Lo studio dimostra che i ricordi di paura remota formatisi in un lontano passato sono permanentemente immagazzinati nelle connessioni tra i neuroni della memoria nella corteccia prefrontale, o PFC.
“Sono i circuiti della memoria prefrontale che vengono progressivamente rafforzati dopo eventi traumatici e questo rafforzamento gioca un ruolo fondamentale nel modo in cui i ricordi della paura maturano in forme stabilizzate nella corteccia cerebrale per l’archiviazione permanente”, ha affermato Jun-Hyeong Cho, professore associato di biologia molecolare, biologia cellulare e dei sistemi, che ha condotto lo studio.
Il cervello utilizza meccanismi distinti per immagazzinare ricordi di paura recenti e remoti. Precedenti studi hanno suggerito che mentre la formazione iniziale della memoria della paura coinvolge l’ippocampo, matura progressivamente con il tempo e diventa meno dipendente dall’ippocampo. Molte ricerche ora spiegano come viene memorizzata la memoria della paura recente, ma non è ben compreso il modo in cui il cervello consolida i ricordi della paura remota.
I ricercatori si sono concentrati sulla PFC, una parte della corteccia cerebrale che è stata coinvolta nel consolidamento della memoria remota in studi precedenti.
“Abbiamo scoperto che un piccolo gruppo di cellule nervose o neuroni all’interno del PFC, chiamati neuroni della memoria, erano attivi durante l’evento traumatico iniziale e venivano riattivati durante il richiamo della memoria della paura remota”, ha detto Cho. “Quando abbiamo inibito selettivamente questi neuroni della memoria nel PFC, ha impedito ai topi di richiamare ricordi di paura remoti ma non recenti, suggerendo il ruolo fondamentale dei neuroni della memoria PFC nel richiamo di ricordi di paura remoti”.
Negli esperimenti, i topi hanno ricevuto uno stimolo avversivo in un ambiente chiamato contesto. Hanno imparato ad associare lo stimolo avversivo al contesto. Quando sono stati esposti allo stesso contesto un mese dopo, i topi si sono bloccati in risposta, indicando che potevano richiamare ricordi di paura remota.
Successivamente, per estinguere la memoria remota della paura nei topi, i ricercatori hanno ripetutamente esposto i topi allo stesso contesto predittivo della paura ma senza lo stimolo avversivo. Il risultato è stata una ridotta risposta di paura al contesto.
“È interessante notare che l’estinzione della memoria della paura remota ha indebolito i circuiti della memoria prefrontale che erano stati precedentemente rafforzati per immagazzinare la memoria della paura remota”, ha detto Cho. “Inoltre, altre manipolazioni che hanno bloccato il rafforzamento dei circuiti di memoria PFC hanno anche impedito il richiamo della memoria remota della paura”.
Cho ha spiegato che una disregolazione del consolidamento della memoria della paura può portare a una paura disadattativa cronica nel disturbo da stress post-traumatico, che colpisce circa il 6% della popolazione ad un certo punto della propria vita.
“Considerando che i pazienti con disturbo da stress post-traumatico soffrono di ricordi di paura formatisi in un lontano passato, il nostro studio fornisce una visione importante sullo sviluppo di strategie terapeutiche per sopprimere la paura cronica nei pazienti con disturbo da stress post-traumatico”, ha affermato.
Successivamente, il team di Cho intende indebolire selettivamente i circuiti della memoria prefrontale ed esaminare se questa manipolazione sopprime il richiamo di ricordi di paura remota.
“Prevediamo che i risultati contribuiranno allo sviluppo di un intervento più efficace nel PTSD e in altri disturbi legati alla paura”, ha affermato Cho.
Cho è stato raggiunto nello studio da Ji-Hye Lee, Woong Bin Kim e Eui Ho Park. Il titolo dell’articolo è “Engrammi sinaptici neocorticali per memorie contestuali remote”.
Tipi di paura
Alcune teorie psicologiche propongono che la paura sia un’emozione biologicamente fondamentale di tutti gli esseri umani e di molti altri animali [3], una visione in linea anche con la maggior parte delle opinioni profane. Ma diverse proposte sono divergenti, sostenendo che emozioni come la paura dovrebbero essere sostituite da una distinzione tra paura e sistema di panico [12], o “circuiti di sopravvivenza” correlati più in generale al comportamento adattivo [13], o resoconti dimensionali come la ricompensa e punizione [15]. Una varietà di prove supporta una visione in linea anche con l’uso comune: ci sono tipi di paura.
La distinzione più comune è tra paura e ansia. Mentre la paura è solitamente concettualizzata come uno stato adattivo ma fasico (transitorio) suscitato dal confronto con uno stimolo minaccioso, l’ansia è uno stato più tonico correlato alla previsione e alla preparazione: la distinzione è simile a quella tra emozioni e stati d’animo.
Alcuni schemi hanno correlato la paura e l’ansia a strutture neurali dissociabili per mediare i loro effetti comportamentali, ad esempio il nucleo centrale dell’amigdala (per la paura) e il vicino nucleo del letto dello striaterminalis (per l’ansia) [19]. Tuttavia, la densa interconnettività di queste due strutture rende difficile assegnare in modo univoco l’una o l’altra alla partecipazione a uno solo di questi processi.
Una classificazione ancora più dettagliata fa distinzioni tra ansia, paura e panico, tre varietà di paura ciascuna delle quali è associata a particolari pacchetti di risposte adattative ma possono essere tutte mappate anche su un continuum di imminenza della minaccia (rispettivamente, da più distale a più prossimale [20]).
Ci sono anche prove di molteplici circuiti di paura in relazione al contenuto della minaccia. Ad esempio, è stato sostenuto che esistono sistemi neurali separati per la paura del dolore, dei predatori e dei conspecifici aggressivi [21]. Ciascuno di questi può essere elaborato attraverso un canale sensoriale distinto (p. es., somatosensoriale, olfattivo, visivo), impegnare subnuclei distinti nell’amigdala e nell’ipotalamo e provocare risposte distinte mediate da particolari parti del grigio periacqueduttale (PAG) (rispettivamente, ventrolaterale , dorsolaterale e dorsomediale).
Alcune di queste distinzioni tra presunti sottosistemi di paura sono supportate anche da marcatori molecolari distinti. Ad esempio, il sottosistema correlato ai predatori è contrassegnato dall’espressione del fattore steroidogenico 1 in diverse specie e il fattore di rilascio della corticotropina è espresso in un’ampia gamma di specie e funge da marker dell’amigdala centrale nei roditori (vedere il riquadro 1 in 21]).
Un recente confronto tra umani e topi ha rivelato che le variazioni del numero di copie in specifici loci genetici possono influenzare tipi di paura notevolmente specifici: le duplicazioni del gene GTF2I sono associate ad una maggiore ansia da separazione in entrambe le specie [22].
Queste scoperte di molteplici sistemi di paura sono un problema per un concetto di “paura” come stato centrale? Naturalmente, insiemi parzialmente diversi di singoli neuroni saranno senza dubbio coinvolti nell’elaborazione di diversi stimoli di paura, o anche lo stesso identico stimolo di paura, ma in occasioni diverse.
Questo non dimostra che esistono sistemi di paura distinti più del fatto che diverse immagini visive evocano modelli alquanto diversi di risposta neurale nelle parti visive del cervello: nessuno concluderebbe da ciò che ci sono molti sistemi visivi diversi. Per dimostrare distinti sistemi di paura, dovremmo essere in grado di tracciare in modo affidabile i flussi di elaborazione e dovremmo decidere il livello di grana a cui tali flussi di elaborazione vengono implementati nel cervello.
Se troviamo più di un tale flusso di elaborazione parallela per la paura, allora questo potrebbe mostrare che esistono tipi di paura neurobiologicamente distinti che condividono tutti un tema ecologico comune (riguardano la minaccia, ma diversi tipi di minaccia). Ma a meno che il numero di tali sistemi paralleli non diventi molto grande, questo sembrerebbe un progresso nella comprensione della microstruttura della paura, piuttosto che un ostacolo all’uso del termine. A questo proposito, i dati finora sembrerebbero indicare che la “paura” è un concetto piuttosto coerente con probabilmente meno sottotipi rispetto, ad esempio, alla “memoria”.
La paura e l’amigdala
L’amigdala basolaterale riceve la maggior parte degli input sensoriali che specificano le associazioni di paura (ad eccezione dell’input olfattivo, che arriva nel nucleo mediale) e l’attivazione optogenetica selettiva dei neuroni all’interno di questo nucleo è sufficiente per associare le informazioni sensoriali in arrivo con risposte di paura incondizionate. 33] (figura 2). Il nucleo centrale dell’amigdala è ampiamente considerato il principale regolatore di output per la mediazione delle risposte di paura, e queste sono a loro volta mediate da distinte suddivisioni del nucleo centrale. Mentre alcuni di questi neuroni possono inibire i bersagli colinergici che mediano l’eccitazione corticale (nella substantiainnominata, banda diagonale di Broca, nucleo basale), possono allo stesso tempo promuovere il congelamento attraverso proiezioni al grigio periacqueduttale [34].
Gli studi sull’amigdala negli esseri umani hanno implicato questa struttura nel riconoscimento [37], nell’espressione [38] e nell’esperienza [39] della paura. Tuttavia, negli studi di neuroimaging umano è attivato non solo nell’ansia e nella fobia [40] ma da un’ampia gamma di stimoli spiacevoli o piacevoli [41-43], inclusi stimoli appetitivi altamente eccitanti come stimoli sessuali o la propria musica preferita [44, 45]. L’enorme gamma di proprietà di stimolo che sono state segnalate per attivare l’amigdala ha lasciato il posto a visioni che cercano di fornire un quadro più unificato. Tali resoconti in genere riconoscono che l’amigdala svolge un ruolo importante nella paura, ma si fermano prima di sostenere l’affermazione che questa è una funzione di base. Invece, propongono che si tratti semplicemente di un esempio di una funzione più ampia e astratta, come l’elaborazione di eccitazione, valore, preferenza, rilevanza, impatto, vigilanza, sorpresa, errore di previsione senza segno, associabilità, ambiguità o imprevedibilità. La misura in cui una qualsiasi di queste funzioni sia specifica del dominio (in particolare, per quanto riguarda l’elaborazione degli stimoli sociali) rimane una questione aperta [46].
Gran parte di questa letteratura ha interagito con il ben noto ruolo dell’amigdala nella memoria [47] e nell’attenzione [48], con la possibilità emergente che l’amigdala possa svolgere un ruolo più modulatorio [49], evolutivo [50] e correlato all’apprendimento [51], piuttosto che un ruolo principale nell’elaborazione online della paura. In qualche modo correlato, c’è stato uno spostamento verso visioni dell’elaborazione della paura più basate sulla rete, in cui strutture come l’amigdala sono nodi in una raccolta di strutture anatomicamente molto più estesa [52]. Questo spostamento sottolinea il fatto che la domanda iniziale era semplicemente mal posta: “cosa fa l’amigdala?” non è una domanda sensata in primo luogo, perché l’amigdala in isolamento non fa nulla; tutto dipende dalla particolare rete a cui partecipa.
Importante quanto spostarsi dall’amigdala verso l’esterno per includerla in reti più ampie è spostarsi verso l’interno per considerare i suoi componenti interni. Il lavoro precedente sui roditori ha iniziato a mostrare che diversi nuclei dell’amigdala sono coinvolti in diversi tipi di comportamenti legati alla paura, come risposte innate a stimoli condizionati o azioni per evitarli (ad esempio, [53, 54]). Tuttavia, mentre gli studi precedenti hanno indagato su questi problemi utilizzando lesioni di massa del tessuto (e hanno generato alcuni risultati contrastanti), ora è chiaro che il livello di risoluzione richiesto è a livello di specifiche sottopopolazioni neuronali, spesso mescolate anche all’interno di un singolo nucleo.
Tali sottopopolazioni sono distinguibili in base a una serie di criteri, tra cui l’insieme di geni che esprimono, la loro morfologia e, soprattutto, la loro connettività e le proprietà elettrofisiologiche per cui svolgono particolari funzioni nell’elaborazione della paura. Le attuali indagini su questo problema utilizzano l’optogenetica per affrontare questo problema. In questa tecnica, i canali ionici attivati dalla luce sono espressi in specifiche sottopopolazioni neuronali attraverso il loro accoppiamento a un promotore specifico per quel sottotipo (in alternativa, si possono anche ingegnerizzare canali ionici controllati da farmaci esogeni che possono poi essere somministrati sperimentalmente).
Ciò si ottiene meglio nei topi transgenici, sebbene sia anche possibile farlo attraverso l’iniezione focale di virus, aprendo la porta a tali manipolazioni anche nelle scimmie. Studi optogenetici hanno dimostrato una rete strettamente regolata di interneuroni inibitori all’interno del nucleo centrale che controlla come l’input sensoriale (che entra nell’amigdala basolaterale) può influenzare gli output a strutture come l’ipotalamo e il grigio periacqueduttale (ad esempio, [35, 36]).
Questo livello di grano è finora impossibile da indagare negli esseri umani e pone una grande sfida su come interpretare i risultati degli studi di neuroimaging funzionale, che raggruppano i cambiamenti nell’attivazione correlata all’ossigenazione del sangue su voxel di diversi millimetri (tipicamente, 15-20 millimetri cubi) in un arco temporale di pochi secondi.
Come per le strutture del mesencefalo e del tronco encefalico, il ruolo dell’amigdala nell’elaborazione della paura è altamente conservato in specie che vanno dagli esseri umani [55], alle scimmie [56, 57], ai roditori [58, 59] e persino ai rettili [60], rispecchiando la sua conservazione modello di connettività [61]. Sono estremamente necessari studi comparativi sistematici che si concentrino su strutture e reti specifiche e che evidenzino le somiglianze e le differenze nei componenti funzionali. Ad esempio, il ruolo dell’amigdala nell’apprendimento associativo della paura sembra essere onnipresente in tutte le specie; l’insieme di stimoli incondizionati che elabora varia in una certa misura; e il suo ruolo nell’esperienza cosciente della paura è stato studiato solo negli esseri umani [39].
La modulazione della paura
Una sfida chiave attuale è quella di assemblare la nostra conoscenza a livello di singole strutture, nuclei e popolazioni neuronali, alla conoscenza a livello di reti distribuite su larga scala (una sfida che pervade tutte le neuroscienze emotive e sociali [66]). Un tema emergente da tali concetti di rete è che ci sono strutture più interessate a orchestrare direttamente le risposte legate alla paura (ad esempio, PAG e ipotalamo) e strutture più interessate alla modulazione dipendente dal contesto. Di particolare interesse per quest’ultimo sono state le cortecce prefrontali, che alcuni schemi hanno suddiviso in reti orbitali e mediali, rispettivamente al servizio dell’elaborazione di stimoli sensoriali emotivamente salienti e dell’orchestrazione di risposte emotive viscerali [67]; e nelle reti ventromediali e dorsolaterali relative all’elaborazione della ricompensa e al controllo cognitivo [68]. Inoltre, tali reti possono essere correlate a specifici neurotrasmettitori e livelli di azione per l’intervento farmacologico [69]. L’amigdala svolge un ruolo chiave nella mediazione tra i livelli del tronco encefalico e corticale, con nuclei specifici che partecipano a reti distinte che possono essere simili tra le specie [61]. La dissezione di queste reti e la comprensione della loro farmacologia costituisce una delle principali componenti della ricerca per il trattamento delle fobie e dei disturbi d’ansia [70]. con nuclei specifici che partecipano a reti distinte che possono essere simili tra le specie [61]. La dissezione di queste reti e la comprensione della loro farmacologia costituisce una delle principali componenti della ricerca per il trattamento delle fobie e dei disturbi d’ansia [70]. con nuclei specifici che partecipano a reti distinte che possono essere simili tra le specie [61]. La dissezione di queste reti e la comprensione della loro farmacologia costituisce una delle principali componenti della ricerca per il trattamento delle fobie e dei disturbi d’ansia [70].
La dipendenza dal contesto della paura è vista in termini di circostanze scatenanti (ad esempio, volo disponibile o meno, che susciterà la fuga rispetto al congelamento; Figura 4a), tipo di minaccia (predatore, conspecifico, sconosciuto), distanza dalla minaccia ( e quindi il tempo, cioè l’imminenza predatoria [20]), e il tempo trascorso dall’incontro con una minaccia (conseguenti, nell’ordine, a comportamenti quali difesa attiva e fuga, valutazione del rischio, inibizione del movimento, allontanamento). Tutti questi sono stati descritti in dettaglio da etologi che lavorano sulla paura negli animali non umani [71, 72], e sottolineano la natura temporalmente estesa e dinamica di uno stato di paura che abbiamo notato in precedenza. Ci sono molti esempi che le reti all’interno della corteccia prefrontale mediale svolgono un ruolo chiave nella modulazione dell’elaborazione correlata alla paura, proiettando verso bersagli come l’amigdala, l’ipotalamo, e tronco encefalico. Ad esempio, le regioni prefrontali sono implicate nell’estinzione delle risposte di paura condizionate e le lesioni ai settori ventromediali della corteccia prefrontale negli esseri umani possono effettivamente esercitare un ruolo protettivo nell’acquisizione di disturbi come il disturbo da stress post-traumatico [73].
Figura 4
La paura, l’amigdala e la distanza
La distanza fisica (vicinanza) è uno degli stimoli più basilari per scatenare la paura. (A) Diversi tipi adattivi di comportamenti di paura possono essere suscitati in funzione della distanza, che vanno dal congelamento alla fuga all’attacco difensivo. Adattato da [74], vedere anche [20] per uno schema simile. (B) Le lesioni dell’amigdala umana riducono la distanza interpersonale e il senso di invasione dello spazio personale. In alto sono schematizzate le distanze interpersonali medie da uno sperimentatore per controlli sani (a sinistra) e da un paziente con lesioni bilaterali dell’amigdala (paziente SM, a destra). In fondo c’è un grafico dei dati che mostrano la distanza media che le persone si sentivano a proprio agio in piedi dallo sperimentatore (all’origine), il paziente SM è la barra rossa e il resto sono controlli sani. Da [91]. (C) L’avvicinamento o il ritiro di uno stimolo minaccioso (una tarantola) in uno studio fMRI umano ha mostrato un’attivazione differenziale dell’amigdala e del nucleo del letto dello striaterminalis. I partecipanti giacevano all’interno dello scanner fMRI mentre il loro piede veniva posizionato in scomparti a varie distanze dalla tarantola, una procedura che hanno osservato attraverso il video (pannello di sinistra). La sottrazione di avvicinamento meno ritirata (per la stessa distanza, pannello centrale) ha portato all’attivazione mostrata sul pannello di destra. Da [96].
Un altro esempio che coinvolge la corteccia prefrontale viene dagli studi sull’imminenza della minaccia: le minacce prossimali dei predatori richiedono una fuga immediata; le anticipazioni di situazioni future pericolose richiedono una pianificazione e un controllo a lungo termine [20, 74] (cfr. sotto). Queste distinzioni si rispecchiano nelle strutture neurali che sono state enfatizzate: strutture del tronco encefalico e del mesencefalo da un lato, e del proencefalo, in particolare la corteccia prefrontale, dall’altro [27, 58]. Eppure una rigida dicotomia è probabilmente imprecisa, e un modello migliore potrebbe essere quello di pensare a tutte le strutture “inferiori” come coinvolte sia nelle risposte immediate che in quelle ritardate, con quest’ultima che include una maggiore modulazione del proencefalo; è diventato anche evidente che i circuiti che coinvolgono l’elaborazione del proencefalo possono essere notevolmente rapidi [75].
Un’interessante linea di lavoro che lega insieme i temi di specifici neurotrasmettitori (serotonina), reti prefrontali e particolari sottotipi di paura viene dall’analisi del controllo di un animale su un fattore di stress. È noto da tempo che lo stress incontrollabile porta a conseguenze più gravi per la salute e a specifici adattamenti comportamentali come “l’impotenza appresa”. Questo comportamento dipende in parte dalla modulazione serotoninergica attraverso il nucleo del rafe dorsale, ma richiede anche input al rafe dorsale dalla corteccia prefrontale ventromediale per segnalare che un fattore di stress è incontrollabile [76].
link di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3595162/
Ricerca originale: accesso aperto.
” Engrammi sinaptici neocorticali per ricordi contestuali remoti ” di Jun-Hyeong Cho et al. Natura Neuroscienze
