La terapia cellulare cardiaca con MPC può avere un beneficio significativo sulla storia naturale dello scompenso cardiaco con frazione di eiezione ridotta (HFrEF)

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I medici-scienziati del Texas Heart Institute hanno annunciato oggi i risultati del più grande studio di terapia cellulare fino ad oggi nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica dovuta a bassa frazione di eiezione.

La terapia ha avvantaggiato i pazienti migliorando la capacità di pompaggio del cuore, misurata dalla frazione di eiezione, e riducendo il rischio di infarto o ictus, specialmente nei pazienti con alti livelli di infiammazione.

Inoltre, è stato riscontrato un forte segnale nella riduzione della morte cardiovascolare nei pazienti trattati con cellule. I risultati sono stati pubblicati sul  Journal of the American College of Cardiology.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109723000244?via%3Dihub


L’insufficienza cardiaca (HF) è una sindrome clinica complessa che deriva da una compromissione funzionale o strutturale dei ventricoli con conseguente disfunzione sintomatica del ventricolo sinistro (LV). I sintomi derivano da una gittata cardiaca inadeguata, che non riesce a tenere il passo con le richieste metaboliche del corpo.

È una delle principali cause di morbilità e mortalità cardiovascolare in tutto il mondo, nonostante i progressi nelle terapie e nella prevenzione. Può derivare da disturbi del pericardio, del miocardio, dell’endocardio, delle valvole cardiache, dei grossi vasi o da alcune anomalie metaboliche.

Definizione

Tre fenotipi principali descrivono l’insufficienza cardiaca in base alla misurazione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FE) e la differenziazione tra questi tipi è importante a causa dei diversi dati demografici, comorbilità e risposta alle terapie:

  • Insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (HFrEF): EF inferiore o uguale al 40%
  • Insufficienza cardiaca con FE conservata (HFpEF): FE è maggiore o uguale al 50%
  • Insufficienza cardiaca con FE di medio raggio (HFmrEF) (altri nomi sono: HFpEF-borderline e HFpEF-migliorato quando la FE in HFrEF migliora a oltre il 40%): la FE è compresa tra il 41% e il 49% secondo le linee guida europee e tra il 40 e il 49% secondo le linee guida statunitensi.[1][2] 
  • Una nuova classe di insufficienza cardiaca introdotta dalle linee guida della Società europea di cardiologia (ESC) del 2016 per la diagnosi e la gestione dell’insufficienza cardiaca. Questa classe era conosciuta come l’area grigia tra HFpEF e HFrEF e ora ha la sua entità distinta dandogli un nome come HFmrEF.

Tutti i pazienti con HFrEF hanno concomitante disfunzione diastolica; al contrario, la disfunzione diastolica può verificarsi in assenza di disfunzione sistolica.

Eziologia

Molteplici condizioni possono causare insufficienza cardiaca, comprese le malattie sistemiche, un’ampia gamma di condizioni cardiache e alcuni difetti ereditari. Le eziologie dell’insufficienza cardiaca variano tra paesi ad alto reddito e paesi in via di sviluppo e i pazienti possono avere eziologie miste.[3] La cardiopatia ischemica e la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) sono le cause sottostanti più comuni di scompenso cardiaco nelle regioni ad alto reddito.

Al contrario, la cardiopatia ipertensiva, la cardiopatia reumatica, la cardiomiopatia e la miocardite sono le condizioni primarie per lo scompenso cardiaco nelle regioni a basso reddito, secondo un’analisi sistemica per il Global Burden of Disease Study.[4] Più di due terzi di tutti i casi di insufficienza cardiaca sono attribuibili a cardiopatia ischemica, BPCO, cardiopatia ipertensiva e cardiopatia reumatica. 

  • Malattia coronarica (CAD): l’ischemia cronica e acuta provoca danni diretti al miocardio e porta al rimodellamento e alla formazione di cicatrici, con conseguente rilassamento inadeguato nella diastole e ridotta contrazione nella sistole, che diminuisce la contrattilità e la gittata cardiaca (CO). Questa formazione di cicatrici può anche essere correlata alla formazione di aneurismi e ciò compromette ulteriormente le prestazioni contrattili e il rilassamento. L’infarto miocardico (MI) provoca anche contrazione dissincrona del segmento infartuato, successivo rimodellamento del ventricolo, dilatazione ventricolare con dilatazione anulare e rigurgito mitralico che predispongono all’insufficienza cardiaca e diminuiscono la CO. Diverse tachiaritmie come fibrillazione atriale/flutter atriale o flutter atriale non sostenuto la tachicardia ventricolare è comune nei pazienti con CAD e può deteriorare ulteriormente la funzione cardiaca. Più del 70% dei casi con scompenso cardiaco presenta CAD.[5] La CAD è un forte predittore di mortalità nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta. Tuttavia, il ruolo della rivascolarizzazione coronarica nel ridurre la morbilità e la mortalità correlate all’insufficienza cardiaca è ancora controverso e i test di vitalità possono essere utili per selezionare la popolazione che potrebbe trarre beneficio dalla rivascolarizzazione.[6]
  • Alta pressione sanguigna (HBP): HBP è un fattore di rischio indipendente per CAD. L’elevata prevalenza di HBP lo rende una possibile causa di SC in circa un quarto a un terzo dei casi. HBP aumenta la resistenza vascolare e attiva il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Il cuore deve pompare sangue contro un postcarico più elevato causato da HBP, che aumenta la massa miocardica come meccanismo compensatorio per mantenere un normale CO e che causa l’ipertrofia ventricolare sinistra (LVH). Se la pressione arteriosa (BP) rimane incontrollata, possono verificarsi apoptosi e fibrosi. LVH aumenta la rigidità miocardica e può causare ischemia, che porta a HFpEF o HFrEF. Il controllo della pressione arteriosa è di fondamentale importanza per migliorare la prognosi dell’insufficienza cardiaca.
  • Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO): la BPCO aumenta il rischio di CAD e altre malattie correlate al fumo, aritmie cardiache e può causare ipertensione polmonare e insufficienza cardiaca destra. 
  • Cardiopatia valvolare: la malattia valvolare degenerata nei paesi sviluppati e la malattia valvolare reumatica nei paesi a basso reddito possono causare scompenso cardiaco. La stenosi aortica e polmonare aumenta il postcarico ventricolare e può causare scompenso cardiaco. Nel rigurgito valvolare, un persistente sovraccarico di volume può causare dilatazione ventricolare e compromissione funzionale che possono portare a scompenso cardiaco. 
  • Cardiomiopatie (CMP): la CMP è una malattia in cui sono presenti anomalie funzionali e strutturali del muscolo cardiaco in assenza di CAD, HBP, cardiopatia valvolare o congenita. La CMP si classifica in cinque tipi, che possono essere genetici o acquisiti: cardiomiopatia dilatativa (DCM), cardiomiopatia ipertrofica (HCM), cardiomiopatia restrittiva (RCM), cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro (ARVC) e altre cardiomiopatie non classificate (non compattazione isolata del ventricolo sinistro [INLV] e la sindrome di Takotsubo sono anche in questa categoria). CMP può causare HFrEF, HFpEF o HFmrEF.

Altre possibili cause di scompenso cardiaco includono cardiopatie congenite, miocardite, malattia infiltrativa, cardiomiopatia peripartum, virus dell’immunodeficienza umana (HIV), malattia del tessuto connettivo, amiloidosi, abuso di sostanze, consumo di alcol di lunga data, obesità, diabete mellito (DM), ipertiroidismo. può causare insufficienza cardiaca ad alto rendimento), ipertensione polmonare (può causare insufficienza cardiaca destra), pericardite costrittiva (può causare insufficienza cardiaca con frazione di eiezione), embolia polmonare (può causare insufficienza cardiaca destra) e chemioterapie (come la doxorubicina). 

link di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK553115/


DREAM-HF è ad oggi il più grande studio clinico di terapia cellulare nell’HFrEF. L’endpoint primario di una riduzione dei ricoveri non fatali ricorrenti o degli eventi di cure urgenti a causa di insufficienza cardiaca scompensata o aritmie ventricolari sintomatiche di alto grado rianimate con successo e il relativo endpoint secondario chiave associato (tempo al primo TCE) erano negativi nel nostro studio.

Tuttavia, i nostri risultati suggeriscono nuove intuizioni che generano ipotesi su come la terapia cellulare cardiaca utilizzando MPC possa avere un vantaggio significativo sulla storia naturale dell’HFrEF. 

La terapia con MPC ha portato a riduzioni significative del TTFE per infarto del miocardio o ictus in un follow-up medio di 30 mesi con il maggior beneficio osservato nei pazienti con evidenza di infiammazione sistemica (hsCRP al basale ≥2 mg/L).

Questi risultati sollevano la possibilità che il trattamento di pazienti con HFrEF con MPC possa migliorare i risultati prendendo di mira i cambiamenti infiammatori locali cardiaci e sistemici che causano anomalie macrovascolari e microvascolari nei pazienti con insufficienza cardiaca (illustrazione centrale).

Illustrazione centrale. Somministrazione transendocardica di cellule precursori mesenchimali in pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta
Potenziali meccanismi ed effetti clinici delle cellule precursori mesenchimali (MPC) in pazienti con insufficienza cardiaca con ridotta frazione di eiezione. Le MPC possono esercitare effetti antinfiammatori e immunomodulatori a livello locale e sistemico e invertire la disfunzione endoteliale per ridurre l’infarto miocardico non fatale, l’ictus non fatale e la morte cardiovascolare nei pazienti con alti livelli di infiammazione. Ang = angiopoietina; CRP = proteina C-reattiva; FGF = fattore di crescita dei fibroblasti; hsCRP = proteina C-reattiva ad alta sensibilità; IDO = indoleamina 2,3-diossigenasi; IL = interleuchina; M = macrofago; PDGF = fattore di crescita derivato dalle piastrine; PGE = prostaglandina E; SDF = fattore derivato dalle cellule stromali; TNF = fattore di necrosi tumorale; VEGF = fattore di crescita dell’endotelio vascolare.

Storicamente, il trattamento farmacologico dell’HFrEF ha avuto effetti modificanti la malattia che si sono basati prevalentemente sull’inibizione degli effetti disadattivi dell’attivazione neuro-ormonale. Meno attenzione è stata prestata ai fattori infiammatori che possono anche avviare e portare alla progressione dell’HFrEF.

Sebbene studi precedenti sull’infiammazione nell’insufficienza cardiaca non siano riusciti a fornire prove convincenti di beneficio,1,2,5 un’analisi di sottoinsieme dello studio CANTOS ha dimostrato che la terapia antinfiammatoria mirata alle vie immunitarie potrebbe ridurre gli eventi cardiovascolari.20

L’endpoint primario del nostro studio riguardava gli eventi correlati ai sintomi clinici dell’insufficienza cardiaca e alla bassa gittata cardiaca, che coinvolgono principalmente aspetti non infiammatori delle vie compensatorie disadattive.7,23, 24, 25 Andando avanti nel campo, separando gli endpoint relativi ai segni i sintomi da quelli relativi all’infiammazione possono diventare appropriati man mano che diventano disponibili più dati riguardanti il ​​trattamento specifico dell’infiammazione.

Nello studio DREAM-HF, i nostri risultati suggeriscono che il trattamento con MPC può avere benefici in aggiunta a quelli offerti dalla concomitante GDMT. I meccanismi d’azione della terapia MPC sembrano essere diretti prevalentemente verso l’alterazione dell’ambiente infiammatorio all’interno del cuore e del sistema vascolare una volta che le cellule sono attivate dalle citochine tissutali locali.6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,26,27

Abbiamo scoperto che una singola procedura di somministrazione transendocardica di MPC ha comportato una riduzione a lungo termine del 58% nel MACE prespecificato di IM o ictus. Nell’analisi post hoc del MACE composito a 3 punti, il trattamento con MPC ha mostrato una riduzione del rischio del 27% (HR causa-specifica: 0,725; IC 95%: 0,509-1,034) nella popolazione analizzata.

I nostri risultati di un’ulteriore riduzione del rischio nei pazienti con un grado maggiore di infiammazione sistemica suggeriscono che la terapia con MPC può fornire benefici clinici attraverso meccanismi diversi ma complementari a quelli della GDMT esistente.

Le MPC sono una popolazione di cellule staminali STRO-1/STRO-3+ ben caratterizzata con una maggiore attività immunomodulatoria rispetto alle cellule stromali mesenchimali STRO-1-negative.28 Inoltre, le MPC possono legare le citochine proinfiammatorie prodotte ad alti livelli nel miocardio di pazienti con HFrEF, con conseguente rilascio di fattori che sono antinfiammatori e inducono la formazione della rete microvascolare (cioè neovascolarizzazione).

Negli studi preclinici, le MPC hanno invertito la disfunzione endoteliale all’interno delle arterie coronarie e delle arterie periferiche nel contesto dell’infiammazione sistemica, nonché dell’angiogenesi e dell’arteriogenesi indotte all’interno del muscolo cardiaco in modelli animali di HFrEF.6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 28

L’aterosclerosi e l’insufficienza cardiaca hanno condiviso cambiamenti fisiopatologici relativi all’infiammazione. IM e ictus sono comuni nei pazienti con HFrEF e, quando si verificano, influenzano negativamente l’esito clinico.29 I nostri risultati suggeriscono che gli effetti antinfiammatori delle MPC prendono di mira questi eventi e quindi possono contribuire ulteriormente ai benefici della GDMT.

In un recente editoriale, Braunwald4 ha esortato i ricercatori a continuare a portare avanti la terapia cellulare cardiaca nella pratica clinica, ricordandoci che le attuali terapie, sebbene migliorate, non curano l’insufficienza cardiaca. Cita la sicurezza della terapia cellulare e i recenti progressi compiuti nella comprensione della selezione cellulare e dei meccanismi, incluso lo studio DREAM-HF,14 come un urgente invito all’azione nel campo.4

Livelli plasmatici elevati di hsCRP fanno presagire esiti peggiori nei pazienti con HFrEF.16, 17, 18, 19, 20, 21 La nostra riduzione dell’IM o dell’ictus dopo una singola somministrazione intramiocardica di MPC suggerisce che gli effetti immunomodulatori delle cellule si estendono al sistema vascolare .

È stato dimostrato che le MPC polarizzano i macrofagi proinfiammatori M1 in macrofagi antinfiammatori M2 nelle arterie con aterosclerosi sottostante, stabilizzando così potenzialmente la placca vulnerabile aterosclerotica e prevenendo la rottura della placca e la formazione di trombi.9, 10, 11, 12,26,27

Inoltre, la neovascolarizzazione microvascolare indotta dalle cellule del lignaggio mesenchimale può formare una rete vascolare funzionale che protegge il muscolo cardiaco ischemico dall’apoptosi e dalla sostituzione del tessuto cicatriziale, migliorando al contempo l’energia e la funzione del miocardio.9, 10, 11, 12 Questi effetti benefici possono ridurre la mortalità cardiaca nei pazienti con maggiori quantità di tessuto cardiaco recuperabile in una fase precedente del processo patologico.30

Le vie di segnalazione controllate dall’endotelio nel cuore sono cruciali per l’omeostasi nel tessuto locale e regolano la funzione cardiaca e il tono vasomotorio, regolano la permeabilità vascolare e preservano la fluidità del sangue. Pertanto, la disfunzione endoteliale generalizzata gioca un ruolo significativo nella fisiopatologia dell’insufficienza cardiaca. La disregolazione della comunicazione tra cellule endoteliali cardiache e cardiomiociti è stata implicata nello sviluppo di anomalie cardiache strutturali e funzionali.31

È stata osservata la coerenza tra la dimostrazione ecocardiografica dell’effetto positivo del trattamento delle MPC sulla LVEF a 12 mesi e la diminuzione del MACE composito di TTFE in un follow-up medio di 30 mesi. Il miglioramento della LVEF sembra essere determinato principalmente dalla riduzione della LVESV (una misura dello stato contrattile del ventricolo sinistro).

Il miglioramento della funzione sistolica del ventricolo sinistro iniziale sembra supportare fortemente i meccanismi d’azione proposti dalle MPC, che includono il miglioramento della microvascolarizzazione cardiaca con successiva traduzione al recupero funzionale sistolico del ventricolo sinistro e la riduzione a lungo termine della MACE.

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