Le sostanze psichedeliche inducono neuroplasticità ?

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L’obiettivo di questa recensione è rispondere a domande specifiche sugli effetti degli psichedelici sulla neuroplasticità.

Gli allucinogeni serotoninergici, noti anche come psichedelici, sono una classe di composti che esercitano profondi effetti sul cervello tramite i recettori della serotonina.4 Gli psichedelici classici si riferiscono a sostanze come la dietilamide dell’acido lisergico (LSD), la psilocibina, l’ayahuasca (DMT) e la mescalina, che inducono stati di coscienza alterati agendo principalmente sui recettori 5-HT2A5 (Figura 1).

Gli psichedelici classici sono stati ampiamente utilizzati da clinici e ricercatori negli anni ’50 e ’70 per trattare diverse patologie psichiatriche come schizofrenia, ansia, disturbi dell’umore o dipendenza. Per AUD, il più utilizzato è stato l’LSD in questi due decenni.3

FIGURA 1
Psichedelici classici e recettore 5-HT2A. Recettore 5-HT2A e strutture chimiche degli psichedelici classici e della serotonina. Sebbene gli psichedelici classici leghino anche altri recettori della serotonina (come 5-HT1A e 5-HT2C), il 5-HT2A è il principale sito d’azione responsabile degli effetti comportamentali degli psichedelici. Il recettore 5-HT2A è un recettore accoppiato a proteine ​​G (GPCR) che contribuisce a molteplici processi complessi nella neocorteccia attraverso molteplici meccanismi cellulari. Gli psichedelici possono indurre cambiamenti neuronali a lungo termine, influenzare l’espressione genica e aumentare la plasticità neuronale attraverso l’agonismo del recettore 5-HT2A. Tali alterazioni nella plasticità sinaptica possono ben spiegare alcuni dei sostanziali cambiamenti comportamentali e cognitivi a lungo termine osservati in seguito alla somministrazione di sostanze psichedeliche. È interessante notare che

link di riferimento: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/adb.13229

. . .

Negli ultimi decenni si è assistito a un rinnovato interesse scientifico per gli psichedelici classici, che includono dietilamide dell’acido lisergico (LSD), psilocibina, 2,5-dimetossi-4-iodoanfetamina (DOI), 5-metossi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT ) e N,N-dimetiltriptamina (DMT), il composto psichedelico nella miscela di ayahuasca amazzonica [1].

È stato dimostrato che gli psichedelici classici catalizzano miglioramenti relativamente duraturi nella salute mentale dopo un piccolo numero di dosi, specialmente se combinati con la psicoterapia [2]. Nei pazienti che soffrono di depressione, disturbi d’ansia e dipendenza, i benefici della psicoterapia assistita da sostanze psichedeliche possono durare per molti mesi o anni [3-10].

Inoltre, i soggetti sani riferiscono un aumento del benessere fino a un anno dopo la somministrazione di sostanze psichedeliche in un ambiente sicuro e di supporto [11-13].

Una delle principali teorie sugli effetti duraturi degli psichedelici li classifica come “psicoplastogeni” che stimolano rapidamente un periodo di maggiore neuroplasticità, oltre a cambiamenti neuroplastici duraturi [14, 15]. La neuroplasticità denota la capacità del sistema nervoso di riorganizzare la sua struttura e funzione e di adattarsi al suo ambiente dinamico [16].

Per tutta la durata della vita, la neuroplasticità è essenziale per l’apprendimento, la memoria e il recupero dagli insulti neurologici, nonché per l’adattamento alle esperienze di vita [17]. La teoria secondo cui gli psichedelici aprono una finestra di neuroplasticità spiegherebbe come gli effetti a lungo termine sopravvivono alla presenza della droga nel corpo, ed è anche interessante perché le interruzioni della neuroplasticità sono presenti nei disturbi dell’umore e nella dipendenza [18].

La neuroplasticità può essere studiata a più livelli di analisi. A livello molecolare, comprende cambiamenti nell’espressione genica e proteica, nonché modifiche post-traduzionali [19]. Di particolare importanza è il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), una neurotrofina che regola la crescita neuronale e la plasticità sinaptica [20]. I cambiamenti nell’espressione genica e proteica danno origine a cambiamenti morfologici, inclusa la formazione e la modifica di sinapsi e dendriti [21].

In particolari regioni, in particolare l’ippocampo, la neuroplasticità comprende anche la neurogenesi [22]. Questi processi modificano i circuiti neurali, manifestandosi infine nell’apprendimento, nella memoria e nei cambiamenti nel comportamento adattivo [19]. La neuroplasticità è fondamentalmente dipendente dall’attività a livello cellulare, che si traduce in dipendenza dall’esperienza a livello di cognizione e comportamento: le persone apprendono sia passivamente che attivamente dalle loro esperienze, adattando di conseguenza i modelli di pensiero, emozione e comportamento [17, 23]. .

Per sfruttare efficacemente il potenziale delle sostanze psichedeliche, è imperativo capire come influenzano la neuroplasticità, nonché la rilevanza clinica di questi effetti. Nella presente recensione, valutiamo innanzitutto le prove disponibili relative al fatto che gli psichedelici migliorino la neuroplasticità.

Discutiamo quindi dove nel cervello questo probabilmente accade, quali dosi sono in grado di farlo, per quanto tempo possono durare gli effetti e se hanno conseguenze significative per l’emozione, la cognizione e il comportamento, nonché per l’uso terapeutico. Infine, discutiamo i vantaggi e le sfide che presenta la neuroplasticità indotta da sostanze psichedeliche e identifichiamo importanti direzioni per la ricerca futura.

Gli psichedelici migliorano la neuroplasticità?

Si pensa che gli psichedelici classici catalizzino un periodo di crescita neuronale accelerata, migliorando la capacità del cervello di cambiamenti neuroplastici. Studi su animali hanno dimostrato che LSD, psilocibina, DMT e DOI promuovono l’espressione di geni correlati alla plasticità sinaptica, compresi i geni precoci immediati (IEG) e BDNF [24-34].

Inoltre, catalizzano un’esplosione di crescita sinaptica e dendritica e possono aumentare la forza del potenziamento a lungo termine (LTP) [27, 35-40]. Per quanto riguarda la neurogenesi, i risultati sono stati contrastanti: l’LSD e il DOI non hanno avuto alcun effetto sulla neurogenesi adulta nei ratti e la psilocibina ha dimostrato di ridurla leggermente nei topi [41-43]. Al contrario, gli studi sui topi che utilizzano sia DMT che 5-MeO-DMT hanno osservato un aumento della neurogenesi [44, 45].

Negli esseri umani, gli studi hanno spesso fatto affidamento sul BDNF periferico come marker di neuroplasticità, ottenendo risultati contrastanti. Sebbene l’ayahuasca abbia aumentato i livelli di BDNF sia nelle persone sane che in quelle depresse in uno studio, un altro non ha riscontrato alcun cambiamento [46, 47]. Diversi studi hanno misurato gli effetti dell’LSD sul BDNF, alcuni riscontrando un aumento [48, 49] e altri nessun cambiamento [50, 51]. In due studi su soggetti sani, dosi comparabili di psilocibina non hanno aumentato il BDNF plasmatico in uno [50], ma lo hanno fatto nell’altro [52].

Questa variabilità può essere in parte dovuta alle limitazioni del BDNF periferico come biomarcatore negli studi farmacologici. Sebbene sia stato dimostrato che il BDNF nel sangue predice il BDNF cerebrale in condizioni normali, gli psicoplastogeni possono causare un aumento dei livelli periferici di BDNF senza alcun aumento del BDNF cerebrale [53, 54].

Inoltre, il BDNF potrebbe non essere correlato con altre misure di neuroplasticità corticale negli esseri umani e le piastrine del sangue possono immagazzinare e rilasciare BDNF indipendentemente dai neuroni [55, 56]. Oltre a misurare i livelli di BDNF, gli studi di neuroimaging hanno trovato prove di connettività neurale alterata dopo il trattamento con psilocibina e ayahuasca, che viene interpretata come prova di cambiamenti neuroplastici indotti da farmaci [57-59].

Presi insieme, gli studi sugli animali offrono prove moderatamente forti che gli psichedelici promuovono i geni legati alla neuroplasticità, alla forza sinaptica e alla crescita dendritica, incluso il BDNF. Tuttavia, le analisi della proteina BDNF periferica negli studi sull’uomo sono state finora inconcludenti.

Studi futuri sugli esseri umani potrebbero trarre vantaggio da protocolli che non si basano solo su marcatori periferici, ma inducono anche cambiamenti simili a LTP per indicizzare la neuroplasticità, come la stimolazione associativa accoppiata [60-62] o la stimolazione sensoriale tetanica [63, 64], nonché come studi PET con marcatori di densità sinaptica, come SV2A [65].

In che modo gli psichedelici migliorano la neuroplasticità?

La complessa segnalazione molecolare alla base della neuroplasticità potenziata dalla psichedelia è stata ampiamente discussa altrove [66-69], ma esamineremo brevemente gli aspetti più importanti. Gli psichedelici sembrano aumentare la neuroplasticità attraverso il recettore 5-HT2A, che media anche la maggior parte dei loro effetti soggettivi [70-72].

Sebbene dosi relativamente basse dell’antagonista selettivo del recettore 5-HT2A ketanserina non blocchino completamente la neuroplasticità indotta da sostanze psichedeliche [37, 73], dosi più elevate di ketanserina la bloccano completamente [36]. Inoltre, l’affinità di diversi farmaci psichedelici per il recettore 5-HT2A predice la loro potenza individuale come psicoplastogeni, e i topi knockout del recettore 5-HT2A non mostrano segni di neuroplasticità potenziata dopo il trattamento con sostanze psichedeliche [24, 27, 36].

Gli psichedelici stimolano i recettori 5-HT2A trovati post-sinapticamente sui neuroni piramidali di strato 5 e 6, così come sugli interneuroni GABAergici [72]. L’effetto netto sembra essere l’eccitazione dei neuroni piramidali dello strato 5 e l’aumento dei livelli di glutammato extracellulare, con conseguente maggiore stimolazione dei recettori AMPA [35, 72, 74]. Le precise vie molecolari che possono modificare la neuroplasticità dopo la stimolazione del recettore 5-HT2A non sono completamente comprese.

Tuttavia, un’ipotesi principale suggerisce che la suddetta stimolazione del recettore AMPA inneschi un ciclo di feedback positivo: la stimolazione dei recettori AMPA può aumentare la secrezione di BDNF, che stimolerebbe i recettori TrkB e mTOR, che a sua volta stimolerebbe un’ulteriore produzione di BDNF e un’attivazione prolungata di AMPA [36, 38]. L’attivazione prolungata di entrambi i recettori AMPA e mTOR sembra essere necessaria per una maggiore crescita dendritica dopo la stimolazione con sostanze psichedeliche [35].

Inoltre, l’attività che coinvolge sia i recettori 5-HT2A che quelli del glutammato, in particolare mGlu2, può essere essenziale per gli effetti degli psichedelici sulla neuroplasticità [66, 75, 76]. Questi effetti rimangono probabilmente specifici delle sinapsi e dei circuiti che esprimono i recettori 5-HT2A, poiché il BDNF agisce localmente e non si diffonde molto dopo il rilascio [20, 77].

Oltre ai recettori 5-HT2A, gli effetti sulla neurogenesi osservati con DMT e 5-MeO-DMT potrebbero potenzialmente coinvolgere altri recettori [42, 43]. Il DMT ha un’affinità bassa ma funzionalmente significativa per il recettore sigma-1, un recettore orfano coinvolto nella neuroprotezione e nella neurogenesi [78].

Gli antagonisti del recettore Sigma-1 bloccano gli effetti del DMT sulla neurogenesi dell’ippocampo [44, 79] e l’attività del recettore sigma-1 ha anche dimostrato di stimolare la neurogenesi in studi precedenti [80-82]. L’affinità del DMT per i recettori sigma-1 può anche non solo i suoi effetti sulla neurogenesi, ma anche gli effetti neuroprotettivi del DMT in un modello di ictus nel ratto [83].

Per quanto riguarda il 5-MeO-DMT, questa molecola è insolita tra gli psichedelici in quanto ha un’affinità quasi 1000 volte maggiore per i recettori 5-HT1A rispetto ai recettori 5-HT2A, e molti dei suoi effetti sono mediati dai recettori 5-HT1A [79, 84 –87]. I recettori ippocampali 5-HT1A possono guidare la neurogenesi, suggerendo che gli effetti del 5-MeO-DMT sulla neurogenesi potrebbero plausibilmente verificarsi attraverso un’attivazione potente e relativamente selettiva dei recettori 5-HT1A [88, 89].

Inoltre, i recettori 5-HT1A sono generalmente inibitori e tendono ad avere effetti opposti sulle vie di segnalazione a valle rispetto ai recettori 5-HT2A [90-93]. Molti psichedelici mostrano affinità di legame sia per i recettori 5-HT2A che per i recettori 5-HT1A [94]. Inoltre, alcuni degli effetti delle sostanze psichedeliche sull’attenzione e sul sistema visivo possono essere mediati dal recettore 5-HT1A [95, 96]. Gli effetti eccitatori e neuroplastici di diverse droghe psichedeliche in una particolare regione del cervello potrebbero plausibilmente dipendere dal fatto che quella regione sia più ricca di recettori 5-HT2A o 5-HT1A [79, 97-101].

Dove gli psichedelici migliorano la neuroplasticità?

Poiché gli psichedelici promuovono la crescita di sinapsi e dendriti in modo dipendente dal recettore 5-HT2A, gli effetti maggiori dovrebbero essere attesi nelle regioni con un’elevata espressione del recettore 5-HT2A, cioè la neocorteccia [72, 91, 102]. I dati degli studi sugli animali finora supportano questa teoria, mostrando effetti relativamente robusti nelle regioni corticali e effetti più piccoli e meno coerenti sulla neuroplasticità altrove.

Neocorteccia

È stato dimostrato che gli psichedelici migliorano la crescita dendritica, inclusa la spinogenesi, nei neuroni corticali [36, 40]. Nello specifico del lobo frontale, gli studi sugli animali mostrano che gli psichedelici sovraregolano i geni correlati alla plasticità e promuovono la crescita delle sinapsi e delle spine dendritiche [25, 27, 36, 37, 103]. Nella corteccia prefrontale (PFC), diversi psichedelici hanno dimostrato di sovraregolare rapidamente i geni correlati alla neuroplasticità [25, 26, 104].

I maiali esposti a una dose allucinogena di psilocibina hanno mostrato un aumento della densità presinaptica nella PFC [39]. Negli esseri umani, l’imaging PET ha dimostrato che la psilocibina aumenta la segnalazione del glutammato nel PFC, che si teorizza essere importante per la plasticità potenziata dalla psichedelia [105].

Altre regioni corticali probabilmente mostrano anche una maggiore neuroplasticità in funzione della densità del recettore 5-HT2A. DOI ha migliorato l’espressione del gene Arc correlato alla plasticità nell’intera corteccia, così come nella corteccia parietale in particolare [28, 106]. Un recente studio non pubblicato sui topi ha esaminato l’espressione di c-Fos, un marcatore precoce dei processi neuroplastici, dopo il trattamento con psilocibina, rivelando una forte sovraregolazione nella maggior parte delle regioni corticali. Questi includevano aree sensoriali visive, uditive, somatosensoriali e gustative, nonché aree motorie e associative, la corteccia cingolata anteriore (ACC) e l’insula [107].

Ippocampo

Diversi studi si sono concentrati sull’ippocampo, ma molti hanno riscontrato effetti modesti rispetto alla corteccia. Nell’ippocampo del roditore, il trattamento con psilocibina ha sovraregolato meno trascrizioni correlate alla plasticità nell’ippocampo che nella corteccia, e l’LSD non è riuscito a sovraregolare i primi geni immediati associati alla neuroplasticità [24, 25].

Allo stesso modo, il DOI non è riuscito a migliorare l’espressione di Arc nell’ippocampo [106]. Il trattamento con DOI può persino diminuire l’espressione del BDNF nel giro dentato, lasciandola invariata nel resto dell’ippocampo [28]. In linea con questo, il suddetto studio PET negli esseri umani ha rilevato una ridotta attività del glutammato nell’ippocampo dopo la psilocibina [105]. Tuttavia, la corteccia e l’ippocampo non mostrano sempre questo modello opposto. I maiali esposti a una dose allucinogena di psilocibina hanno mostrato un aumento della densità presinaptica sia nell’ippocampo che nella PFC [39]. Inoltre, è stato dimostrato che la psilocibina rafforza le sinapsi cortico-ippocampali [73].

La ridotta tendenza agli effetti neuroplastici nell’ippocampo potrebbe essere spiegata dalla sua maggiore densità di recettori 5-HT1A rispetto a quelli 5-HT2A [90, 102]. È possibile che l’LSD, il DOI e la psilocibina, e forse altri psichedelici, abbiano effetti pro-neuroplastici nella corteccia e in altre regioni più ricche di recettori 5-HT2A rispetto a quelli 5-HT1A, ma tendano ad avere effetti modesti o addirittura inibitori nei recettori 5-HT2A. Aree dominanti del recettore HT1A come l’ippocampo.

Altre regioni sottocorticali

Alcune prove preliminari non pubblicate suggeriscono che gli psichedelici possono migliorare la neuroplasticità in alcune regioni sottocorticali. Nello studio summenzionato di c-fos, la psilocibina ha aumentato l’espressione di c-fos nel claustrum, nel locus ceruleus, nell’habenula laterale e in alcune aree del talamo, dell’amigdala e del tronco cerebrale [107]. Il modello di espressione cambia correlato con la distribuzione del recettore 5-HT2A [107]. Dato che c-fos è un marcatore relativamente non specifico, tuttavia, questi risultati dovrebbero essere interpretati con cautela e sono necessarie ulteriori ricerche per determinare in che modo gli psichedelici influenzano la neuroplasticità nelle regioni sottocorticali.

Il percorso mesolimbico merita particolare attenzione a causa del suo ruolo nella dipendenza. La dipendenza da droghe d’abuso è guidata da cambiamenti neuroplastici nei neuroni dopaminergici della via mesolimbica [108]. In particolare, tuttavia, gli psichedelici non causano dipendenza o assuefazione [108].

Importanti aree mesolimbiche per la dipendenza, tra cui l’area tegmentale ventrale, il nucleo accumbens e lo striato, esprimono relativamente pochi recettori 5-HT2A ed è quindi improbabile che siano molto influenzate dalla plasticità indotta da sostanze psichedeliche [102, 109]. Inoltre, i neuroni inibitori che proiettano dalla PFC alle aree della via mesolimbica sono molto più ricchi di recettori 5-HT2A [102, 110] e una maggiore crescita dendritica in questi neuroni PFC potrebbe plausibilmente contribuire all’effetto anti-dipendenza osservato con gli psichedelici [3 , 10, 111].

A quale dose gli psichedelici migliorano la neuroplasticità?

Diversi studi hanno studiato come diverse dosi di droghe psichedeliche influenzano la neuroplasticità. Nei ratti, 0,2 mg/kg di LSD hanno promosso cambiamenti correlati alla neuroplasticità nell’espressione genica e l’efficacia è aumentata fino a una dose di 1 mg/kg, sebbene alcuni geni abbiano mostrato un effetto di picco a dosi più basse [31-33]. Per la psilocibina, era necessaria una dose di 4 mg/kg per indurre cambiamenti correlati alla neuroplasticità nell’espressione genica e anche l’effetto aumentava in modo dose-dipendente [25]. Il DOI mostra anche un effetto dose-dipendente sulla neuroplasticità [28]. Infine, una dose presumibilmente sub-allucinogena di 1 mg/kg di DMT ha aumentato la plasticità funzionale nelle fette corticali di ratto, come misurato dalla frequenza e dall’ampiezza delle correnti eccitatorie post-sinaptiche [36].

Sebbene questi studi suggeriscano che gli psichedelici promuovano probabilmente la neuroplasticità in modo dose-dipendente, negli esseri umani non sono stati stabiliti chiari effetti dose-risposta sulla neuroplasticità. Dosi sub-allucinogene comprese tra 5 e 20 µg di LSD hanno prodotto miglioramenti significativi a breve termine nel BDNF plasmatico [48]. Tuttavia, uno studio simile che utilizzava dosi comprese tra 25 µg e 200 µg di LSD ha riscontrato effetti significativi sul BDNF solo a 200 µg [49], e un altro non è riuscito a trovare cambiamenti significativi anche a questa dose [50].

Forse utilizzando metodi diversi, la ricerca futura dovrebbe cercare di chiarire le dosi minime e ottimali per stimolare la neuroplasticità con diversi psichedelici. La prospettiva di “microdosi” non allucinogeni che migliorano la neuroplasticità è attraente per alcune applicazioni cliniche, tra cui ictus, lesioni cerebrali e disturbi neurodegenerativi [15].

In particolare per quanto riguarda le microdosi, è giustificata una discussione sulla frequenza di somministrazione. Mentre grandi dosi di sostanze psichedeliche non vengono assunte cronicamente a causa dei loro intensi effetti soggettivi, le microdosi possono essere assunte regolarmente e si è ipotizzato che migliorino la neuroplasticità [48, 112]. Il dosaggio cronico di LSD è stato associato a un miglioramento del condizionamento del battito degli occhi, nonché a un migliore apprendimento dell’evitamento e all’inversione dei deficit indotti dallo stress nella sinaptogenesi nei modelli di depressione dei roditori [103, 113, 114].

Tuttavia, il dosaggio cronico con DMT può causare la retrazione delle spine dendritiche [115]. Inoltre, il dosaggio cronico di LSD è stato associato a sovraregolazione nei geni correlati alla neuroplasticità, ma anche alla schizofrenia [104]. Molti studi sugli animali che indagano sul dosaggio cronico non hanno differenziato tra microdosi e dosi allucinogene, che può essere una distinzione importante. Tuttavia, ulteriori studi dovrebbero indagare se il dosaggio cronico, in particolare il microdosaggio cronico, abbia effetti diversi sulla neuroplasticità rispetto alle dosi singole.

Per quanto tempo gli psichedelici migliorano la neuroplasticità?

Per sfruttare una “finestra di plasticità”, è essenziale sapere quando questa finestra si apre e quando si chiude. La prova di una maggiore neuroplasticità appare entro diverse ore dall’esposizione agli psichedelici (Fig. 1). I primi cambiamenti riguardano la sovraregolazione delle trascrizioni correlate alla neuroplasticità, che può verificarsi entro un’ora [24, 34]. Nei ratti, sia l’LSD che la psilocibina hanno sovraregolato i geni associati alla neuroplasticità dopo 1,5 ore, in particolare nella PFC [25, 33]. L’mRNA del BDNF può essere sovraregolato leggermente più tardi: uno studio non ha rilevato alcun cambiamento 1,5 ore dopo il trattamento con psilocibina, ma altri hanno riscontrato un aumento dell’espressione 2 e 3 ore dopo il trattamento con DOI [25, 28, 116].

Fig. 1
Cronologia che mostra le prime e le ultime osservazioni di vari cambiamenti nella neuroplasticità in seguito al trattamento con una singola dose degli psichedelici serotoninergici LSD, psilocibina/psilocina, DMT o DOI. Un punto rappresenta uno studio e un punto temporale. Gli studi sull’uomo sono mostrati in giallo; gli studi sugli animali e in vitro sono mostrati in viola. BDNF = fattore neurotrofico derivato dal cervello, IEG = geni precoci immediati. Sulla base dei dati per la densità sinaptica, si presume che anche i tassi di dendritogenesi e sinaptogenesi aumentino a 6 ore dopo il trattamento. Vedere la tabella  S1  per le citazioni.

Sono stati osservati cambiamenti nella morfologia cellulare a partire da 6 ore dopo la stimolazione con sostanze psichedeliche [35]. Uno studio non ha riscontrato cambiamenti nella crescita dendritica 1 ora dopo aver stimolato le colture neuronali primarie di ratto con LSD, ma ha osservato cambiamenti significativi nella crescita dendritica, nella sinaptogenesi e nella spinogenesi in diversi momenti successivi [35]. Negli esseri umani, gli aumenti dei livelli periferici di BDNF sono stati osservati per la prima volta 4 ore dopo la somministrazione orale di LSD [48, 49].

Sebbene la neuroplasticità possa aumentare entro diverse ore, l’effetto di picco potrebbe arrivare qualche tempo dopo. Nei neuroni corticali di ratto, l’aumento osservato nella sinaptogenesi era maggiore a 24 ore rispetto a 6 ore dopo la stimolazione, e nei topi femmina, il tasso di formazione di spine dendritiche 3 giorni dopo il trattamento con psilocibina è maggiore del tasso osservato solo 1 giorno dopo il trattamento. [36, 37]. Altri lavori hanno dimostrato che una significativa fase di crescita neuronale si verifica nelle 72 ore successive all’esposizione iniziale agli psichedelici [35].

La neuroplasticità potenziata può anche durare per diversi giorni. Nei topi trattati con psilocibina, il tasso di formazione di spine dendritiche è rimasto elevato per 3 giorni, tornando al basale entro 5 giorni dopo il trattamento [37]. Negli esseri umani, sia i volontari sani che i pazienti depressi mostrano elevati livelli periferici di BDNF 2 giorni dopo il trattamento con ayahuasca [46].

Infine, uno studio che ha trattato topi con LSD a giorni alterni per 1 mese ha osservato una sovraregolazione a lungo termine dei geni correlati alla neuroplasticità, incluso il BDNF, nella PFC mediale 4 settimane dopo l’interruzione del trattamento [104]. Inoltre, marcatori specifici di neuroplasticità possono avere diverse “finestre”. Sebbene l’mRNA del BDNF possa essere sovraregolato entro 2 ore, l’effetto potrebbe già scomparire 24 ore dopo e non è chiaro cosa ciò significhi per l’espressione della proteina BDNF [36]. La sovraregolazione di altri geni correlati alla plasticità segue vari corsi temporali, con alcuni geni che mostrano il picco di espressione entro poche ore, altri a circa 48 ore e altri ancora a 7 giorni dopo la somministrazione [27, 31, 32].

Fondamentalmente, i nuovi dendriti e le sinapsi formatisi durante la finestra di maggiore neuroplasticità possono sopravvivere alla finestra stessa. L’aumento della densità sinaptica e dendritica è stato osservato a 72 ore dopo il trattamento in più studi [27, 37, 39]. Inoltre, sebbene i topi trattati con psilocibina siano tornati ai livelli basali di formazione di spine dendritiche entro 5 giorni, i nuovi dendriti formati durante quel periodo sono sopravvissuti per almeno 1 mese [37]. Negli esseri umani, la ricerca ha scoperto cambiamenti nella funzione cerebrale che sono durati almeno 1 mese dopo il trattamento con psilocibina, suggerendo la presenza di cambiamenti neuroplastici duraturi [57].

Questi dati suggeriscono che vari segni di neuroplasticità potenziata sorgono entro 1-6 ore, con cambiamenti nell’espressione genica che compaiono prima e cambiamenti nella morfologia cellulare e nell’organizzazione delle sinapsi che si verificano più tardi. L’aumento del tasso di dendritogenesi può diminuire entro 5 giorni, tuttavia, i cambiamenti neuroplastici che si verificano durante questo periodo di crescita neurale possono durare per almeno 1 mese. Tuttavia, rimangono importanti domande sulla finestra della neuroplasticità e la ricerca futura dovrebbe mirare a definire le dinamiche temporali della neuroplasticità potenziata negli esseri umani, in quanto ciò potrebbe essere cruciale per la tempistica degli interventi psicoterapeutici.

Conseguenze di una maggiore neuroplasticità

La neuroplasticità potenziata è semplicemente qualcosa che possiamo misurare o ha anche conseguenze significative? Rispondere a questa domanda è essenziale per comprendere le basi degli effetti a lungo termine degli psichedelici, tuttavia, pochi studi hanno correlato i cambiamenti nella neuroplasticità direttamente agli esiti comportamentali. Nei topi cronicamente stressati, la psilocibina ha rafforzato le sinapsi cortico-ippocampali e ridotto l’anedonia, che può essere il risultato di una migliore forza sinaptica nei circuiti di ricompensa [73].

Inoltre, è stato osservato che la DMT migliora sia la neurogenesi che le prestazioni della memoria [44]. Altri studi hanno riportato miglioramenti nell’apprendimento dell’estinzione della paura e riduzioni dei comportamenti ansiosi e dell’impotenza appresa a seguito dell’esposizione a sostanze psichedeliche, osservando anche una maggiore densità della colonna vertebrale dendritica in coorti separate di animali [27, 37, 103].

Infine, l’aumentata spinogenesi indotta dalla ketamina, che è anche uno psicoplastogeno, è stata associata a riduzioni dei comportamenti correlati alla depressione [117, 118]. Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare se lo stesso potrebbe essere vero per gli psichedelici classici e per confermare o negare le associazioni tra effetti neuroplastici e comportamentali suggerite finora in letteratura.

Negli esseri umani, uno studio ha rilevato che i pazienti depressi trattati con ayahuasca avevano livelli elevati di BDNF correlati ai loro miglioramenti clinici [46]. In un altro studio, la psilocibina ha aumentato durevolmente la connettività tra la PFC e altre aree del cervello, comprese le regioni limbiche e subcorticali, e questi aumenti si sono verificati insieme alla diminuzione degli affetti negativi e dell’ansia [57]. Tuttavia, una limitazione di molti di questi studi è la mancanza di inferenza causale: sebbene i cambiamenti nella neuroplasticità e i cambiamenti nella cognizione o nel comportamento possano verificarsi contemporaneamente, se la neuroplasticità abbia mediato tali cambiamenti rimane una questione aperta per studi futuri da affrontare.

Ulteriori risultati probabilmente spiegati da una maggiore neuroplasticità

I cambiamenti nella neuroplasticità possono anche spiegare in parte alcuni altri effetti a lungo termine degli psichedelici. Gli psichedelici, combinati con la psicoterapia, hanno mostrato efficacia clinica negli studi per i disturbi dell’umore e la dipendenza, e anche i partecipanti sani riportano un miglioramento dell’umore dopo l’assunzione di sostanze psichedeliche [3-6, 10, 119-123]. Una maggiore crescita dendritica e sinaptica nei neuroni PFC può essere una spiegazione plausibile per questo: il PFC è essenziale per la regolazione emotiva attraverso le sue connessioni con l’amigdala e altre regioni sottocorticali [124, 125].

La depressione in particolare è caratterizzata da una ridotta neuroplasticità corticale [56, 126-128], atrofia delle sinapsi nella PFC [18, 129-131] e una ridotta capacità della PFC di regolare le aree limbiche [132, 133]. Inoltre, il disturbo da stress post-traumatico da stress, il disturbo d’ansia sociale e l’ansia generalizzata sono stati associati a un minor numero di connessioni sinaptiche tra la PFC mediale e l’amigdala, compromettendo la capacità della PFC di regolare le risposte di paura [134-136].

Inoltre, la neuroplasticità nei circuiti tra la PFC e il nucleo accumbens, lo striato e il sistema limbico viene compromessa, riducendo la modulazione della PFC di queste regioni [137]. Una crescita dendritica relativamente selettiva sui neuroni originari della PFC può aiutare a invertire questi deficit, ripristinando l’equilibrio di segnalazione e il controllo dall’alto verso il basso sul sistema limbico.

Altri modesti miglioramenti cognitivi riscontrati dopo il trattamento con sostanze psichedeliche possono anche essere spiegati da una maggiore neuroplasticità nelle regioni corticali. Negli studi sugli animali, il trattamento cronico con LSD è stato associato a miglioramenti nell’apprendimento [113, 114, 138]. Negli esseri umani, l’LSD ha migliorato il recupero della memoria dipendente dal fronte e dati non pubblicati suggeriscono che potrebbe anche migliorare l’apprendimento per rinforzo, possibilmente aumentando la sensibilità alla ricompensa [139, 140].

La flessibilità cognitiva coinvolge anche diversi circuiti che hanno origine nella PFC [141, 142], e l’ayahuasca e la psilocibina hanno dimostrato di promuovere alcuni aspetti della flessibilità cognitiva [143-147]. I consumatori regolari di ayahuasca ottengono inoltre risultati migliori nei test di inibizione comportamentale, flessibilità cognitiva, memoria di lavoro e funzionamento esecutivo [147]. È stato anche dimostrato che l’ayahuasca e la psilocibina aumentano la consapevolezza, una forma di regolazione dell’attenzione per la quale la PFC, ma anche l’ACC è essenziale [13, 58, 143, 148-150]. È possibile che la crescita dendritica nei neuroni PFC e ACC sia responsabile di questi effetti [59].

Infine, la neuroplasticità può svolgere un ruolo non solo negli effetti positivi a lungo termine degli psichedelici, ma anche in quelli indesiderati. I cambiamenti neuroplastici indotti dalla droga nelle regioni sensoriali potrebbero plausibilmente essere un fattore nei flashback indotti dalla psichedelia, così come nel più raro e più grave disordine percettivo persistente da allucinogeno (HPPD), in cui alcuni effetti della droga, tra cui allucinazioni e disagio psicologico, persistono dopo il il farmaco è stato metabolizzato [108, 151].

Neuroplasticità dipendente dall’esperienza

I cambiamenti neuroplastici si verificano in modo dipendente dall’attività e dall’esperienza [16]. Questa è una considerazione importante quando si parla di neuroplasticità potenziata dagli psichedelici, perché gli stessi psichedelici possono catalizzare esperienze intense [2]. L’inizio della finestra della plasticità rientra nella linea temporale degli effetti soggettivi di molte droghe psichedeliche, il che significa che almeno una parte dell’esperienza psichedelica si svolge all’interno di un cervello altamente plastico [1, 152].

Per questo motivo, le esperienze che le persone hanno sotto gli psichedelici possono avere più potere di rimodellare i circuiti neurali rispetto agli eventi quotidiani. Questa possibilità comporta opportunità e sfide. In un ambiente sicuro e di supporto, le droghe psichedeliche possono causare esperienze personalmente significative ed emotivamente salienti che possono portare a miglioramenti duraturi del benessere [11].

Sia i pazienti che i volontari sani riportano approfondimenti su problemi personali, scoperte emotive, rielaborazione di ricordi traumatici e sentimenti di connessione ed empatia per se stessi e per gli altri [7, 12, 123, 153-156]. A volte questo può assumere la forma di un “effetto elioscopio” in cui le persone sembrano percepire le loro esperienze in modo più dettagliato, ma sono anche in grado di lavorare su materiale difficile senza esserne sopraffatti [157]. Questi effetti sono comunemente descritti in termini di esperienze di apprendimento [154, 158].

Inoltre, le esperienze mistiche, le scoperte emotive e le intuizioni sono correlate in modo significativo con effetti positivi a lungo termine, indipendentemente dall’intensità complessiva degli effetti della droga [155, 159]. Potrebbe esserci una sinergia tra una maggiore neuroplasticità e queste esperienze terapeutiche positive.

Tuttavia, specialmente in ambienti non sicuri, le sostanze psichedeliche possono anche causare “brutti viaggi” che comportano un intenso disagio fisico e psicologico [160]. Le esperienze psichedeliche negative, in particolare quelle più lunghe, sono talvolta associate a successivi cambiamenti negativi nel benessere e i sentimenti di ansia durante un’esperienza psichedelica si correlano negativamente con gli effetti terapeutici [12, 160-162].

In questo senso, la maggior parte delle persone che sviluppano HPPD riferiscono che i sintomi dolorosi sono comparsi dopo una spaventosa esperienza psichedelica acuta [163]. Fondamentalmente, non tutte le esperienze negative portano a una diminuzione del benessere; infatti, la maggior parte non lo fa e gli effetti negativi a lungo termine sono rari [12, 161].

In un sondaggio condotto su persone che avevano avuto un’esperienza stimolante durante l’assunzione di psilocibina, la durata dell’esperienza stimolante era significativamente e negativamente correlata con i cambiamenti nel benessere [161]. Ciò suggerisce che le esperienze difficili che si risolvono in tempi relativamente brevi hanno meno probabilità di causare cambiamenti neuroplastici indesiderati, forse perché il superamento di sentimenti difficili diventa un’esperienza di apprendimento positiva. Tuttavia, esperienze prolungate di ansia e angoscia durante uno stato di accresciuta plasticità possono potenzialmente essere dannose.

Infine, l’esperienza psichedelica in sé non è l’unica esperienza importante nella terapia psichedelica. Una maggiore neuroplasticità può anche rendere le persone più reattive ad altri interventi terapeutici, inclusa la psicoterapia, ma potenzialmente anche la neuroriabilitazione dopo ictus o lesioni cerebrali [14].

Gli interventi terapeutici combinati con gli antidepressivi, che promuovono anche modestamente la neuroplasticità, si sono dimostrati più efficaci di entrambi gli interventi da soli, e lo stesso vale probabilmente per gli psichedelici [164, 165]. Una maggiore neuroplasticità, unita a un’esperienza psichedelica in un ambiente sicuro e alla psicoterapia di accompagnamento, potrebbe in definitiva generare un effetto terapeutico che è più della somma delle sue parti.

link di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9700802/

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