissione del funzionamento della PFC.

Meccanismo d’azione di Guanfacine nella PFC

Una varietà di prove indica che la guanfacina migliora la funzione PFC imitando le azioni benefiche di NE all’α2A-AR post-sinaptico sulle spine dlPFC, rafforzando la connettività della rete PFC attraverso l’inibizione della segnalazione cAMP-PKA-K + (Fig. 5A). Questo meccanismo d’azione è stato chiarito da decenni di ricerca sugli animali e sull’uomo.

Fig. 5. Meccanismo d’azione di Guanfacine nel primate dlPFC. (A) Un disegno schematico che mostra come la stimolazione della guanfacina di α2A-AR sulle spine dendritiche dlPFC inibisca la segnalazione cAMP-PKA-K + per rafforzare la connettività e quindi migliorare l’attivazione neuronale. Si noti che i dati emergenti suggeriscono che i canali HCN sulle spine PFC possono aprire canali K + vicini (El Hassar, Arnsten, Datta e Kaczmarek, non pubblicati) e quindi comportarsi come un complesso di canali ionici. (B) ImmunoEM mostra che α2A-AR sono co-localizzati con canali HCN su spine dlPFC di livello III. Adattato da (Wang et al., 2007) con permesso; immagine originariamente creata da C. Paspalas. (C) La ionoforesi della guanfacina su una cella di ritardo dlPFC migliora l’attivazione correlata all’attività (evidenziata in verde). Adattato da (Wang et al., 2007) con permesso; immagine originariamente creata da M. Wang.

La guanfacina protegge i neuroni PFC dallo stress psicologico e fisiologico
Prove da studi sia in vivo che in vitro mostrano che la guanfacina può proteggere i circuiti PFC dall’esposizione allo stress, inclusa la prevenzione dell’atrofia dovuta all’esposizione allo stress cronico. Ciò è stato osservato sia per i fattori di stress psicologici come lo stress da contenzione nei roditori (Hains et al., 2015), sia per i fattori di stress fisiologici come la riduzione dell’ossigeno (Kauser et al., 2013). Poiché sia ​​i fattori di stress psicologici che quelli fisiologici guidano la segnalazione feedforward di calcio-cAMP-PKA-K + e compromettono la memoria di lavoro, la capacità della guanfacina di inibire queste azioni può preservare la connettività di rete e la funzione PFC (mostrata schematicamente in Fig. 6A).

Fig. 6. Guanfacine contrasta gli effetti dello stress cronico nella PFC. (A) Un’illustrazione schematica che mostra come lo stress aumenta, mentre la guanfacina inibisce, le azioni feedforward Ca2+-cAMP-PKA-K+ che indeboliscono la connettività della rete PFC, l’attivazione neuronale e la funzione. α2A-AR sono espressi anche sulla microglia attivata, dove la stimolazione di α2A-AR disattiva la microglia e quindi ha azioni antinfiammatorie. (B) Esempio di un dendrite distale delle cellule piramidali mPFC di strato II/III da un ratto di controllo rispetto a un ratto stressato cronico, che mostra la ridotta densità della colonna vertebrale nel PFC stressato. La barra della scala indica 25 μm. Adattato da (Hains et al., 2009) con permesso. (C) L’esposizione allo stress cronico (Str) riduce la densità della colonna vertebrale PFC nei ratti trattati con veicoli, ma non in quelli che ricevono un trattamento quotidiano con guanfacina. Con = controllo; Str = stress cronico; Veh = veicolo; Gfc = guanfacina.

Il lavoro di Shari Birnbaum ha dimostrato che il pretrattamento con guanfacina protegge la memoria di lavoro dall’esposizione allo stress acuto nei ratti (Birnbaum, Podell e Arnsten, 2000). È interessante notare che la guanfacina era più efficace della clonidina (Birnbaum et al., 2000), suggerendo che questi benefici non sono principalmente dovuti alla riduzione del rilascio di NE, poiché la clonidina è più potente della guanfacina a questo riguardo. Con l’esposizione allo stress cronico, le spine dendritiche vengono perse dalle cellule piramidali di strato II/III nell’mPFC di ratto (Fig. 6B-C; (Hains et al., 2009, Hains et al., 2015)). Il lavoro di Avis Hains ha dimostrato che il trattamento quotidiano con guanfacina ha prevenuto la perdita di spine indotta dallo stress (Fig. 6C) e ha preservato le prestazioni della memoria di lavoro (Hains et al., 2015). Questi dati possono avere rilevanza per gli effetti clinici terapeutici della guanfacina nello stress- disturbi correlati.

Guanfacine protegge anche le spine dendritiche mPFC, i neuroni e le prestazioni della memoria di lavoro dallo stress fisiologico dell’ipossia (Kauser et al., 2013). La prevenzione della perdita neuronale da parte di Guanfacine è stata associata all’aumento del BDNF e alla diminuzione dell’espressione della caspasi 3 (Kauser, Sahu e Panjwani, 2016), che può essere indotta dal sovraccarico di calcio dei mitocondri con alti livelli di segnalazione cAMP-calcio (Lencesova e Krizanova, 2012 ). Questi dati in vivo sono coerenti con esperimenti in vitro che dimostrano che la guanfacina migliora la maturazione delle spine dendritiche nelle colture neuronali PFC (Ren, Liu e Li, 2011).

Oltre alle azioni dirette sulle spine dendritiche, gli effetti protettivi della guanfacina possono comportare azioni antinfiammatorie attraverso α2A-AR sulla glia (Gyoneva & Traynelis, 2013). Come schematizzato in Fig. 6A, α2A-AR sono espressi sulla microglia attivata, dove il loro impegno disattiva l’attività microgliale (Gyoneva & Traynelis, 2013). Pertanto, la guanfacina può ridurre la fagocitosi microgliale delle spine. Gli effetti antinfiammatori degli agonisti α2A-AR sono ben consolidati e contribuiscono al loro uso diffuso come co-anestetici in chirurgia, dove riducono l’incidenza del delirio di emergenza (Zhang et al., 2020). Questi effetti antinfiammatori possono anche contribuire alle protezioni della guanfacina dall’ipossia nei modelli animali (Kauser et al., 2013, Kauser et al., 2016) e dall’encefalite negli esseri umani (Singh-Curry, Malhotra, Farmer e Husain, 2011 ). Così,

collegamento di riferimento: meccanismo d’azione di Guanfacine nel trattamento dei disturbi corticali prefrontali: traduzione riuscita tra le specie – ScienceDirect

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Ora, Arnsten ha unito le forze con Arman Fesharaki-Zadeh, MD, PhD, assistente professore di psichiatria e di neurologia, che ha trattato pazienti COVID lunghi con una combinazione di guanfacina e N-acetilcisteina (NAC), un antiossidante utilizzato anche per il trattamento del trauma cranico.

La terapia combinata, hanno scoperto, ha avuto successo nell’alleviare la nebbia del cervello per la loro piccola coorte di pazienti. E mentre saranno necessari studi clinici più ampi e controllati con placebo per stabilire questi farmaci come un trattamento in buona fede per i deficit neurocognitivi post-COVID-19, affermano che i pazienti possono ottenerli ora se i loro medici desiderano prescriverli.

“C’è una scarsità di trattamento là fuori per la lunga nebbia cerebrale COVID, quindi quando ho continuato a vedere i benefici di questo trattamento nei pazienti, ho sentito un senso di urgenza nel diffondere queste informazioni”, afferma Fesharaki-Zadeh.

“Non c’è bisogno di aspettare per far parte di un processo di ricerca. Puoi chiedere al tuo medico: questi farmaci sono convenienti e ampiamente disponibili.

Poiché sono approvati dalla FDA e sono stati utilizzati per anni, la loro sicurezza per i pazienti è stabilita.

I ricercatori hanno pubblicato il loro caso di studio su Neuroimmunology Reports il 25 novembre.

Fig. 1
Illustrazione schematica di come l’agonista α2A-AR, la guanfacina e l’antiossidante NAC, possono avere effetti terapeutici nel trattamento dei sintomi di TBI e COVID lungo rafforzando la neurotrasmissione PFC e le connessioni sinaptiche e riducendo la neuroinfiammazione. I microcircuiti dlPFC di livello III dipendono dalle sinapsi NMDAR sulle spine dendritiche per produrre l’attivazione neuronale persistente necessaria per una cognizione superiore. L’infiammazione guida la produzione di acido chinurenico, generato dalla chinurenina da KAT II, ​​che blocca NMDAR e riduce notevolmente l’attivazione neuronale dlPFC. Queste sinapsi sono anche indebolite dall’apertura dei vicini canali del potassio (K+) da alti livelli di segnalazione cAMP-calcio (Arnsten et al., 2021). I fattori di stress aumentano il rilascio di catecolamine nella PFC, che stimola α1-AR e D1R a guidare la segnalazione intracellulare di calcio-cAMP-PKA (Arnsten et al., 2021). Questo a sua volta apre i canali K + per indebolire l’efficacia sinaptica, ridurre l’attivazione neuronale e compromettere la memoria di lavoro e il funzionamento esecutivo. Con lo stress prolungato, il calcio sovraccarica i mitocondri guidando un fenotipo MOAS e l’inizio della segnalazione C1q del complemento, che comunica alla microglia per rimuovere spine e dendriti (fagocitosi), portando alla perdita di materia grigia PFC. Guanfacina e NAC possono ridurre molte di queste azioni dannose: la NAC può inibire KAT II per ridurre la produzione di acido chinurenico, ripristinando la neurotrasmissione NMDR, mentre l’agonista α2A-AR, guanfacina, inibisce la segnalazione cAMP-PKA nelle spine per ridurre la disregolazione del calcio e chiudere i canali K+ , rafforzando la connettività di rete. Questi agenti possono anche ridurre le azioni neuroinfiammatorie: NAC riduce il sovraccarico di calcio dei mitocondri, e la guanfacina disattiva la microglia per ridurre la fagocitosi. Si noti che α2A-AR hanno un’elevata affinità per NE e sono quindi impegnati in condizioni di non stress con livelli modesti di rilascio di NE, mentre α1-AR hanno bassa affinità per NE e quindi sono impegnati in condizioni di stress quando ci sono alti livelli di rilascio di NE ( Arnsten et al., 2021). NMDAR=NMDA recettori del glutammato; MOAS=mitocondri su una corda che sono associati al sovraccarico di calcio; KAT II = chinurenina aminotransferasi. MOAS=mitocondri su una corda che sono associati al sovraccarico di calcio; KAT II = chinurenina aminotransferasi. MOAS=mitocondri su una corda che sono associati al sovraccarico di calcio; KAT II = chinurenina aminotransferasi.

Focus su un’area del cervello con proprietà uniche
Il funzionamento esecutivo, la memoria di lavoro e la regolazione dell’attenzione sono svolte da un’area del cervello recentemente evoluta chiamata corteccia prefrontale. I circuiti neurali in questa regione sono “notevolmente vulnerabili” all’infiammazione e allo stress, afferma Arnsten, che ha trascorso decenni a studiare i circuiti alla base della cognizione.

“I circuiti che generano una funzione cognitiva superiore hanno esigenze molecolari molto speciali perché devono creare attività neurale senza alcuna stimolazione sensoriale, ad esempio pensieri e ricordi astratti”, afferma.

“I neuroni devono generare e sostenere la propria attività”. Arnsten afferma che i fattori infiammatori possono interferire con questi bisogni molecolari e inibire la capacità dei circuiti di funzionare. Quindi, nebbia del cervello.

Guanfacine, uno dei due farmaci testati in questo studio, è progettato per rafforzare le connessioni della corteccia prefrontale e proteggere dall’infiammazione e dallo stress.

Sebbene originariamente sviluppato per trattare l’ADHD, viene utilizzato per trattare altre condizioni associate alla disfunzione della corteccia prefrontale e gli studi dimostrano che il farmaco è efficace nel ripristinare il funzionamento esecutivo e la memoria.

NAC, il secondo farmaco, è un robusto agente antiossidante e antinfiammatorio che può essere utilizzato anche per trattare questa regione neurale.

Fesharaki-Zadeh è un neuroscienziato clinico con interessi speciali in lesioni cerebrali traumatiche e PTSD che da anni tratta con successo i suoi pazienti con una combinazione di guanfacina e NAC. Dopo aver incontrato il suo primo lungo paziente COVID nel giugno 2020, si è interessato all’utilizzo di questo regime per trattare la nebbia cerebrale post-COVID.

“Ho avuto l’idea di affrontare il trattamento da due diverse prospettive: modificare il percorso pro-infiammatorio e pro-ossidativo con NAC e trattare le sequele neurocognitive post-COVID che incidono sul funzionamento esecutivo con guanfacina”, afferma.

“Volevamo attaccare questo problema utilizzando un approccio multi-modello che sfruttasse la relazione sinergica tra NAC e guanfacine”.

Guanfacine e NAC alleviano Long COVID Brain Fog

Di fronte al suo primo lungo caso COVID, Fesharaki-Zadeh ha riconosciuto la sovrapposizione tra la nebbia del cervello che il suo paziente stava affrontando e i sintomi nei suoi pazienti post-commozionali. Così ha iniziato con la NAC, che è comunemente usata per trattare i sintomi dopo le commozioni cerebrali, e ha notato benefici parziali in termini di energia e memoria. Incoraggiato, ha provato ad aggiungere guanfacine e ha visto un miglioramento ancora maggiore.

Da allora, Fesharaki-Zadeh ha curato 12 pazienti che soffrivano di annebbiamento cerebrale post-COVID con questo regime. Ha incaricato i pazienti di assumere 1 mg di guanfacina prima di coricarsi e, se ben tollerato, di aumentare il dosaggio a 2 mg dopo un mese. I pazienti hanno anche assunto 600 mg di NAC una volta al giorno.

Otto pazienti hanno riportato benefici sostanziali, tra cui memoria migliorata, capacità organizzative e capacità di svolgere più attività. Per alcuni, la nebbia del cervello si è completamente risolta e sono stati in grado di riprendere le loro normali attività.

Due pazienti non erano disponibili per il follow-up e gli altri due hanno interrotto il trattamento a causa di effetti collaterali tra cui bassa pressione sanguigna e secchezza delle fauci.

Da allora, i ricercatori hanno modificato il regime da una forma di guanfacina a rilascio immediato a una forma a rilascio prolungato, che riduce il rischio di effetti collaterali.

Una paziente nella coorte era un’infermiera che era diventata così debilitata da dover ridurre significativamente le sue ore di lavoro. Sebbene abbia trovato sollievo con il trattamento, ha dovuto interrompere brevemente a causa di episodi di vertigini e i suoi deficit cognitivi sono tornati. Quando ha ripreso il trattamento, la nebbia del suo cervello si è di nuovo sollevata. Da allora non ha più avuto vertigini.

“Questo non era uno studio controllato con placebo, ma aneddoti come questo rendono più sicuri che il sollievo sia realmente dovuto al farmaco e non all’effetto placebo”, afferma Arnsten.

“Aveva bisogno di ridurre notevolmente il suo orario di lavoro in un momento in cui era più necessaria”, afferma Fesharaki-Zadeh. “Trattare le sue condizioni non solo aiuta lei, ma anche tutti noi”.

Speranza per i pazienti COVID lunghi e oltre
Quando un paziente dopo l’altro ha iniziato a riferire sollievo, Fesharaki-Zadeh si è emozionata. Per la maggior parte dei suoi pazienti, questa è stata la prima volta che un trattamento ha avuto successo nell’alleviare la nebbia del cervello.

“Sono stato appena colpito da queste persone più giovani che sono state devastate da questa malattia che continuava a persistere”, dice. “Come medico, all’inizio, mi sentivo impotente. Riteniamo urgente pubblicare questo caso clinico in modo che più pazienti possano essere curati.

I ricercatori sperano che il loro caso di studio porterà al finanziamento di studi clinici controllati con placebo che coinvolgono una coorte più ampia di pazienti sottoposti a questo trattamento. Ma i trasportatori a lungo raggio che sono debilitati dai loro sintomi hanno bisogno di cure ora. Fortunatamente, dicono i ricercatori, possono chiedere ai loro medici una prescrizione per la guanfacina e il NAC è disponibile al banco.

“Se i pazienti hanno un medico in grado di leggere il nostro documento, speriamo che possano accedere all’aiuto in questo momento”, afferma Arnsten.

I ricercatori sperano anche che questo regime possa essere utile in altri gruppi di pazienti. Long-COVID non è l’unica sindrome post-virale a causare la nebbia del cervello: i pazienti con condizioni tra cui post-Lyme e encefalomielite mialgica/sindrome da stanchezza cronica (ME/CFS), ad esempio, possono anche sperimentare deficit cognitivi debilitanti. In effetti, Fesharaki-Zadeh ha già visto risultati promettenti durante il trattamento di un paziente post-Lyme.

Inoltre, il trattamento può essere utile in altre condizioni infiammatorie. Ha anche visto benefici cognitivi in ​​uno dei suoi pazienti con sclerosi multipla (SM) che stava lottando con deficit cognitivi e di memoria.

“Sono così grato per la mia collaborazione con Amy Arnsten e che la mia comprensione delle lesioni cerebrali traumatiche potrebbe essere utile”, afferma Fesharaki-Zadeh.

“Il nostro successo è stato una combinazione di avere la giusta conoscenza nel posto e nel momento giusto mentre si lavora con le persone giuste”.



Ricerca originale:  accesso aperto.
“ Esperienza clinica con l’agonista dell’α2A-adrenorecettore, guanfacina e N-acetilcisteina per il trattamento dei deficit cognitivi in ​​”Long-COVID19″  di Amy Arnsten et al. Rapporti di neuroimmunologia

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